Sivextro 200 mg - polvere per concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso - flaconcino (vetro), 6 flaconcini

Posologia: Tedizolid fosfato compresse rivestite con film o polvere per concentrato per soluzione per infusione può essere usato come terapia iniziale. I pazienti che iniziano il trattamento con la formulazione parenterale possono passare alla formulazione orale se clinicamente indicato. Dose e durata raccomandate: Il dosaggio raccomandato per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni è 200 mg una volta al giorno per 6 giorni. La sicurezza e l’efficacia di tedizolid fosfato quando somministrato per periodi superiori a 6 giorni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Dose saltata: Qualora venga saltata una dose, questa deve essere somministrata al paziente quanto prima fino a 8 ore prima della successiva dose programmata. Se l’intervallo di tempo fino alla dose successiva è inferiore a 8 ore, il medico deve attendere fino alla successiva dose programmata. Non deve essere somministrata una dose doppia per compensare la dose saltata. Pazienti anziani (≥65 anni): Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza clinica nei pazienti di età ≥75 anni è limitata. Compromissione epatica: Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale: Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di tedizolid fosfato nei bambini al di sotto dei 12 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia per i bambini al di sotto dei 12 anni. Modo di somministrazione: Sivextro deve essere somministrato mediante infusione endovenosa nell’arco di 60 minuti. Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con neutropenia: La sicurezza e l’efficacia di tedizolid fosfato nei pazienti con neutropenia (conta dei neutrofili <1.000 cellule/mm³) non sono state indagate. In un modello animale di infezione, l’attività antibatterica di tedizolid è risultata ridotta in assenza di granulociti. La rilevanza clinica di questo dato non è nota. Nei pazienti con neutropenia e ABSSSI occorre prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative (vedere paragrafo 5.1). Disfunzione dei mitocondri: Tedizolid inibisce la sintesi proteica nei mitocondri. Per effetto di questa inibizione possono verificarsi reazioni avverse quali acidosi lattica, anemia e neuropatia (ottica e periferica). Questi eventi sono stati osservati con un altro agente appartenente alla classe degli ossazolidinoni a seguito di somministrazione di durata superiore a quella raccomandata per tedizolid fosfato. Mielosoppressione: In alcuni soggetti, durante il trattamento con tedizolid fosfato, sono state osservate riduzioni della conta delle piastrine, dei neutrofili e dei livelli di emoglobina. Con la sospensione di tedizolid fosfato questi parametri ematologici sono tornati ai livelli pre-trattamento. In pazienti trattati con un altro agente appartenente alla classe degli ossazolidinoni è stata osservata mielosoppressione (incluse anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia); il rischio di insorgenza di questi effetti sembra essere correlato alla durata del trattamento. Neuropatia periferica e disturbi del nervo ottico: In pazienti trattati con un altro agente appartenente alla classe degli ossazolidinoni con durata del trattamento superiore a quella raccomandata per tedizolid fosfato sono state segnalate neuropatia periferica e neuropatia ottica che talvolta è progredita fino a perdita della vista. Casi di neuropatia (ottica e periferica) non sono stati segnalati in pazienti trattati con tedizolid fosfato per la durata del trattamento raccomandata di 6 giorni. Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di riferire sintomi di disturbi visivi quali variazioni nell’acuità visiva, alterazioni della percezione dei colori, offuscamento della vista o difetti del campo visivo. In questi casi si raccomanda una valutazione tempestiva indirizzando, se necessario, il paziente a un oftalmologo. Acidosi lattica: Casi di acidosi lattica sono stati segnalati in associazione all’uso di un altro agente appartenente alla classe degli ossazolidinoni. Questo fenomeno non è stato osservato in pazienti trattati con tedizolid fosfato per la durata del trattamento raccomandata di 6 giorni. Reazioni di ipersensibilità: Tedizolid fosfato deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano nota ipersensibilità ad altri ossazolidinoni poiché può manifestarsi ipersensibilità crociata. Diarrea da Clostridioides difficile: Casi di diarrea da Clostridioides difficile (Clostridioides difficile associated diarrhoea CDAD) sono stati segnalati in associazione all’uso di tedizolid fosfato (vedere paragrafo 4.8). La gravità della CDAD può variare da una diarrea lieve a una colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora intestinale e può favorire la proliferazione di C. difficile. La CDAD deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che presentano diarrea grave in seguito all’uso di antibiotici. Occorre un’attenta raccolta anamnestica in quanto è stato osservato che la CDAD può manifestarsi anche a distanza di oltre due mesi dalla somministrazione di agenti antibatterici. In caso di sospetto o conferma di CDAD, l’assunzione di tedizolid fosfato e, se possibile, di altri agenti antibatterici non diretti contro C. difficile deve essere interrotta istituendo immediatamente opportune misure terapeutiche. Occorre prendere in considerazione idonee misure di supporto, un trattamento antibiotico per C. difficile e una valutazione chirurgica. In questa situazione l’uso di medicinali che inibiscono la peristalsi è controindicato. Inibizione delle monoamino-ossidasi: Tedizolid è un inibitore reversibile non selettivo delle monoamino-ossidasi (MAO) in vitro (vedere paragrafo 4.5).Sindrome serotoninergica: Vi sono state segnalazioni spontanee di casi di sindrome serotoninergica associata alla somministrazione concomitante di un altro agente della classe degli ossazolidinoni con agenti serotoninergici (vedere paragrafo 4.5). Non esiste esperienza clinica di fase 3 in pazienti in terapia concomitante con tedizolid fosfato e agenti serotoninergici quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), gli antidepressivi triciclici, gli inibitori MAO, i triptani e altri medicinali con potenziale attività adrenergica o serotoninergica. Microrganismi non sensibili: La prescrizione di tedizolid fosfato in assenza di conferma o forte sospetto di infezione batterica aumenta il rischio di sviluppare batteri farmaco-resistenti. Tedizolid non è generalmente attivo contro i batteri Gram-negativi. Limitazioni dei dati clinici: La sicurezza e l’efficacia di tedizolid fosfato quando somministrato per periodi superiori a 6 giorni non sono state stabilite. Nelle ABSSSI, i tipi di infezione trattati erano limitati esclusivamente a cellulite/erisipela o ascessi cutanei maggiori e infezioni di ferite. Non sono stati studiati altri tipi di infezioni cutanee. L’esperienza con tedizolid fosfato nel trattamento di pazienti con concomitanti infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea e batteriemia secondaria è limitata mentre è nulla nel trattamento delle ABSSSI con sepsi o shock settico grave. Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con neutropenia (conta dei neutrofili <1.000 cellule/mm³) o pazienti gravemente immunocompromessi. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Interazioni farmacocinetiche: In uno studio clinico di confronto della farmacocinetica di una dose singola (10 mg) di rosuvastatina (substrato della proteina di resistenza del cancro al seno [BCRP]) somministrata da sola o in associazione con tedizolid fosfato (dose orale di 200 mg una volta al giorno), l’AUC e la C_max della rosuvastatina sono aumentate, rispettivamente di circa il 70% e il 55%, quando questa è stata cosomministrata con tedizolid fosfato. Pertanto, tedizolid fosfato somministrato per via orale può dar luogo ad un’inibizione della BCRP a livello intestinale. Se possibile, durante i 6 giorni di trattamento con tedizolid fosfato per via orale, si deve prendere in considerazione un’interruzione del medicinale substrato della BCRP somministrato in concomitanza (come imatinib, lapatinib, metotrexato, pitavastatina, rosuvastatina, sulfasalazina e topotecan). Interazioni farmacodinamiche. Inibitori delle monoamino-ossidasi: Tedizolid è un inibitore reversibile delle monoamino-ossidasi (MAO) in vitro; tuttavia, non si prevedono interazioni sulla base del confronto dei valori di IC₅₀ per l’inibizione delle MAO-A e le esposizioni plasmatiche previste nell’uomo. Sono stati condotti studi di interazione farmacologica su volontari sani per stabilire gli effetti di 200 mg di tedizolid fosfato per via orale allo stato stazionario sugli effetti pressori indotti dalla pseudoefedrina e dalla tiramina. Nei volontari sani non sono emerse variazioni significative della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca con la pseudoefedrina e non è stato osservato alcun aumento clinicamente rilevante della sensibilità alla tiramina. Potenziali interazioni serotoninergiche: Il potenziale di interazione serotoninergica non è stato studiato né in pazienti né in volontari sani (vedere paragrafo 5.2).

Riassunto del profilo di sicurezza. Adulti: Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza in pazienti trattati con tedizolid fosfato nell’ambito di tutti gli studi clinici controllati di fase 3 (tedizolid fosfato 200 mg una volta al giorno per 6 giorni) sono state nausea (6,9%), cefalea (3,5%), diarrea (3,2%) e vomito (2,3%) con intensità generalmente da lieve a moderata. Il profilo di sicurezza emerso dal confronto tra pazienti trattati con tedizolid fosfato solo per via endovenosa rispetto alla sola somministrazione orale è risultato simile tranne che per una maggiore frequenza di disturbi gastrointestinali associati alla somministrazione orale. La sicurezza è stata ulteriormente valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto in Cina, nelle Filippine, a Taiwan e negli USA, che includeva un totale di 292 pazienti adulti trattati con tedizolid fosfato 200 mg somministrato per via endovenosa e/o per via orale una volta al giorno per 6 giorni, e 297 pazienti trattati con linezolid 600 mg somministrato per via endovenosa e/o per via orale ogni 12 ore per 10 giorni per ABSSSI. Il profilo di sicurezza in questo studio era simile alle sperimentazioni cliniche di fase 3; tuttavia, le reazioni in sede d’infusione (flebite) sono state riportate più frequentemente (2,7%) nei soggetti trattati con tedizolid fosfato rispetto al gruppo di controllo trattato con linezolid (0%), in particolare tra i pazienti asiatici. Questi risultati indicano una maggiore frequenza di reazioni da infusione (flebite) rispetto a quanto era stato osservato nei precedenti studi clinici con tedizolid fosfato. Popolazione pediatrica: La sicurezza di tedizolid fosfato è stata valutata in uno studio clinico di fase 3, che includeva 91 pazienti pediatrici (da 12 a < 18 anni di età) con ABSSSI trattati con Sivextro 200 mg somministrato per via e.v. e/o per via orale per 6 giorni e 29 pazienti trattati con agenti di confronto per 10 giorni. Tabella delle reazioni avverse: Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate in due studi cardine comparativi di fase 3 e in uno studio post-autorizzativo sugli adulti trattati con Sivextro (Tabella 1). Le uniche reazioni avverse riportate in uno studio comparativo di fase 3 in pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni sono state ALT aumentata, AST aumentata e prove di funzionalità epatica anormali. Le reazioni avverse sono classificate in accordo al termine preferito ed alla Classificazione per Sistemi ed Organi, e per frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). Tabella 1 Frequenza delle reazioni avverse per classe sistemico-organica sugli studi clinici comparativi di fase 3.

Classificazione per Sistemi ed Organi	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni		Infezione micotica vulvovaginale
		Infezione fungina
		Candidosi vulvovaginale
		Ascesso
		Colite da Clostridioides difficile
		Dermatofitosi
		Candidosi orale
		Infezione del tratto respiratorio
Patologie del sistema emolinfopoietico		Linfadenopatia
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità a farmaci
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Disidratazione
		Controllo inadeguato di diabete mellito
		Iperkaliemia
Disturbi psichiatrici		Insonnia
		Disturbo del sonno
		Ansia
		Incubi
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Sonnolenza
	Capogiri	Disgeusia
		Tremore
		Parestesia
		Ipoestesia
Patologie dell’occhio		Visione offuscata
		Mosche volanti
Patologie cardiache		Bradicardia
Patologie vascolari		Rossore
		Vampata di calore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse
		Secchezza nasale
		Congestione polmonare
Patologie gastrointestinali	Nausea	Dolore addominale
	Diarrea	Stipsi
	Vomito	Fastidio addominale
		Bocca secca
		Dispepsia
		Dolore addominale superiore
		Flatulenza
		Malattia da reflusso gastroesofageo
		Ematochezia
		Conati di vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito generalizzato	Iperidrosi
		Prurito
		Eruzione cutanea
		Orticaria
		Alopecia
		Eruzione cutanea eritematosa
		Eruzione cutanea generalizzata
		Acne
		Prurito allergico
		Eruzione cutanea maculopapulare
		Eruzione cutanea papulare
		Eruzione cutanea pruriginosa
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia
		Spasmi muscolari
		Mal di schiena
		Fastidio agli arti
		Dolore al collo
Patologie renali e urinarie		Odore urinario anormale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Prurito vulvovaginale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento	Brividi
	Reazioni in sede d’infusione (flebite)	Dolore in sede d’infusione
		Irritabilità
		Piressia
		Reazione da infusione
		Edema periferico
Esami diagnostici		Forza di prensione ridotta
		Transaminasi aumentate
		Conta dei leucociti diminuita

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza: I dati relativi all’uso di tedizolid fosfato in donne in gravidanza non esistono. Studi su ratti e topi hanno mostrato effetti sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di tedizolid fosfato durante la gravidanza. Allattamento: Non è noto se tedizolid fosfato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Tedizolid è escreto nel latte di femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con tedizolid fosfato tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità: Gli effetti di tedizolid fosfato sulla fertilità nell’uomo non sono stati studiati. Studi sugli animali con tedizolid fosfato non hanno indicato effetti dannosi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene tedizolid fosfato disodico corrispondente a 200 mg di tedizolid fosfato. Dopo la ricostituzione ogni mL contiene 50 mg di tedizolid fosfato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo, Idrossido di sodio (per la correzione del pH), Acido cloridrico (per la correzione del pH).

In caso di sovradosaggio, Sivextro deve essere interrotto e deve essere somministrata una terapia di supporto generale. L’emodialisi non elimina in misura significativa tedizolid dalla circolazione sistemica. La massima dose singola somministrata negli studi clinici è stata di 1.200 mg. Tutte le reazioni avverse osservate a questo dosaggio sono state di gravità lieve o moderata.