Segluromet 2,5 mg/1000 mg compresse rivestita con film uso orale blister (al/pvc/pa/al) 56 compresse

Posologia La dose raccomandata è di una compressa due volte al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato in base al regime terapeutico attuale del paziente, all’efficacia e alla tollerabilità, usando la dose giornaliera raccomandata di 5 mg o 15 mg di ertugliflozin, senza superare la massima dose giornaliera raccomandata di metformina. Nei pazienti con deplezione volemica si raccomanda di correggere questa condizione prima dell’inizio della terapia con Segluromet (vedere paragrafo 4.4). Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. I pazienti non devono assumere due dosi di Segluromet nello stesso momento. Adulti con normale funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] ≥ 90 mL/min) Per pazienti non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia o metformina in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti, compresa l’insulina La dose iniziale raccomandata di Segluromet deve fornire 2,5 mg di ertugliflozin due volte al giorno (dose giornaliera di 5 mg) e una dose di metformina simile a quella già assunta. In pazienti in grado di tollerare una dose giornaliera totale di 5 mg di ertugliflozin e che necessitano di controllo glicemico addizionale, la dose può essere aumentata a una dose giornaliera totale di 15 mg di ertugliflozin. Per pazienti che passano dal trattamento con compresse separate di ertugliflozin e metformina I pazienti che passano dal trattamento con compresse separate di ertugliflozin (dose giornaliera totale di 5 mg o 15 mg) e metformina a Segluromet devono ricevere la stessa dose giornaliera di ertugliflozin e metformina che stanno già assumendo, o la dose di metformina terapeuticamente appropriata più vicina. Quando Segluromet viene usato in associazione con insulina o con un secretagogo dell’insulina, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8). Popolazioni speciali Danno renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione del danno renale e negli anziani, la funzionalità renale deve essere valutata con maggiore frequenza, ad es., ogni 3-6 mesi. L’inizio della terapia con questo medicinale non è raccomandato in pazienti con una GFR inferiore a 60 mL/min (vedere paragrafo 4.4). La massima dose giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 2-3 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina nei pazienti con GFR < 60 mL/min. Qualora non sia disponibile un dosaggio adeguato di Segluromet, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa.

GFR mL/min	Metformina	Ertugliflozin
60-89	La massima dose giornaliera è 3.000 mg. Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzionalità renale.	La massima dose giornaliera è 15 mg.
45-59	La massima dose giornaliera è 2.000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.	L’inizio del trattamento non è raccomandato nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 60 mL/min (vedere paragrafo 4.4). Interrompere il trattamento se la GFR si mantiene persistentemente al di sotto dei 45 mL/min.
30-44	La massima dose giornaliera è 1.000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima.	Non raccomandato.
< 30	Metformina è controindicata.	Non raccomandato.

Compromissione epatica Segluromet è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anziani (età ≥ 65 anni) Nei pazienti anziani è più probabile riscontrare una ridotta funzionalità renale. Poiché dopo l’inizio di ertugliflozin possono verificarsi anomalie della funzionalità renale e poiché è noto che la metformina viene escreta sostanzialmente a livello renale, Segluromet deve essere utilizzato con cautela nell’anziano. Una regolare valutazione della funzionalità renale è necessaria per aiutare a prevenire l’acidosi lattica associata alla metformina, in particolare nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Occorre tenere in considerazione la funzionalità renale e il rischio di deplezione volemica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L’esperienza con Segluromet in pazienti di età ≥ 75 anni è limitata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Segluromet nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Segluromet deve essere assunto per via orale due volte al giorno ai pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate a metformina. In caso di difficoltà a deglutire, la compressa può essere rotta o frantumata poiché si tratta di una formulazione a rilascio immediato.

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica [DKA, Diabetic KetoAcidosis]);- precoma diabetico; - insufficienza renale severa (GFR inferiore a 30 mL/min), malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o nei pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.4); - stati acuti che possono alterare la funzionalità renale, quali: - disidratazione, - infezione severa, - shock; - malattia acuta o cronica che può causare ipossia tissutale, quale: - insufficienza cardiaca o respiratoria, - recente infarto miocardico, - shock; - compromissione epatica; - intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Generali Segluromet non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1. Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggiore frequenza a causa del peggioramento acuto della funzionalità renale o di una malattia cardiorespiratoria o di sepsi. L’accumulo di metformina si verifica con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (vomito severo, diarrea, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si raccomanda di rivolgersi ad un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possono danneggiare in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS]) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio per acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, l’insufficienza epatica, il diabete non adeguatamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35) e aumentati livelli del lattato plasmatico (> 5 mmol/L), del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione endovenosa di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto, con conseguente accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Segluromet deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Funzionalità renale L’efficacia di ertugliflozin dipende dalla funzionalità renale: risulta infatti ridotta in pazienti con danno renale moderato e probabilmente assente nei pazienti con danno renale severo (vedere paragrafo 4.2). Segluromet non deve essere iniziato nei pazienti con una GFR inferiore a 60 mL/min. Segluromet deve essere interrotto quando la GFR si mantiene persistentemente al di sotto dei 45 mL/min a causa di una riduzione dell’efficacia. La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari (vedere paragrafo 4.2). Un monitoraggio più frequente della funzionalità renale è raccomandato nei pazienti con una GFR inferiore a 60 mL/min. La metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni che alterino la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3). Interventi chirurgici Segluromet deve essere interrotto al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima che siano trascorse 48 ore dall’intervento chirurgico o dalla ripresa della nutrizione orale, a patto che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Ipotensione/Deplezione volemica Ertugliflozin causa diuresi osmotica, che può determinare una riduzione del volume intravascolare. Pertanto, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Segluromet (vedere paragrafo 4.8), in particolare in pazienti con funzionalità renale compromessa (eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m² o CrCl minore di 60 mL/min), in pazienti anziani (≥ 65 anni), in pazienti in terapia con diuretici o in pazienti in terapia con antipertensivi con anamnesi di ipotensione. Prima di iniziare la terapia con Segluromet, occorre valutare lo stato volemico e correggerlo se indicato. Dopo l’inizio della terapia, è necessario un monitoraggio per segni e sintomi. A causa del suo meccanismo d’azione, ertugliflozin induce diuresi osmotica, aumenti della creatinina sierica e diminuzioni dell’eGFR. Gli aumenti della creatinina sierica e le diminuzioni dell’eGFR sono risultate maggiori in pazienti con danno renale moderato (vedere paragrafo 4.8). In caso di condizioni che possono determinare perdita di liquidi (ad es., patologie gastrointestinali), in pazienti che ricevono ertugliflozin si raccomanda un attento monitoraggio dello stato volemico (ad es., esame fisico, misurazione della pressione arteriosa, esami di laboratorio tra cui ematocrito) e degli elettroliti. Deve essere presa in considerazione un’interruzione temporanea del trattamento con Segluromet fino alla correzione della perdita di liquidi. Chetoacidosi diabetica Rari casi di DKA, inclusi casi potenzialmente pericolosi per la vita e casi fatali, sono stati riportati in studi clinici e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio in pazienti trattati con inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) e alcuni casi sono stati riportati in studi clinici con ertugliflozin. In alcuni casi, la presentazione della condizione è stata atipica, associata solo ad un moderato aumento dei valori glicemici, al di sotto di 14 mmol/L (250 mg/dL). Non è noto se è più probabile che la DKA si verifichi con dosi più elevate di ertugliflozin. Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere immediatamente valutati per chetoacidosi, a prescindere dal livello di glicemia. Il trattamento con Segluromet deve essere sospeso immediatamente nei pazienti in cui si sospetta o è diagnosticata la DKA. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per interventi di chirurgia maggiore o gravi patologie acute. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è privilegiata rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con Segluromet può essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate. Prima di iniziare il trattamento con Segluromet, si devono prendere in considerazione i fattori nell’anamnesi del paziente che possono predisporlo alla chetoacidosi. I pazienti potenzialmente esposti a un rischio più elevato di DKA includono pazienti che presentano una bassa riserva funzionale di cellule beta (ad es., pazienti con diabete di tipo 2 con peptide C basso o diabete autoimmune latente dell’adulto [LADA, Latent Autoimmune Diabetes In Adults], oppure pazienti con anamnesi di pancreatite), pazienti con condizioni che determinano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. Gli inibitori del SGLT2 devono essere utilizzati con cautela in questi pazienti. La ripresa del trattamento con inibitori del SGLT2 in pazienti con anamnesi di DKA in corso di trattamento con inibitori del SGLT2 non è raccomandata, a meno che un altro chiaro fattore scatenante sia stato identificato e risolto. La sicurezza e l’efficacia di Segluromet in pazienti con diabete di tipo 1 non sono state stabilite, pertanto Segluromet non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 1. Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che la DKA si verifica con frequenza comune nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 trattati con inibitori del SGLT2. Amputazioni a carico degli arti inferiori In uno studio clinico in corso con ertugliflozin in aggiunta alla terapia esistente in pazienti con diabete di tipo 2 con anamnesi di malattia cardiovascolare accertata, è stato osservato un aumento di circa 1,21,6 volte di casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in pazienti trattati con ertugliflozin. È stato anche osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine condotti con un altro inibitore del SGLT2. Poiché il meccanismo di base non è stato stabilito, i fattori di rischio per l’amputazione, ad eccezione dei fattori di rischio generali, non sono noti. Prima di iniziare il trattamento con ertugliflozin/metformina, si devono prendere in considerazione i fattori nell’anamnesi del paziente che possono aumentare il rischio di amputazione. Come misure precauzionali, si deve prendere in considerazione di monitorare attentamente i pazienti con un rischio più elevato di eventi di amputazione e di informare i pazienti sull’importanza di una regolare cura preventiva del piede e sul mantenimento di un’adeguata idratazione. Si deve inoltre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con ertugliflozin/metformina in pazienti che sviluppano eventi che possono precedere l’amputazione tra cui ulcera cutanea delle estremità inferiori, infezione, osteomielite o gangrena. Ipoglicemia in caso di uso concomitante di insulina e secretagoghi dell’insulina Ertugliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con insulina e/o un secretagogo dell’insulina, che notoriamente causano ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per minimizzare il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con Segluromet (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Infezioni micotiche genitali Ertugliflozin aumenta il rischio di infezioni micotiche genitali. In studi clinici con inibitori del SGLT2, pazienti con anamnesi di infezioni micotiche genitali e maschi non circoncisi avevano maggiori probabilità di sviluppare infezioni micotiche genitali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere appropriatamente monitorati e trattati. Infezioni del tratto urinario L’escrezione urinaria di glucosio può essere associata ad un aumentato rischio di infezioni del tratto urinario. L’incidenza di infezioni del tratto urinario non ha evidenziato differenze rilevanti tra i gruppi ertugliflozin 5 mg e 15 mg (4,0% e 4,1%) ed il gruppo placebo (3,9%). La maggior parte degli eventi è stata di entità lieve o moderata e non sono stati riportati casi gravi. Deve essere presa in considerazione un’interruzione temporanea di ertugliflozin durante il trattamento di pielonefrite o urosepsi. Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2. Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici e terapie antibiotiche urgenti. I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere. Va ricordato che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un’infezione urogenitale o un ascesso perineale. Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, è opportuno interrompere Segluromet e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti). Pazienti anziani I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di deplezione volemica. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con ertugliflozin hanno manifestato un’incidenza più elevata di reazioni avverse correlate a deplezione volemica rispetto ai pazienti di età inferiore. Il rischio di sviluppare acidosi lattica associata a metformina cresce con l’aumentare dell’età del paziente poiché i pazienti anziani tendono maggiormente ad avere compromissione epatica, danno renale o compromissione cardiaca rispetto ai pazienti di età giovane. Si ritiene che Segluromet abbia una minore efficacia nei pazienti anziani con danno renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Nei pazienti anziani la funzionalità renale va valutata con maggiore frequenza. Insufficienza cardiaca L’esperienza in soggetti di classe NYHA (New York Heart Association) I e II è limitata, e non vi è esperienza negli studi clinici con ertugliflozin su soggetti in classe NYHA III e IV. Analisi delle urine A causa del suo meccanismo d’azione di ertugliflozin, i pazienti che assumono Segluromet risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine. Per monitorare il controllo glicemico è necessario utilizzare metodi alternativi. Interferenza con l’analisi dell’1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG) Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi dell’1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni dell’1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico in pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Per monitorare il controllo glicemico è necessario utilizzare metodi alternativi. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacocinetica con Segluromet; tuttavia sono stati condotti studi di questo tipo su ertugliflozin e metformina, le singole sostanze attive di Segluromet. Ertugliflozin Interazioni farmacodinamiche Diuretici Ertugliflozin può sommarsi all’effetto diuretico dei diuretici e può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Insulina e secretagoghi dell’insulina L’insulina e i secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Ertugliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con insulina e/o un secretagogo dell’insulina. Pertanto, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con Segluromet (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8). Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di ertugliflozin Il principale meccanismo di clearance di ertugliflozin è il metabolismo mediato da UGT1A9 e UGT2B7. Studi di interazione condotti in soggetti sani, usando un disegno a dose singola, suggeriscono che la farmacocinetica di ertugliflozin non è alterata da sitagliptin, metformina, glimepiride o simvastatina. La somministrazione di dosi multiple di rifampicina (un induttore di UGT e CYP) riduce l’AUC e la C_max di ertugliflozin rispettivamente del 39% e del 15%. Tale diminuzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es., carbamazepina, fenitoina, fenobarbital). L’impatto degli inibitori di UGT sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è stato studiato dal punto di vista clinico, ma un potenziale aumento dell’esposizione ad ertugliflozin a causa dell’inibizione di UGT non è considerato clinicamente rilevante. Effetti di ertugliflozin sulla farmacocinetica di altri medicinali Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che ertugliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di sitagliptin, metformina e glimepiride. La co-somministrazione di simvastatina con ertugliflozin ha determinato un aumento della AUC e della C_max di simvastatina pari rispettivamente al 24% ed al 19% e un aumento della AUC e della C_max di simvastatina acida pari rispettivamente al 30% e al 16%. Il meccanismo di questi piccoli aumenti di simvastatina e di simvastatina acida non è noto e non viene attuato attraverso l’inibizione degli OATP da parte di ertugliflozin Questi aumenti non sono considerati clinicamente rilevanti. Metformina Uso concomitante non raccomandato Alcol L’intossicazione da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Agenti di contrasto iodati La somministrazione di Segluromet deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es., i FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando si inizia o si utilizzano questi medicinali in associazione con metformina è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale. Trasportatori di cationi organici (OCT) Metformina è un substrato di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2. La co-somministrazione di metformina con • Inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia di metformina. • Induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia di metformina. • Inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l’eliminazione renale di metformina e determinare in questo modo un aumento della concentrazione plasmatica di metformina.• Inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l’efficacia e l’eliminazione renale di metformina. Pertanto si deve prestare cautela, specialmente in pazienti con danno renale, quando questi farmaci sono co-somministrati con metformina, in quanto possono aumentare la concentrazione plasmatica di metformina. Se necessario, può essere considerato un aggiustamento della dose di metformina, in quanto gli induttori/inibitori degli OCT possono alterare l’efficacia di metformina. I glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), i beta 2-agonisti e i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente deve essere informato e il monitoraggio della glicemia deve essere effettuato con maggiore frequenza, in particolare all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose del medicinale anti-iperglicemizzante deve essere aggiustata durante la terapia con l’altro medicinale e alla sua interruzione.

Riassunto del profilo di sicurezza Ertugliflozin e Metformina La sicurezza di ertugliflozin e metformina somministrati in concomitanza è stata valutata su 1.083 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 trattati per 26 settimane in due studi controllati con placebo: con ertugliflozin usato come terapia aggiuntiva a metformina e con ertugliflozin usato come terapia aggiuntiva a sitagliptin e metformina (vedere paragrafo 5.1). L’incidenza e la tipologia delle reazioni avverse in questi due studi clinici sono state simili a quelle delle reazioni avverse osservate con ertugliflozin. Non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive nell’analisi aggregata di questi due studi clinici controllati con placebo che hanno incluso l’uso di metformina rispetto ai tre studi controllati con placebo basati su ertugliflozin (vedere sotto). Ertugliflozin Studi controllati con placebo La valutazione primaria della sicurezza è stata condotta su tre studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo. Ertugliflozin è stato usato come monoterapia in uno studio e come terapia aggiuntiva in due studi (vedere paragrafo 5.1). Questi dati riflettono l’esposizione di 1.029 pazienti a ertugliflozin con una durata media dell’esposizione di circa 25 settimane. I pazienti hanno ricevuto ertugliflozin 5 mg (N=519), ertugliflozin 15 mg (N=510) o placebo (N=515) una volta al giorno. Le reazioni avverse riportate più comunemente nel programma clinico sono state infezioni micotiche vulvovaginali e altre infezioni micotiche dei genitali femminili. Chetoacidosi diabetica grave si è verificata raramente. Vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate” per le frequenze e vedere paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate di seguito sono riportate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).Tabella 1: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Molto comune	Infezione micotica vulvovaginale e altre infezioni micotiche dei genitali femminili*,†, 1
Comune	Balanite da candida e altre infezioni micotiche dei genitali maschili*,†, 1
Non nota	Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Ipoglicemia*,†,1
Raro	Chetoacidosi diabetica*,†, 1
Molto raro	Acidosi lattica*,2, Carenza di vitamina B12 ‡,2
Patologie del sistema nervoso
Comune	Alterazione del gusto²
Patologie vascolari
Comune	Deplezione volemica*,†, 1
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Sintomi gastrointestinali§,2
Patologie epatobiliari
Molto raro	Test di funzionalità epatica anormali², Epatite²
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro	Eritema², Prurito², Orticaria²
Patologie renali e urinarie
Comune	Minzione aumentata¶,1
Non comune	Disuria¹, Aumento della creatininemia/Riduzione della velocità di filtrazione glomerulare†,1
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune	Prurito vulvovaginale¹
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Sete#,1
Esami diagnostici
Comune	Variazione dei valori dei lipidi sierici€,1, Aumento dell’emoglobinaβ,1, Aumento dell’azotemia (BUN, Blood Urea Nitrogen)à,1,

¹ Reazione avversa con ertugliflozin. ² Reazione avversa con metformina. * Vedere paragrafo 4.4. ^† Vedere i sottoparagrafi di seguito per ulteriori informazioni. ^‡ Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una diminuzione dell’assorbimento di vitamina B₁₂, che può causare in casi molto rari una carenza di vitamina B₁₂ clinicamente significativa (ad es., anemia megaloblastica). ^§ Sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito si verificano più frequentemente durante l’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. ^¶ Include: pollachiuria, urgenza minzionale, poliuria, aumento della diuresi e nicturia. ^# Include: sete e polidipsia. ^€ Le variazioni percentuali medie dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs. placebo sono state, rispettivamente, C-LDL 5,8% e 8,4% vs. 3,2%; colesterolo totale 2,8% e 5,7% vs. 1,1%; per C-HDL 6,2% e 7,6% vs. 1,9%. Le variazioni percentuali mediane dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs. placebo sono state, rispettivamente, trigliceridi -3,9% e -1,7% vs. 4,5%. ^β La percentuale dei soggetti con almeno 1 aumento dell’emoglobina > 2,0 g/dL è stata più elevata nei gruppi ertugliflozin 5 mg e 15 mg (rispettivamente 4,7% e 4,1%) rispetto al gruppo placebo (0,6%). ^à La percentuale di soggetti che ha manifestato un aumento dei valori di BUN ≥ 50% e un valore > il limite superiore dei valori normali (ULN) è stata numericamente più elevata nel gruppo ertugliflozin 5 mg e più elevata nel gruppo 15 mg (rispettivamente 7,9% e 9,8%) rispetto al gruppo placebo (5,1%). Descrizione di reazioni avverse selezionate Deplezione volemica (ertugliflozin) Ertugliflozin causa diuresi osmotica, che può determinare una riduzione del volume intravascolare e reazioni avverse correlate a deplezione volemica. Negli studi controllati con placebo, l’incidenza degli eventi avversi correlati a deplezione volemica (disidratazione, capogiri posturali, presincope, sincope, ipotensione e ipotensione ortostatica) era bassa (< 2%),senza differenze rilevanti tra i gruppi ertugliflozin e placebo. Nell’analisi per sottogruppi sugli studi di Fase 3, soggetti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m², soggetti di età ≥ 65 anni e soggetti in terapia con diuretici presentavano una maggiore incidenza di deplezione volemica nei gruppi trattati con ertugliflozin rispetto al gruppo di confronto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In soggetti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m², l’incidenza nei gruppi ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e gruppo di confronto è stata pari rispettivamente a 5,1%, 2,6% e 0,5%, mentre nei soggetti con eGFR compresa tra 45 e < 60 mL/min/1,73 m² l’incidenza nei tre gruppi è stata pari rispettivamente a 6,4%, 3,7% e 0%. Ipoglicemia (ertugliflozin) Negli studi clinici controllati con placebo, l’incidenza di ipoglicemia documentata èaumentata con ertugliflozin 5 mg e 15 mg (5,0% e 4,5%) rispetto al placebo (2,9%). In questa popolazione, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata pari allo 0,4% in ciascun gruppo. Quando ertugliflozin è stato usato in monoterapia, l’incidenza di eventi di ipoglicemia nei gruppi trattati con ertugliflozin è stata pari al 2,6% in entrambi i gruppi e pari allo 0,7% nel gruppo placebo. Quando usato come terapia aggiuntiva a metformina, l’incidenza di eventi di ipoglicemia è stata pari al 7,2% nel gruppo trattato con ertugliflozin 5 mg, pari al 7,8% nel gruppo trattato con ertugliflozin 15 mg e pari al 4,3% nel gruppo placebo. Nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a metformina vs. sulfanilurea, l’incidenza di ipoglicemia è risultata maggiore nel gruppo trattato con sulfanilurea (27%) rispetto a ertugliflozin (rispettivamente 5,6% e 8,2% per ertugliflozin 5 mg e 15 mg). Nei pazienti con danno renale moderato trattati con insuline, SU o meglitinidi come terapia di base, la frequenza di ipoglicemia documentata è stata pari rispettivamente a 36%, 27% e 36% per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). Chetoacidosi diabetica (ertugliflozin) In tutto il programma clinico relativo a ertugliflozin, è stata rilevata chetoacidosi su 3 dei 3.409 pazienti trattati con ertugliflozin (0,1%) e nello 0,0% dei pazienti trattati con terapia di confronto (vedere paragrafo 4.4). Aumento della creatininemia/riduzione della velocità di filtrazione glomerulare ed eventi a carico dei reni (ertugliflozin) In generale, gli iniziali aumenti della creatinina media e le riduzioni dell’eGFR media nei pazienti trattati con ertugliflozin sono risultati transitori con la continuazione del trattamento. I pazienti con danno renale moderato al basale presentavano variazioni medie maggiori che non ritornavano ai livelli basali alla settimana 26; tali variazioni si sono risolte dopo la sospensione del trattamento. Nei pazienti trattati con ertugliflozin possono verificarsi reazioni avverse a carico dei reni (ad es., danno renale acuto, danno renale, insufficienza prerenale acuta), in particolare nei pazienti con danno renale moderato, in cui l’incidenza delle reazioni avverse a carico dei reni è stata pari rispettivamente a 2,5%, 1,3% e 0,6% con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Infezioni micotiche genitali (ertugliflozin) In tre studi clinici controllati con placebo, si sono verificate infezioni micotiche a carico dei genitali femminili (ad es., candidosi genitali, infezioni genitali fungine, infezioni vaginali, vulvite, candidosi vulvovaginali, infezioni micotiche vulvovaginali, vulvovaginiti) rispettivamente nel 9,1%, 12% e 3,0% delle donne trattate con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Nelle donne, la sospensione dovuta a infezioni micotiche genitali si è verificata nello 0,6% delle pazienti trattate con ertugliflozin e nello 0% delle pazienti trattate con placebo (vedere paragrafo 4.4). Negli stessi studi, le infezioni micotiche a carico dei genitali maschili (ad es., balanite da candida, balanopostite, infezioni genitali, infezioni genitali fungine) si sono verificate rispettivamente nel 3,7%, 4,2% e 0,4% degli uomini trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Le infezioni micotiche a carico dei genitali maschili si sono verificate più comunemente nei maschi non circoncisi. Negli uomini, la sospensione dovuta a infezioni micotiche genitali si è verificata nello 0,2% dei pazienti trattati con ertugliflozin e nello 0% dei pazienti trattati con placebo. Sono stati riportati rari casi di fimosi e sono state eseguite alcune circoncisioni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza Non sono disponibili dati sull’uso di Segluromet in donne in gravidanza. Un numero limitato di dati suggerisce che l’uso di metformina in donne in gravidanza non è associato a un rischio aumentato di malformazioni congenite. Gli studi con metformina su animali non evidenziano effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). I dati sull’uso di ertugliflozin in donne in gravidanza sono limitati. In base ai risultati ottenuti negli studi su animali, ertugliflozin può influenzare lo sviluppo e la maturazione renale (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Segluromet non deve essere usato durante la gravidanza Allattamento Non sono disponibili informazioni sulla presenza di ertugliflozin nel latte umano, sugli effetti nel lattante allattato con latte materno o sulla produzione di latte. La metformina è presente nel latte umano. Nel ratto ertugliflozin e metformina sono presenti nel latte durante l’allattamento. Sono stati osservati effetti farmacologicamente mediati sui ratti giovani trattati con ertugliflozin (vedere paragrafo 5.3). Poiché nell’uomo la maturazione renale avviene nell’utero e durante i primi 2 anni di vita, quando è possibile che il lattante sia esposto al latte materno, non è possibile escludere un rischio per i neonati/lattanti. Segluromet non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Ertugliflozin ha causato effetti sulla prole allattata. Fertilità L’effetto di Segluromet sulla fertilità non è stato studiato nell’uomo. Negli studi su animali non sono stati osservati effetti di ertugliflozin o metformina sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Segluromet 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 2,5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico) e 850 mg di metformina cloridrato. Segluromet 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 2,5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico) e 1.000 mg di metformina cloridrato.Segluromet 7,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 7,5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico) e 850 mg di metformina cloridrato. Segluromet 7,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 7,5 mg di ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico) e 1.000 mg di metformina cloridrato.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Povidone K29-32 (E1201) Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone (E1202) Sodio laurilsolfato (E487) Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento Segluromet 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film e Segluromet 7,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Ipromellosa (E464) Idrossipropilcellulosa (E463) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E172) Cera carnauba (E903) Segluromet 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film e Segluromet 7,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film Ipromellosa (E464) Idrossipropilcellulosa (E463) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Cera carnauba (E903)

In caso di sovradosaggio con Segluromet, utilizzare le abituali misure di supporto (ad es., rimozione del materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitoraggio clinico e trattamento di supporto) in base allo stato clinico del paziente. Ertugliflozin Nei soggetti sani, ertugliflozin non ha mostrato alcuna tossicità con singole dosi orali fino a 300 mg e dosi multiple fino a 100 mg al giorno per 2 settimane. Non sono stati identificati potenziali segni e sintomi acuti di sovradosaggio. La rimozione di ertugliflozin per emodialisi non è stata studiata. Metformina Si sono verificati casi di sovradosaggio di metformina cloridrato, inclusa l’ingestione di quantità superiori a 50 g. Nel 10% circa dei casi è stata riportata ipoglicemia, ma non è stata stabilita un’associazione causale con metformina cloridrato. Nel 32% circa dei casi di sovradosaggio di metformina è stata documentata acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). L’acidosi lattica rappresenta un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. La metformina è dializzabile con una clearance fino a 170 mL/min in buone condizioni emodinamiche. L’emodialisi, pertanto, può essere utile per l’eliminazione del farmaco accumulato in pazienti per cui si sospetti un sovradosaggio di metformina.