Sativex spray per mucosa orale 3 flaconi nebulizzatori con pompa dosatrice da 10 ml - 90 erogazioni

Sativex è indicato solo per uso oromucosale. Sativex deve essere usato in aggiunta ai trattamenti anti-spasticità attualmente utilizzati dal paziente. Il trattamento con Sativex deve essere avviato e monitorato da medici esperti nel trattamento di pazienti affetti da questa patologia. Adulti Agitare il contenitore prima dell’uso e applicare lo spray in diversi siti della superficie oromucosale cambiando il sito di somministrazione ogni volta che il prodotto è utilizzato. È consigliabile informare i pazienti che in alcuni casi sono necessarie 2 settimane per individuare la dose ottimale e che effetti indesiderati potrebbero insorgere durante questo periodo, soprattutto capogiri. Tali effetti indesiderati si presentano normalmente in forma lieve e scompaiono dopo pochi giorni. I medici devono tuttavia considerare la possibilità di mantenere la dose somministrata, di ridurla oppure di sospendere, almeno temporaneamente, il trattamento a seconda della gravità e intensità degli effetti indesiderati. Per minimizzare la variabilità della biodisponibilità in ogni paziente, per quanto possibile, la somministrazione di Sativex deve essere standardizzata rispetto all’assunzione del cibo (vedere il paragrafo 4.5). Inoltre, iniziare o interrompere alcuni medicinali in concomitanza può richiedere una nuova titolazione (vedere paragrafo 4.5). Periodo di titolazione Si richiede un periodo di titolazione per ottenere la dose ottimale. Il numero e la frequenza delle applicazioni dello spray variano da paziente a paziente. Il numero di applicazioni spray va aumentato ogni giorno seguendo lo schema riportato di seguito. La dose pomeridiana/serale va somministrata in qualsiasi momento tra le 16.00 e l’ora di coricarsi. In caso di aggiunta di una dose mattutina, questa va assunta tra l’ora del risveglio e mezzogiorno. Il paziente può continuare a aumentare gradualmente la dose di 1 applicazione spray al giorno, fino a un massimo di 12 applicazioni spray giornaliere, fino a ottenere l’ottimale alleviamento dei sintomi. Si deve osservare un intervallo di almeno 15 minuti tra un’applicazione e quella successiva.

Giorno	Numero di applicazioni spray mattutine <<<0}	Numero di applicazioni spray serali	(Numero compl. applic. spray al giorno)
1	0	1	1
2	0	1	1
3	0	2	2
4	0	2	2
5	1	2	3
6	1	3	4
7	1	4	5
8	2	4	6
9	2	5	7
10	3	5	8
11	3	6	9
12	4	6	10
13	4	7	11
14	5	7	12

Periodo di mantenimento A completamento del periodo di titolazione, si consiglia ai pazienti di mantenere la dose ottimale ottenuta. La dose mediana somministrata negli studi clinici in pazienti affetti da sclerosi multipla è di otto applicazioni spray al giorno. Una volta ottenuta la dose ottimale, i pazienti possono applicare la dose durante il corso della giornata a seconda della risposta e livello di tolleranza individuali. Aumenti o diminuzioni della dose potrebbero risultare appropriati in caso di alterazioni della gravità della malattia del paziente, cambiamenti delle terapie concomitanti somministrate o nel caso si manifestino fastidiose reazioni avverse. Dosi superiori a 12 applicazioni spray al giorno non sono raccomandate. Valutazione da parte del medico Prima di avviare la terapia è consigliabile effettuare una valutazione approfondita della gravità dei sintomi associati alla spasticità e della risposta a medicinali antispastici abituali. L’uso di Sativex è indicato solo in pazienti affetti da spasticità da moderata a grave che non hanno avuto una risposta adeguata ad altri medicinali antispastici. La risposta del paziente a Sativex va rivalutata dopo quattro settimane dall’inizio del trattamento. Se non si riscontra alcun miglioramento clinicamente significativo dei sintomi associati alla spasticità nel corso del periodo iniziale di prova della terapia, è necessario sospendere il trattamento con questo medicinale. Negli studi clinici, tale parametro è stato definito come miglioramento di almeno il 20% dei sintomi associati alla spasticità utilizzando una scala di autovalutazione del paziente da 0 a 10 (vedere paragrafo 5.1). La validità del trattamento a lungo termine va riveduta periodicamente. Popolazione pediatrica Sativex non è raccomandato nei bambini o adolescenti al di sotto dei 18 anni. Uno studio randomizzato controllato con placebo è stato eseguito in bambini e adolescenti con paralisi cerebrale o traumatica del sistema nervoso centrale e i suoi risultati sull’efficacia erano negativi. I dati sono descritti nel paragrafo 5.1. Anziani Non sono stati effettuati studi specifici negli anziani anche se negli studi clinici sono stati inclusi pazienti fino a 90 anni di età. Considerato che nei pazienti anziani vi sono maggiori probabilità che insorgano reazioni avverse del sistema nervoso centrale, è necessario fare attenzione in termini di sicurezza personale, ad esempio nella preparazione di cibi e bevande calde. Pazienti affetti da significativa compromissione epatica o renale Non sono disponibili dati sulla somministrazione multipla in soggetti con funzionalità epatica compromessa. Sativex può essere somministrato a pazienti con compromissione epatica lieve senza modifiche della dose. La somministrazione a pazienti con compromissione epatica moderata o grave non è raccomandata a causa della mancanza di informazioni sul potenziale accumulo di THC e CBD con la somministrazione cronica (vedere i paragrafo 5.2). Non sono disponibili studi su pazienti con funzionalità renale compromessa. Tuttavia, in queste popolazioni, gli effetti di Sativex possono essere ampliati o prolungati. In questi pazienti è raccomandata una frequente valutazione clinica.

L’uso di Sativex è controindicato in pazienti: • con ipersensibilità ai cannabinoidi o a uno qualsiasi degli eccipienti; • con storia o storia familiare nota o sospetta di schizofrenia o di altre malattie psicotiche, storia di gravi disturbi della personalità o altri significativi disturbi psichiatrici, esclusa la depressione associata alla malattia concomitante;• che allattano (a causa degli elevati livelli di cannabinoidi eventualmente presenti nel latte materno e dei potenziali effetti avversi sullo sviluppo del bambino).

Sono stati comunemente riportati capogiri da lievi a moderati. Tale effetto si verifica più frequentemente durante le prime settimane di trattamento. Alterazioni della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna sono state osservate dopo la prima somministrazione per cui è essenziale usare cautela dopo la dose iniziale del periodo di titolazione. Sono stati osservati episodi di svenimento. L’uso di Sativex non è raccomandato in pazienti in gravi condizioni cardiovascolari. Non sono tuttavia state riscontrate variazioni clinicamente rilevanti della durata degli intervalli QTc, PR o QRS, della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa in volontari sani a cui sono state somministrate fino a 18 applicazioni spray di Sativex due volte al giorno. Si consiglia di prestare attenzione quando si trattano pazienti con storia di epilessia o crisi epilettiche ricorrenti fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni. Sintomi psichiatrici quali ansia, allucinazioni, cambiamento d’umore e disturbi paranoidi sono state segnalate durante l’uso di Sativex. Probabilmente questi sintomi sono dovuti a effetti transitori sul SNC, sono di intensità live-moderata e ben tollerati. Può esserci remissione riducendo la dose o interrompendo il trattamento con Sativex. In alcuni casi sono anche stati segnalati disorientamento (o confusione), allucinazioni e sintomi deliranti o reazioni psicotiche transitorie; in pochi casi, non si è potuta escludere una correlazione causale tra la somministrazione di Sativex e idee suicide. In tutte queste situazioni, il trattamento con Sativex deve essere immediatamente sospeso finché il sintomo correlato si è risolto completamente. Sativex contiene circa il 50% v/v di etanolo. Ogni erogazione contiene fino a 0,04 g di etanolo. Un piccolo bicchiere di vino (125 ml) con contenuto nominale di etanolo di 12% v/v contiene circa 12 g di etanolo. La maggioranza dei pazienti risponde a dosi fino a 12 applicazioni spray al giorno che contengono meno di 0,5 g di etanolo. Vi è il rischio di una maggiore incidenza di cadute in pazienti nei quali si è avuta una riduzione della spasticità e la cui forza muscolare è insufficiente a mantenere la postura o l’andatura. Oltre al maggior rischio di caduta, le reazioni avverse del sistema nervoso centrale attribuibili a Sativex, particolarmente negli anziani, potrebbero potenzialmente avere un impatto su diversi aspetti della sicurezza personale come, ad esempio, la preparazione di cibi e di bevande calde. Nonostante sussista un rischio teorico di assuefazione ai rilassanti muscolari quali il baclofen e le benzodiazepine, aumentando in tal modo il rischio di caduta, tale effetto non è stato riscontrato in nessuno studio clinico condotto con Sativex. È tuttavia necessario avvertire i pazienti dell’esistenza di tale possibilità. Donne in età fertile Sativex può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5) Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l’assunzione di Sativex. Attualmente non è noto se Sativex possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto le donne in età fertile che utilizzano contraccettivi ormonali devono utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo per l’intera durata della terapia e per tre mesi dopo la sua interruzione (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Gravidanza e allattamento: vedere paragrafo 4.6 Pazienti con storia di abuso di sostanze potrebbero essere più propensi ad abusare anche di Sativex (vedere paragrafo 5.1). La sospensione improvvisa del trattamento a lungo termine con Sativex non ha evidenziato un andamento coerente o un profilo temporale dei sintomi simili a quelli da astinenza e l’eventuale conseguenza è limitata a disturbi temporanei del sonno, delle emozioni e dell’appetito in alcuni pazienti. Non si è osservato un aumento del dosaggio giornaliero nelle terapie a lungo termine e i livelli di ‘intossicazione’ riportati dai pazienti stessi sono bassi. Per questi motivi, la dipendenza da Sativex risulta improbabile. Sono state riportate reazioni avverse associate alla via di somministrazione del prodotto. Le reazioni al sito di applicazione sono state prevalentemente un senso di puntura da lieve a moderato al momento dell’applicazione. Generalmente, le reazioni al sito di applicazione sono dolore, dolore alla bocca e disagio, disgeusia, ulcere buccali e glossodinia. Sono stati osservati due casi di leucoplachia che non sono mai stati confermati per via istologica; un terzo caso è risultato non correlato. Per queste ragioni, ai pazienti che osservano disagio o ulcerazione al sito di applicazione del prodotto è consigliato di variare il sito di applicazione all’interno della bocca e di non continuare a spruzzare il farmaco sulle membrane ulcerate o infiammate. Sono inoltre consigliate regolari ispezioni della mucosa orale nel caso di somministrazioni prolungate. Se le ulcere o le lesioni persistono, interrompere la somministrazione fino a completa risoluzione. Nel caso di viaggi all’estero, i pazienti devono essere avvisati che questa medicina potrebbe non essere legale in alcune nazioni: devono pertanto controllare il suo stato legale prima di viaggiare con Sativex.

Possibilità di interazione di Sativex con altri farmaci/medicinali In vitro, è stato osservato che Sativex è un inibitore reversibile di CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C9 e 2C19 a concentrazioni di gran lunga superiori a quelle che si prevede di ottenere in ambito clinico. Gli studi in vitro hanno dimostrato inoltre che Sativex può inibire CYP3A4 in maniera tempo-dipendente a concentrazioni clinicamente rilevanti. La velocità di inattivazione prevista dell’enzima CYP3A4 è rapida. La somministrazione concomitante di Sativex con altri substrati di CYP3A4 può causare un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco concomitante. Si raccomanda una valutazione del regime di dosaggio di tale medicinale. I dati di uno studio di induzione di CYP in vitro hanno indicato che le concentrazioni plasmatiche di THC e CBD derivanti da dosi cliniche di Sativex potrebbero essere sufficienti a causare induzione di CYP1A2, 2B6 e CYP3A4 a livello dimRNA. La somministrazione concomitante di Sativex con altri farmaci metabolizzati da questi enzimi del citocromo P-450 può accelerare il metabolismo e ridurre l’attività di questi altri farmaci, come cumarinici, statine, beta bloccanti e corticosteroidi. Quando substrati di CYP vengono somministrati con Sativex, si raccomanda una valutazione del loro regime di dosaggio. Enzimi UGT In uno studio in vitro è stato rilevato che Sativex inibisce gli enzimi UGT UGT1A9 e UGT2B7 a concentrazioni raggiungibili in ambito clinico. Si consiglia cautela nel prescrivere Sativex con medicinali concomitanti metabolizzati esclusivamente da entrambi o da uno di questi enzimi UGT (ad es. Propofol e alcuni antivirali). I pazienti con disordini genetici della glucuronidazione (ad es. sindrome di Gilbert) possono mostrare concentrazioni di bilirubina elevate e devono essere trattati con cautela in caso di somministrazione concomitante di Sativex. Possibilità di interazione di altri farmaci/medicinali con Sativex I due principi attivi di Sativex, il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD) vengono metabolizzati dal sistema enzimatico del citocromo P-450. Inibizione degli enzimi del citocromo P-450 Il trattamento concomitante con il ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha comportato un aumento dei valori di C_max e AUC del THC (pari rispettivamente a 1,2 e 1,8 volte), del suo metabolita primario (pari rispettivamente a 3 e 3,6 volte) e del CBD (pari rispettivamente a 2 e 2 volte). Di conseguenza, se durante il trattamento con Sativex si inizia o si interrompe il trattamento con inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ritonavir, claritromicina), è necessaria una nuova titolazione (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento concomitante di Sativex (4 applicazioni spray) con l’inibitore di CYP2C9 fluconazolo (capsula da 200 mg) ha causato un aumento della C_max media del THC del 22% e dell’AUC media del 32%. Anche l’esposizione al metabolita 11-OH-THC è aumentata di circa 2,1 volte e 2,5 volte, nei valori di C_max e AUC rispettivamente, a indicare che il fluconazolo può inibirne il metabolismo successivo. Anche la C_max del CBD è aumentata del 40% circa, mentre non ci sono state variazioni significative dell’AUC. Non c’è stata alcuna variazione significativa dell’esposizione a 7-OH-CBD, sebbene sia stato notato un aumento del metabolita circolante minore del CBD, 6-OH CBD (fino a 2,2 volte in base a C_max e AUC). La rilevanza clinica di questa interazione farmacologica non è del tutto compresa, ma si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di Sativex con inibitori potenti di CYP2C9, poiché potrebbe causare un aumento dell’esposizione a THC, CBD e rispettivi metaboliti. Induzione degli enzimi del citocromo P-450 In seguito al trattamento con la rifampicina, un induttore del CYP3A4, si è osservata una riduzione dei valori di C_max e AUC del THC (40% e 20% rispettivamente), del suo metabolita primario (85% e 87% rispettivamente) e del CBD (50% e 60% rispettivamente). Di conseguenza, il trattamento concomitante con forti induttori degli enzimi (es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, Erba di San Giovanni) deve essere evitato ogni qualvolta possibile. Se ritenuto necessario, si raccomanda un’accurata titolazione entro due settimane successive l’interruzione dell’induttore. Raccomandazioni generali Si consiglia cautela nell’utilizzo di ipnotici, sedativi e di farmaci con potenziali effetti sedanti in quanto si potrebbe avere un effetto additivo della sedazione ed effetti sul rilassamento dei muscoli. Nonostante non sia stato osservato un aumento di eventi avversi in seguito all’uso di Sativex in pazienti che già assumevano farmaci antispastici, si consiglia di fare attenzione quando Sativex viene somministrato in concomitanza con tali medicinali in quanto potrebbe verificarsi una riduzione del tono e della potenza muscolare con conseguente maggior rischio di caduta. Sativex potrebbe interagire con l’alcol, con un effetto sul coordinamento, la concentrazione e sui riflessi. In genere le bevande alcoliche devono essere evitate durante l’uso di Sativex specialmente all’inizio del trattamento o quando si cambia la dose. I pazienti devono essere informati che se bevono alcolici mentre assumono Sativex, gli effetti additivi sul SNC possono alterare la loro capacità di guidare o di usare macchinari e aumentare il rischio di cadute. Contraccettivi ormonali È stato osservato che Sativex induce gli enzimi che metabolizzano e trasportano farmaci in vitro. Sativex può quindi ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, per cui le donne che utilizzano questi contraccettivi dovrebbero aggiungere un secondo metodo di barriera.

Il programma clinico relativo a Sativex ha fino ad oggi coinvolto oltre 1.500 pazienti affetti da sclerosi multipla in studi clinici placebo-controllati e in studi in aperto a lungo termine in cui alcuni pazienti hanno effettuato fino a 48 applicazioni spray al giorno. Le reazioni avverse più comunemente riscontrate nelle prime quattro settimane di esposizione sono risultate capogiri, che si manifestano soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione, e affaticamento. Queste reazioni vanno normalmente da lievi a moderate e scompaiono entro alcuni giorni anche se si continua il trattamento(vedere paragrafo 4.2). L’utilizzo dello schema di titolazione raccomandato ha comportato la diminuzione dell’incidenza dei sintomi di capogiri e affaticamento nelle prime quattro settimane. La tabella sottostante indica la frequenza di eventi avversi, secondo la classificazione sistemica organica (SOC), che presentano una plausibile correlazione con la somministrazione di Sativex risultante da studi clinici placebo-controllati condotti su pazienti affetti da sclerosi multipla (alcuni di questi eventi avversi potrebbero essere attribuibili alla malattia concomitante).

MedDRa SOC	Molto comune ≥ 1/10	Comune da ≥ 1/100 a < 1/10	Non comune da ≥ 1/1000 a < 1/100
Infezioni e infestazioni			Faringite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia (compresa perdita di appetito), maggiore appetenza
Disturbi psichiatrici		Depressione, disorientamento, dissociazione, euforia	Allucinazioni (non specificate, uditive, visive), illusioni, paranoia, idee suicide, percezione delirante*
Patologie del sistema nervoso	Capogiri	Amnesia, disturbi dell’equilibrio, disturbi dell’attenzione, disartria, disgeusia, letargia, compromissione della memoria, sonnolenza	Sincope
Patologie dell’occhio		Visione annebbiata
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini
Patologie cardiache			Palpitazioni, tachicardia
Patologie vascolari			Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Irritazione alla gola
Patologie gastrointestinali		Costipazione, diarrea, secchezza delle fauci, glossodinia, ulcere della bocca, nausea, fastidio orale, dolore orale, vomito	Dolori addominali (superiori), discolorazione della mucosa orale*, disturbi della mucosa orale, esfoliazione della mucosa orale*, stomatite, discolorazione dentale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento	Dolore nel sito di applicazione, astenia, senso di anormalità, senso di ubriachezza, malessere	Irritazione del sito di applicazione
Lesioni, avvelenamento e disturbi dovuti alla procedura medica		Cadute

* riportato in studi clinici in aperto a lungo termine. Un singolo caso di bigeminismo ventricolare è stato riportato anche se nel contesto di un’acuta reazione allergica alle noci. Vedere anche i paragrafi 4.4, 4.5 e 4.7. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso la Rete Nazionale di Farmacovigilanza di Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione

Non c’è sufficiente esperienza circa gli effetti di Sativex sulla riproduzione umana. Nonostante non sia stato riscontrato alcun effetto sulla fertilità, ricerche indipendenti condotte su animali hanno evidenziato che i cannabinoidi influiscono sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Uomini e donne in età fertile devono pertanto adottare precauzioni contraccettive sicure per tutta la durata del trattamento e nei tre mesi successivi alla sua sospensione. Alle pazienti che assumono contraccettivi ormonali deve essere consigliato l’uso di metodi contraccettivi alternativi non ormonali/di barriera affidabili durante la terapia con Sativex. Gravidanza Sativex non va usato durante la gravidanza fatta eccezione per i casi in cui i vantaggi offerti dal trattamento risultino maggiori dei possibili rischi per il feto e/o l’embrione. Allattamento Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili su animali hanno dimostrato l’escrezione di Sativex e dei suoi metaboliti nel latte materno (per i dettagli vedere paragrafo 5.3). Non può essere escluso un rischio per il bambino allattato al seno. Sativex è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In studi di fertilità su roditori, non ci sono stati effetti del trattamento con Sativex in maschi e femmine. Non ci sono stati effetti sulla fertilità dei nati da madri trattate con Sativex.

Conservare in frigorifero (da 2 a 8^oC). Una volta aperto e utilizzato, non è più necessaria la conservazione refrigerata del contenitore spray; è però necessario conservarlo a temperature non superiori a 25^oC. Conservare in posizione verticale.

Ogni singola applicazione spray da 100 microlitri contiene: 2,7 mg di delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e 2,5 mg di cannabidiolo (CBD) da Cannabis sativa L. Eccipiente(i) con effetti noti: 100 microlitri di spray contengono fino a 0,04 g di etanolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Etanolo anidro. Propilenglicole. Olio di menta peperita.

Non sono state riportate esperienze di sovradosaggio intenzionale con Sativex nei pazienti. Tuttavia, in uno studio approfondito dell’intervallo QT relativamente a Sativex in 257 soggetti a cui sono state somministrate 18 applicazioni spray nel corso di un periodo di 20 minuti due volte al giorno sono stati osservati segni e sintomi di sovradosaggio/avvelenamento. Si è trattato di reazioni simili a quelle dovute a intossicazione acuta causata dall’agonismo di CB₁, compresi capogiri, allucinazioni, deliri, paranoia, tachicardia o bradicardia accompagnate da ipotensione. Su 41 soggetti che ricevevano dosi di 18 applicazioni spray due volte al giorno, tre hanno manifestato questi sintomi sotto forma di psicosi tossica temporanea scomparsa dopo la sospensione del trattamento. Ventidue soggetti a cui è stato somministrato questo elevato multiplo della dose raccomandata hanno completato con successo il periodo dello studio di 5 giorni. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.