Rydapt 25 mg capsule molli blister (pa/al/pvc-al) 112 capsule (4x28)

Il trattamento con Rydapt deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Prima di prendere midostaurina, i pazienti con LMA devono avere la conferma della mutazione FLT3 (duplicazione interna in tandem [internal tandem duplication, ITD] o dominio tirosin-chinasico [tyrosine kinase domain, TKD]) utilizzando un test validato. Posologia Rydapt deve essere assunto per via orale due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore. Le capsule devono essere assunte con cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). La profilassi antiemetica deve essere somministrata in accordo con la pratica clinica locale secondo la tolleranza del paziente.LMA La dose raccomandata di Rydapt è di 50 mg per via orale due volte al giorno. Rydapt è somministrato nei giorni 8-21 dei cicli di chemioterapia di induzione e di consolidamento, e poi per pazienti in risposta completa ogni giorno in monoterapia di mantenimento fino a recidiva per un massimo di 12 cicli di 28 giorni ciascuno (vedere paragrafo 4.1). Nei pazienti che ricevono un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (stem cell transplant, SCT), Rydapt deve essere interrotto 48 ore prima del regime di condizionamento per SCT. Modifiche della dose nella LMA Raccomandazioni per le modifiche della dose di Rydapt in pazienti con LMA sono presentate nella Tabella 1. Tabella 1 Raccomandazioni per la sospensione, la riduzione e l’interruzione della dose di Rydapt in pazienti con LMA

Fase	Criteri	Trattamento con Rydapt
Induzione, consolidamento e mantenimento	Infiltrati polmonari di Grado 3/4	Sospendere Rydapt per il resto del ciclo. Riprendere Rydapt alla stessa dose quando l’infiltrato si risolve a Grado ≤1.
	Altre tossicità non ematologiche di Grado 3/4	Sospendere Rydapt finché le tossicità considerate almeno possibilmente correlate a Rydapt non si sono risolte a Grado ≤2, quindi riprendere Rydapt.
	Intervallo QTc >470 ms e ≤500 ms	Diminuire Rydapt a 50 mg una volta al giorno per il resto del ciclo. Riprendere Rydapt alla dose iniziale nel ciclo successivo a condizione che l’intervallo QTc migliori fino a ≤470 ms all’inizio di quel ciclo. Altrimenti continuare Rydapt 50 mg una volta al giorno.
	Intervallo QTc >500 ms	Sospendere o interrompere temporaneamente Rydapt per il resto del ciclo. Se il QTc migliora a ≤470 ms appena prima del ciclo successivo, riprendere Rydapt alla dose iniziale. Se l’intervallo QTc non è migliorato in tempo per iniziare il ciclo successivo non somministrare Rydapt durante tale ciclo. Rydapt può essere sospeso per il numero di cicli necessario fino a miglioramento del QTc.
Solo mantenimento	Neutropenia di Grado 4 (ANC <0,5 x 109/l)	Sospendere Rydapt fino a ANC ≥1,0 x 109/l, quindi riprendere a 50 mg due volte al giorno. Se la neutropenia (ANC <1,0 x 109/l) persiste >2 settimane e si sospetta sia correlata a Rydapt, interrompere Rydapt.
	Tossicità persistente di Grado 1/2	Tossicità persistente di Grado 1 o 2 che i pazienti ritengono inaccettabile può richiedere una sospensione fino a 28 giorni.
ANC: conta assoluta dei neutrofili

ASM, SM-AHN e MCL La dose iniziale raccomandata di Rydapt è 100 mg per via orale due volte al giorno. Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva beneficio clinico o fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile. Modifiche della dose nell’ASM, SM-AHN e MCL Raccomandazioni per le modifiche della dose di Rydapt in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL sono presentate nella Tabella 2. Tabella 2 Raccomandazioni per la sospensione, la riduzione e l’interruzione della dose di Rydapt in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL

Criteri	Trattamento con Rydapt
ANC <1,0 x 109/l attribuita a Rydapt in pazienti senza MCL, o ANC inferiore a 0,5 x 109/l attribuita a Rydapt in pazienti con valore basale di ANC di 0,5-1,5 x 109/l	Sospendere Rydapt fino a ANC ≥1,0 x 109/l, quindi riprendere a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno. Interrompere Rydapt se la bassa ANC pesiste per >21 giorni e si sospetta sia correlata a Rydapt.
Conta piastrinica inferiore a 50 x 109/l attribuita a Rydapt in pazienti senza MCL, o conta piastrinica inferiore a 25 x 109/l attribuita a Rydapt in pazienti con conta piastrinica basale di 25-75 x 109/l	Sospendere Rydapt fino a una conta piastrinica maggiore o uguale a 50 x 109/l, quindi riprendere Rydapt a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno. Interrompere Rydapt se la bassa conta piastrinica persiste per >21 giorni e si sospetta sia correlata a Rydapt.
Emoglobina inferiore a 8 g/dl attribuita a Rydapt in pazienti senza MCL, o anemia minacciosa per la vita attribuita a Rydapt in pazienti con valore basale di emoglobina di 8-10 g/dl	Sospendere Rydapt fino a un valore di emoglobina maggiore o uguale a 8 g/dl, quindi riprendere Rydapt a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno. Interrompere Rydapt se il basso valore di emoglobina persiste per >21 giorni e si sospetta sia correlato a Rydapt.
Nausea e/o vomito di Grado 3/4 nonostante terapia anti-emetica ottimale	Sospendere Rydapt per 3 giorni (6 dosi), quindi riprendere a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare gradualmente a 100 mg due volte al giorno.
Altre tossicità non ematologiche di Grado 3/4	Sospendere Rydapt finché l’evento non si è risolto a Grado ≤2, quindi riprendere Rydapt a 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno. Interrompere Rydapt se la tossicità non si è risolta a Grado ≤2 entro 21 giorni o se la tossicità grave si ripete a una dose ridotta di Rydapt.
ANC: conta assoluta dei neutrofili Severità CTCAE: Grado 1 = sintomi lievi; 2 = sintomi moderati; 3 = sintomi severi; 4 = sintomi potenzialmente letali.

Dosi dimenticate Se si dimentica una dose, il paziente deve assumere la dose successiva all’orario previsto. In caso di vomito il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva di Rydapt, ma deve assumere la successiva dose prevista. Popolazioni speciali Anziani (≥ 65 anni) Nei pazienti di età superiore a 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza con midostaurina nei pazienti con LMA di età compresa tra i 60 e i 70 anni è limitata e nei pazienti con LMA di età superiore ai 70 anni è assente. Nei pazienti di età ≥60 anni, Rydapt deve essere utilizzato solo in pazienti eleggibili a ricevere una chemioterapia intensiva di induzione con un adeguato stato di prestazioni e senza significative comorbilità. Compromissione renale Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale severa l’esperienza clinica è limitata e non sono disponibili dati in pazienti con malattia renale in stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non è stato completato alcuno studio in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.4). Leucemia promielocitica acuta Rydapt non è stato studiato in pazienti con leucemia promielocitica acuta e quindi il suo uso non è raccomandato in questa popolazione di pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rydapt in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1). I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Rydapt è per uso orale. Le capsule devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua. Le capsule non devono essere aperte, schiacciate o masticate per assicurare il corretto dosaggio ed evitare il sapore sgradevole del contenuto della capsula.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4, ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, enzalutamide, fenitoina (vedere paragrafo 4.5).

Neutropenia e infezioni Neutropenia si è verificata in pazienti trattati con Rydapt in monoterapia e in combinazione con chemioterapia (vedere paragrafo 4.8). La neutropenia severa (ANC <0,5 x 10⁹/l) è stata in generale reversibile mediante sospensione di Rydapt fino al recupero e interruzione negli studi nella ASM, SM-AHN e MCL. La conta dei leucociti deve essere monitorata regolarmente, specialmente all’inizio del trattamento. Nei pazienti che sviluppano neutropenia severa inspiegabile, il trattamento con Rydapt deve essere sospeso fino a che l’ANC è ≥1,0 x 10⁹/l, come raccomandato nelle Tabelle 1 e 2. Rydapt deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano ricorrente o prolungata neutropenia severa che si sospetti sia correlata a Rydapt (vedere paragrafo 4.2). Qualsiasi genere di infezione attiva grave deve essere sotto controllo prima di iniziare il trattamento con Rydapt in monoterapia. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione, incluse eventuali infezioni correlate a dispositivi, e se viene diagnosticata un’infezione si deve avviare prontamente un trattamento appropriato, inclusa, secondo necessità, l’interruzione di Rydapt. Disfunzione cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici. Eventi di disfunzione cardiaca (alcuni dei quali fatali), come insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) e diminuzioni transitorie della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction, LVEF), si sono verificati negli studi nella ASM, SM-AHN e MCL. Nessuna differenza in CHF è stata osservata tra i bracci di Rydapt + chemioterapia e placebo + chemioterapia nello studio randomizzato nella LMA. In pazienti a rischio, Rydapt deve essere utilizzato con cautela e il paziente deve essere monitorato attentamente valutando l’LVEF quando clinicamente indicato (al basale e durante il trattamento). Nei pazienti trattati con midostaurina è stata osservata una aumentata frequenza di prolungamento del QTc (vedere paragrafo 4.8), tuttavia, non è stata trovata una spiegazione meccanicistica per questa osservazione. Si richiede cautela nei pazienti a rischio di prolungamento del QTc (ad esempio a causa di medicinali concomitanti e/o squilibri elettrolitici). Valutazioni dell’intervallo QT mediante ECG devono essere considerate se Rydapt viene somministrato contemporaneamente con medicinali che possono prolungare l’intervallo QT. Tossicità polmonare Malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD) e polmonite, in alcuni casi fatali, si sono verificate in pazienti trattati con Rydapt in monoterapia o in combinazione con chemioterapia. I pazienti devono essere monitorati per sintomi polmonari indicativi di ILD o polmonite e Rydapt deve essere interrotto in pazienti che presentano sintomi polmonari indicativi di ILD o polmonite che sono ≥Grado 3 (NCI CTCAE). Tossicità embriofetale e allattamento Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto; le donne in età fertile devono essere avvisate di fare un test di gravidanza entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento con Rydapt e di usare misure contraccetive efficaci durante il trattamento con Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera. A causa del potenziale di reazioni avverse gravi da Rydapt nei lattanti, le donne devono interrompere l’allattamento con latte materno durante il trattamento con Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Compromissione epatica severa Si richiede cautela quando si considera la somministrazione di midostaurina in pazienti con compromissione epatica severa e i pazienti devono essere attentamente monitorati per tossicità (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale severa Si richiede cautela quando si considera la somministrazione di midostaurina in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale in stadio avanzato e i pazienti devono essere attentamente monitorati per tossicità (vedere paragrafo 5.2). Interazioni Si richiede cautela quando in concomitanza con midostaurina si prescrivono medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A4, come ad esempio, ma non solo, antifungini (es. ketoconazolo), certi antivirali (es. ritonavir), antibiotici macrolidi (es. claritromicina) e nefazodone perché possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di midostaurina specialmente quando si (ri-)inizia il trattamento con midostaurina (vedere paragrafo 4.5). Devono essere considerati medicinali alternativi che non inibiscano potentemente l’attività del CYP3A4. In situazioni dove non esistono alternative terapeutiche soddisfacenti, i pazienti devono essere monitorati attentamente per tossicità correlata a midostaurina. Eccipienti Rydapt contiene macrogolglicerolo idrossistearato, che può causare disturbi allo stomaco e diarrea. Una dose di 100 mg di Rydapt contiene circa 14 vol.% etanolo anidro, che corrisponde a 333 mg di alcool. Questo è equivalente a 8,4 ml di birra o a 3,5 ml di vino. L’alcool può essere dannoso nei pazienti con problemi legati all’alcool, epilessia o problemi al fegato o durante la gravidanza o l’allattamento con latte materno.

Midostaurina è sottoposta a un metabolismo epatico estensivo principalmente attraverso gli enzimi CYP3A4 che sono indotti o inibiti da un numero di medicinali concomitanti. Effetto di altri medicinali su Rydapt Medicinali o sostanze note per influire sull’attività del CYP3A4 possono incidere sulle concentrazioni plasmatiche di midostaurina e quindi sulla sicurezza e/o sull’efficacia di Rydapt. Potenti induttori del CYP3A4 L’uso concomitante di Rydapt con potenti induttori del CYP3A4 (es. carbamazepina, rifampicina, enzalutamide, fenitoina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Potenti induttori del CYP3A4 diminuiscono l’esposizione di midostaurina e dei suoi metaboliti attivi (CGP52421 and CGP62221). In uno studio in soggetti sani, la somministrazione contemporanea di rifampicina (600 mg die), potente induttore del CYP3A4, allo steady-state con una dose singola di midostaurina 50 mg ha diminuito la C_max e l’AUC_inf di midostaurina rispettivamente in media del 73% e del 96%. CGP62221 ha mostrato un andamento analogo. La media dell’AUC_last di CGP52421 è diminuita del 60%. Potenti inibitori del CYP3A4 Potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni ematiche di midostaurina. In uno studio con 36 soggetti sani, la somministrazione contemporanea di ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, allo steady-state con una dose singola di midostaurina 50 mg ha portato a un aumento significativo dell’esposizione a midostaurina (aumento della C_max di 1,8 volte e aumento dell’AUC_inf di 10 volte) e un aumento dell’AUC_inf di CGP62221 di 3,5 volte, mentre le C_max dei metaboliti attivi (CGP62221 e CGP52421) sono state dimezzate (vedere paragrafo 5.2). Allo steady-state di midostaurina (50 mg due volte al giorno per 21 giorni), con il potente inibitore del CYP3A4 itraconazolo allo steady-state in un sottogruppo di pazienti (N=7), l’esposizione a midostaurina allo steady-state (C_min) è stata aumentata di 2,09 volte. La C_min di CGP52421 è stata aumentata di 1,3 volte, mentre non è stato osservato alcun effetto significativo nell’esposizione di CGP62221 (vedere paragrafo 4.4). Effetto di Rydapt su altri medicinali Midostaurina non è un inibitore del CYP3A4 in vivo. La farmacocinetica di midazolam (substrato del CYP3A4) non è stata influenzata dalla somministrazione per tre giorni di midostaurina in soggetti sani. Sulla base dei dati in vitro, midostaurina e/o i suoi metaboliti hanno il potenziale di inibire gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4/5. Sulla base dei dati in vitro, midostaurina e/o i suoi metaboliti hanno il potenziale di indurre gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. In vitro midostaurina ha inibito OATP1B1, BCRP e P-glicoproteina (P-gp) (vedere paragrafo 5.2). La combinazione di dati di autoinduzione in vivo di midostaurina dopo dosi ripetute e l’aumento dei livelli plasmatici di 4beta-idrossicolesterolo suggerisce che midostaurina può essere almeno un induttore moderato del CYP3A4 in vivo. Non sono stati condotti studi in vivo per indagare l’induzione e l’inibizione di enzimi e trasportatori da parte di midostaurina e dei metaboliti attivi. Medicinali con un ristretto intervallo terapeutico che sono substrati di CYP1A2 (ad esempio tizanidina), CYP2D6 (ad esempio codeina), CYP2C8 (ad esempio paclitaxel), CYP2C9 (ad esempio warfarina), CYP2C19 (ad esempio omeprazolo), CYP2E1 (ad esempio clorzoxazone), CYP3A4/5 (ad esempio tacrolimus), CYP2B6 (ad esempio efavirenz), P-gp (ad esempio paclitaxel), BCRP (ad esempio atorvastatina) o OATP1B1 (ad esempio digossina) devono essere utilizzati con cautela quando somministrati in concomitanza con midostaurina e può essere necessario un aggiustamento della dose per mantenere un’esposizione ottimale (vedere paragrafo 5.2). Attualmente non è noto se midostaurina può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, e quindi le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera (vedere paragrafo 4.6). Interazioni con il cibo In soggetti sani, l’assorbimento di midostaurina (AUC) era aumentato in media del 22% quando Rydapt era somministrato in concomitanza con un pasto standard, e in media del 59% quando somministrato in concomitanza con un pasto ricco di grassi. La concentrazione di picco di midostaurina (C_max) era ridotta del 20% con un pasto standard e del 27% con un pasto ricco di grassi rispetto a uno stomaco vuoto (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda che Rydapt sia somministrato con cibo.

Riassunto del profilo di sicurezza LMA La valutazione di sicurezza di Rydapt (50 mg due volte al giorno) in pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3 si basa su uno studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato verso placebo con 717 pazienti. La durata mediana complessiva dell’esposizione è stata di 42 giorni (range 2-576 giorni) per i pazienti nel braccio Rydapt più chemioterapia standard verso 34 giorni (range 1-465 giorni) per i pazienti nel braccio placebo più chemioterapia standard. Per i 205 pazienti (120 nel braccio Rydapt e 85 nel braccio placebo) che sono entrati nella fase di mantenimento, la durata mediana dell’esposizione in mantenimento è stata di 11 mesi per entrambi i bracci (16-520 giorni per i pazienti nel braccio Rydapt e 22-381 giorni nel braccio placebo). Le reazioni avverse al medicinale più frequenti nel braccio Rydapt sono state neutropenia febbrile (83,4%), nausea (83,4%), dermatite esfoliativa (61,6%), vomito (60,7%), mal di testa (45,9%), petecchie (35,8%) e piressia (34,5%). Le reazioni avverse al medicinale più frequenti di Grado 3/4 sono state neutropenia febbrile (83,5%), linfopenia (20,0%), infezione correlata al dispositivo (15,7%), dermatite esfoliativa (13,6%), iperglicemia (7,0%) e nausea (5,8%). Le anomalie di laboratorio più frequenti sono state diminuzione dell’emoglobina (97,3%), diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (86,7%), aumento della alanina aminotransferasi (ALT) (84,2%), aumento della aspartato aminotransferasi (AST) (73,9%) e ipokaliemia (61,7%). Le anomalie di laboratorio più frequenti di Grado 3/4 sono state diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (85,8%), diminuzione dell’emoglobina (78,5%), aumento della ALT (19,4%) e ipokaliemia (13,9%). Reazioni avverse gravi si sono verificate con frequenze simili nei pazienti del braccio Rydapt verso il braccio placebo. La reazione avversa grave più frequente in entrambi i bracci è stata la neutropenia febbrile (16%). L’interruzione a causa di qualsiasi reazione avversa si è verificata nel 3,1% dei pazienti nel braccio Rydapt verso l’1,3% nel braccio placebo. Nel braccio Rydapt la reazione avversa più frequente di Grado 3/4 che ha portato all’interruzione è stata la dermatite esfoliativa (1,2%). Profilo di sicurezza durante la fase di mantenimento Mentre la Tabella 3 fornisce l’incidenza di reazioni avverse al medicinale per la durata totale dello studio, quando la fase di mantenimento (Rydapt in monoterapia o placebo) è stata valutata separatamente, è stata osservata una differenza nel tipo e severità delle reazioni avverse al medicinale. L’incidenza complessiva delle reazioni avverse al medicinale è stata generalmente più bassa durante la fase di mantenimento che durante la fase di induzione e consolidamento. Tuttavia, durante la fase di mantenimento le incidenze delle reazioni avverse al medicinale sono state più alte nel braccio Rydapt che nel braccio placebo. Le reazioni avverse al medicinale che si sono verificate più spesso nel braccio con midostaurina rispetto a placebo durante la fase di mantenimento includevano: nausea (46,4% verso 17,9%), iperglicemia (20,2% verso 12,5%), vomito (19% verso 5,4%) e prolungamento del QT (11,9% verso 5,4%). La maggior parte delle anomalie ematologiche riportate si è verificata durante le fasi di induzione e consolidamento quando i pazienti hanno ricevuto Rydapt o placebo in combinazione con la chemioterapia. Le più frequenti anomalie ematologiche di Grado 3/4 riportate nei pazienti durante la fase di mantenimento con Rydapt sono state diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (20,8% verso 18,8%) e leucopenia (7,5% verso 5,9%). Le reazioni avverse al medicinale riportate durante la fase di mantenimento hanno portato all’interruzione l’1,2% dei pazienti nel braccio Rydapt e nessuno nel braccio placebo. ASM, SM- AHN e MCL La sicurezza di Rydapt (100 mg due volte al giorno) come monoterapia in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL è stata valutata in 142 pazienti in due studi multicentrici in aperto a braccio singolo. La durata mediana dell’esposizione a Rydapt è stata di 11,4 mesi (range: 0-81 mesi). Le reazioni avverse al medicinale più frequenti sono state nausea (82%), vomito (68%), diarrea (51%), edema periferico (35%) e stanchezza (31%). Le reazioni avverse al medicinale più frequenti di Grado 3/4 sono state stanchezza (8,5%), sepsi (7,7%), polmonite (7%), neutropenia febbrile (7%) e diarrea (6,3%). Le anomalie non ematologiche di laboratorio più frequenti sono state iperglicemia (93,7%), aumento della bilirubina totale (40,1%), aumento della lipasi (39,4%), aumento della aspartato aminotransferasi (AST) (33,8%) e aumento della alanina aminotransferasi (ALT) (33,1%), mentre le anomalie ematologiche di laboratorio più frequenti sono state diminuzione della conta assoluta dei linfociti (73,2%) e diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (58,5%). Le anomalie di laboratorio più frequenti di Grado 3/4 sono state diminuzione della conta assoluta dei linfociti (45,8%), diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (26,8%), iperglicemia (19%) e aumento della lipasi (17,6%). Modifiche della dose (sospensione o aggiustamento) a causa di reazioni avverse al medicinale si sono verificate nel 31% dei pazienti. Le reazioni avverse al medicinale più frequenti che hanno condotto a modifica della dose (incidenza ≥5%) sono state nausea e vomito. Le reazioni avverse al medicinale che hanno condotto all’interruzione del trattamento si sono verificate nel 9,2% dei pazienti. Le più frequenti (incidenza ≥1%) sono state neutropenia febbrile, nausea, vomito e versamento pleurico. Elenco riepilogativo delle reazioni avverse al medicinaleLe reazioni avverse al medicinale sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. LMA La Tabella 3 presenta la categoria di frequenza delle reazioni avverse al medicinale riportate nello studio di fase III in pazienti con LMA di nuova diagnosi con mutazione FLT3. Tabella 3 Reazioni avverse al medicinale osservate nello studio clinico nella LMA

Reazione avversa al medicinale	Tutti i gradi	Gradi 3/4	Categoria di frequenza
	Rydapt + chemion=229¹%	Rydapt + chemion=345¹%
Infezioni ed infestazioni
Infezione correlata al dispositivo	24	15,7	Molto comune
Infezione delle alte vie respiratorie	5,2	0,6	Comune
Sepsi neutropenica	0,9	3,5	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia febbrile	83,4	83,5	Molto comune
Petecchie	35,8	1,2	Molto comune
Linfopenia	16,6	20	Molto comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità	15,7	0,6	Molto comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Iperuricemia	8,3	0,6	Comune
Disturbi psichiatrici
Insonnia	12,2	0	Molto comune
Patologie del sistema nervoso
Mal di testa	45,9	2,6	Molto comune
Sincope	5,2	4,6	Comune
Tremore	3,9	0	Comune
Patologie dell'occhio
Edema palpebrale	3,1	0	Comune
Patologie cardiache
Ipotensione	14,4	5,5	Molto comune
Tachicardia sinusale	9,6	1,2	Comune
Ipertensione	7,9	2,3	Comune
Versamento pericardico	3,5	0,6	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	27,5	2,6	Molto comune
Dolore laringeo	11,8	0,6	Molto comune
Dispnea	10,9	5,5	Molto comune
Versamento pleurico	5,7	0,9	Comune
Nasofaringite	8,7	0	Comune
Sindrome da distress respiratorio acuto	2,2	2,3	Comune
Patologie gastrointestinali
Nausea	83,4	5,8	Molto comune
Vomito	60,7	2,9	Molto comune
Stomatite	21,8	3,5	Molto comune
Dolore addominale superiore	16,6	0	Molto comune
Emorroidi	15,3	1,4	Molto comune
Disturbo anorettale	7	0,9	Comune
Disturbo addominale	3,5	0	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Dermatite esfoliativa	61,6	13,6	Molto comune
Iperidrosi	14,4	0	Molto comune
Secchezza della cute	7	0	Comune
Cheratite	6,6	0,3	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore alla schiena	21,8	1,4	Molto comune
Artralgia	14	0,3	Molto comune
Dolore osseo	9,6	1,4	Comune
Dolore alle estremità	9,6	1,4	Comune
Dolore al collo	7,9	0,6	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Piressia	34,5	3,2	Molto comune
Trombosi correlate al catetere	3,5	2	Comune
Esami diagnostici
Diminuzione dell’emoglobina*	97,3	78,5	Molto comune
Diminuzione della conta assoluta dei neutrofili*	86,7	85,8	Molto comune
Aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT)*	84,2	19,4	Molto comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST)*	73,9	6,4	Molto comune
Ipokaliemia*	61,7	13,9	Molto comune
Iperglicemia	20,1	7	Molto comune
Ipernatriemia*	20	1,2	Molto comune
Prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata	12,7	2,6	Molto comune
Ipercalcemia*	6,7	0,6	Comune
Aumento del peso	6,6	0,6	Comune
1 Per i centri clinici in Nord America, sono stati raccolti 13 eventi avversi predefiniti di ogni grado. Per tutti gli altri eventi avversi, sono stati raccolti solo i Gradi 3 e 4. Pertanto gli eventi avversi di ogni grado sono riassunti solo per i pazienti nei centri clinici non nordamericani, mentre i Gradi 3 e 4 sono riassunti per i pazienti in tutti i centri clinici.
* Frequenza basata su valori di laboratorio.

ASM, SM-AHN e MCL La Tabella 4 presenta la categoria di frequenza delle reazioni avverse al medicinale sulla base di dati aggregati da due studi in pazienti con ASM, SM-AHN e MCL. Tabella 4 Reazioni avverse al medicinale osservate negli studi clinici nell’ASM, SM-AHN e MCL

Reazione avversa al medicinale	Rydapt (100 mg due volte al giorno)N=142		Categoria di frequenza
	Tutti i gradi%	Gradi 3/4%
Infezioni ed infestazioni
Infezione del tratto urinario	13	2,8	Molto comune
Infezione delle alte vie respiratorie	11	1,4	Molto comune
Polmonite	8,5	7,0	Comune
Sepsi	7,7	7,7	Comune
Bronchite	5,6	0	Comune
Herpes orale	4,9	0	Comune
Cistite	4,2	0	Comune
Sinusite	4,2	0,7	Comune
Erisipela	3,5	1,4	Comune
Herpes zoster	3,5	0,7	Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia febbrile	7,7	7,0	Comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità	2,1	0	Comune
Shock anafilattico	0,7	0,7	Non comune
Patologie del sistema nervoso
Mal di testa	26	1,4	Molto comune
Capogiri	13	0	Molto comune
Disturbi dell’attenzione	7	0	Comune
Tremore	6,3	0	Comune
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Vertigini	4,9	0	Comune
Patologie vascolari
Ipotensione	9,2	2,1	Comune
Ematoma	6,3	0,7	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea	18	5,6	Molto comune
Tosse	16	0,7	Molto comune
Versamento pleurico	13	4,2	Molto comune
Epistassi	12	2,8	Molto comune
Dolore orofaringeo	4,2	0	Comune
Patologie gastrointestinali
Nausea	82	5,6	Molto comune
Vomito	68	5,6	Molto comune
Diarrea	51	6,3	Molto comune
Stipsi	29	0,7	Molto comune
Dispepsia	5,6	0	Comune
Emorragia gastrointestinale	4,2	3,5	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema periferico	35	3,5	Molto comune
Stanchezza	31	8,5	Molto comune
Piressia	27	4,2	Molto comune
Astenia	4,9	0,7	Comune
Brividi	4,9	0	Comune
Edema	4,2	0,7	Comune
Esami diagnostici
Iperglicemia (non a digiuno)*	93,7	19,0	Molto comune
Diminuzione della conta assoluta dei linfociti*	73,2	45,8	Molto comune
Diminuzione della conta assoluta dei neutrofili*	58,5	26,8	Molto comune
Aumento della bilirubina totale*	40,1	4,9	Molto comune
Aumento della lipasi*	39,4	17,6	Molto comune
Aumento della aspartato aminotransferasi (AST)*	33,8	2,8	Molto comune
Aumento della alanina aminotransferasi (ALT)*	33,1	3,5	Molto comune
Aumento dell’amilasi*	20,4	7,0	Molto comune
Aumento di peso	5,6	2,8	Comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Contusioni	6,3	0	Comune
Cadute	4,2	0,7	Comune
* Frequenza basata su valori di laboratorio.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie gastrointestinali Nausea, vomito e diarrea sono state osservate nei pazienti con LMA, ASM, SM-AHN e MCL. Nei pazienti con ASM, SM-AHN e MCL questi eventi hanno portato all’aggiustamento o alla sospensione della dose nel 26% dei pazienti e all’interruzione nel 4,2% dei pazienti. La maggior parte degli eventi si è verificata entro i primi 6 mesi di trattamento e sono stati gestiti con il supporto di medicinali profilattici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere informate che studi sugli animali mostrano che midostaurina è dannosa per lo sviluppo del feto. Alle donne in età fertile sessualmente attive si deve consigliare di fare un test di gravidanza entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento con Rydapt e di usare misure contraccetive efficaci (metodi con tassi di gravidanza inferiori all’1%) quando assumono Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Rydapt. Attualmente non è noto se midostaurina può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, e quindi le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera. Gravidanza Midostaurina può causare danno fetale quando somministrata a donne in gravidanza. Non vi sono adeguati e ben controllati studi in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno dimostrato che midostaurina ha indotto fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Rydapt non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se midostaurina o i suoi metaboliti attivi siano escreti nel latte materno. I dati disponibili negli animali hanno mostrato che midostaurina somministrata per via orale e i suoi metaboliti attivi passano nel latte materno delle ratte. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Rydapt e per almeno 4 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Fertilità Non ci sono dati sugli effetti di Rydapt sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali con midostaurina hanno mostrato compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Ogni capsula molle contiene 25 mg di midostaurina. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula molle contiene circa 83 mg di etanolo anidro e 415 mg macrogolglicerolo idrossistearato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula Macrogolglicerolo idrossistearato Macrogol Etanolo anidro Mono-di-trigliceridi di olio di mais dl-alfa-tocoferolo Involucro della capsula Gelatina Glicerolo Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172) Acqua purificata Inchiostro dell’impressione Carminio (E120) Ipromellosa Glicole propilenico

Esperienze di sovradosaggio riportate nell’uomo sono molto limitate. Dosi singole fino a 600 mg sono state somministrate con tollerabilità acuta accettabile. Le reazioni avverse osservate sono state diarrea, dolore addominale e vomito. Non è noto un antidoto specifico per midostaurina. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di reazioni avverse, e si deve iniziare un appropriato trattamento sintomatico e di supporto.