Rosuvastatina Eg 20 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister opa/al/pvc/al

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipocolesterolemica standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso. ROSUVASTATINA EG può essere somministrato a qualsiasi ora del giorno, durante o lontano dai pasti. Trattamento dell’ipercolesterolemia La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello individuale di colesterolo e il rischio cardiovascolare futuro, così come il rischio di potenziali reazioni avverse (vedere sotto). Se necessario, può essere effettuato un aggiustamento al dosaggio superiore dopo 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Alla luce dell'aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto alle dosi più basse (vedere paragrafo 4.8), il passaggio al dosaggio massimo di 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare) che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici stabiliti e sui quali si effettueranno periodici controlli di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose da 40 mg. Prevenzione degli eventi cardiovascolari Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la dose utilizzata è stata di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica L’uso in pediatria deve essere effettuato solo da specialisti. Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner < II-V). Ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote Nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale è di 5 mg al giorno. x Nei bambini da 6 a 9 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l'intervallo di dose abituale è compreso fra 5 e 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 10 mg non sono state studiate in questa popolazione. x Nei bambini da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’intervallo posologico abituale va da 5 a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione. L’aggiustamento del dosaggio deve essere effettuato in base alla risposta individuale e alla tollerabilità dei pazienti pediatrici, come previsto dalle raccomandazioni per i trattamenti pediatrici (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; tale dieta deve essere proseguita durante l’assunzione di rosuvastatina. Ipercolesterolemia familiare omozigote Nei bambini da 6 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, la dose massima raccomandata è 20 mg una volta al giorno. Si raccomanda una dose iniziale di 5 - 10 mg una volta al giorno a seconda dell'età, del peso e del precedente uso di statina. L’aggiustamento alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale e alla tollerabilità dei pazienti pediatrici, come previsto dalle raccomandazioni per i trattamenti pediatrici (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; tale dieta deve essere proseguita durante l’assunzione di rosuvastatina. Esiste una limitata esperienza con dosi diverse da 20 mg in questa popolazione. La compressa da 40 mg non è adatta per l’uso in pazienti pediatrici. Bambini con meno di 6 anni La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state studiate. Per tale motivo l’impiego della rosuvastatina non è raccomandato nei bambini con meno di 6 anni di età. Uso negli anziani Nei pazienti con età superiore ai 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Non sono necessari altri aggiustamenti posologici in funzione dell'età. Posologia in pazienti con insufficienza renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con danno renale da lieve a moderato. Nei pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con danno renale moderato. L'uso della rosuvastatina in pazienti con grave danno renale è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Posologia in pazienti con compromissione epatica In soggetti con punteggio Child-Pugh di 7 o inferiore non è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina, riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9. La rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Etnia Un'aumentata esposizione sistemica è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). In questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti asiatici. Polimorfismo genetico È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono determinare una maggiore esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). È raccomandata la somministrazione di dosi giornaliere inferiori di rosuvastatina nei pazienti che mostrano tali specifici polimorfismi. Posologia nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). La dose da 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). Terapia concomitante La rosuvastatina è un substrato per varie proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta quando la rosuvastatina viene somministrata in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina a causa di interazioni con queste proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, tra cui le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir, vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, si prendano in considerazione medicinali alternativi, e, se necessario, la sospensione temporanea della terapia con rosuvastatina. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali e rosuvastatina è inevitabile, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento concomitante e considerare aggiustamenti del dosaggio della rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5).

La rosuvastatina è controindicata: x nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; x nei pazienti con malattia epatica attiva inclusi inspiegabili, persistenti aumenti delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore della norma (ULN); x nei pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min); x nei pazienti con miopatia; x nei pazienti in trattamento concomitante con ciclosporina; x durante la gravidanza e l’allattamento e in donne in età fertile che non adottano idonee misure contraccettive. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori comprendono: x moderato danno renale (clearance della creatinina < 60 ml/min); x ipotiroidismo; x anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; x storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; x abuso di alcool; x casi in cui possa verificarsi un aumento dei livelli plasmatici; x pazienti asiatici; x uso concomitante di fibrati; (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Effetti a carico dei reni In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria e intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). Nella fase post-marketing, la frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg deve essere presa in considerazione, durante i controlli di routine, la valutazione della funzionalità renale. Effetti a carico della muscolatura scheletrica Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMGCoA reduttasi. Non si può escludere un’interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase post-marketing la frequenza di rabdomiolisi associata a rosuvastatina è più elevata con la dose da 40 mg. Dosaggio della creatinchinasi Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x ULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK >5 x ULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: x danno renale; x ipotiroidismo; x anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; x storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; x abuso di alcool; x età > 70 anni; x casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2); x uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5 x ULN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5 x ULN). La ripresa della terapia con rosuvastatina o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è giustificato il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM) durante il trattamento o dopo l’interruzione di un trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. La IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza dei muscoli prossimali ed elevati livelli sierici di creatinchinasi, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con le statine. La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMGCoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di rosuvastatina con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Rosuvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti dove l'uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (incluse alcune letali) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvertito di consultare immediatamente un medico se si avvertono sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia con statine può essere re-introdotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, dove è necessario la somministrazione prolungata di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità della co-somministrazione di rosuvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti a carico del fegato Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, rosuvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nella fase post-marketing, la frequenza di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la patologia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina. Etnia Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici rispetto ai soggetti caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Inibitori della proteasi È stata osservata una maggiore esposizione sistemica alla rosuvastatina nei pazienti trattati con rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori della proteasi associati a ritonavir. Occorre prendere in considerazione sia il beneficio correlato alla riduzione dei lipidi con l'uso di rosuvastatina nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori della proteasi sia il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia e si alza gradualmente il dosaggio di rosuvastatina nei pazienti trattati con inibitori della proteasi. Si sconsiglia l’uso concomitante di alcuni inibitori della proteasi a meno che la dose di rosuvastatina non venga adattata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Malattia interstiziale polmonare Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando una malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso alla terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito riportata è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo trattato con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/l. Popolazione pediatrica La valutazione della crescita lineare (altezza), del peso, dell'indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) e delle caratteristiche secondarie della maturazione sessuale secondo gli stadi di Tanner nella popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni trattata con rosuvastatina è limitata a un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento, non sono stati osservati effetti sulla crescita, sul peso corporeo, sull'indice di massa corporea o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1). In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati più frequentemente incrementi di creatinchinasi (CK) > 10 volte il limite superiore di normalità e sintomi muscolari in seguito ad esercizio fisico o aumento dell'attività fisica rispetto a quanto riportato nelle sperimentazioni cliniche sugli adulti (vedere paragrafo 4.8). Intolleranza al lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Effetto dei medicinali co-somministrati sulla rosuvastatina Inibitori delle proteine di trasporto: la rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore OATP1B1 dell’uptake epatico e il trasportatore d'efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5 Tabella 1). Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere tabella 1). Rosuvastatina è controindicata nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. Inibitori della proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere tabella 1). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 10 mg di rosuvastatina e una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg ritonavir) è stata associata rispettivamente con un aumento approssimativo di tre volte e sette volte dell’AUC e della C_max di rosuvastatina. Può essere considerato l'uso concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi dopo aver preso in attenta considerazione gli adattamenti del dosaggio di rosuvastatina sulla base del previsto aumento dell'esposizione a rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5 Tabella 1). Gemfibrozil e altri medicinali ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della C_max e AUC della rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg.Ezetimibe: l’uso concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha comportato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina in pazienti ipercolesterolemici (Tabella 1). Un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra rosuvastatina ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata. Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC del 20% e una diminuzione della C_max di rosuvastatina del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina. Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Interazioni che richiedono l’aggiustamento del dosaggio di rosuvastatina (vedere anche tabella 1): Quando è necessario somministrare rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione a rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose da 5 mg una volta al giorno di rosuvastatina se si prevede che l’aumento dell'esposizione (AUC) sia circa di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adattata in modo tale che l'attesa esposizione a rosuvastatina non superi quella di una dose giornaliera di 40 mg di rosuvastatina assunta senza medicinali di interazione, ad esempio, una dose di 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina con combinazione di ritonavir/atazanavir (aumento di 3,1 volte). Tabella 1. Effetto dei farmaci co-somministrati sull’esposizione a rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di intensità) sulla base di studi clinici pubblicati

Regime posologico del farmaco di interazione	Regime posologico di rosuvastatina	Alterazione dell’AUC* della rosuvastatina
Ciclosporina 75 mg BID - 200 mg BID, 6 mesi	10 mg OD, 10 giorni	7,1 volte ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni	10 mg, dose singola	3,1 volte ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni	10 mg, dose singola	2,8 volte ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni	20 mg OD, 7 giorni	2,1 volte ↑
Clopidogrel 300 mg dose da carico, seguita da 75 mg alle 24 ore	20 mg, dose singola	2 volte ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	1,9 volte ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1,6 volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni	10 mg OD, 7 giorni	1,5 volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni	10 mg, dose singola	1,4 volte ↑
Dronedarone 400 mg BID	Non disponibile	1,4 volte ↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1,4 volte↑**
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni	10 mg OD, 14 giorni	1,2 volte↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni	10 mg, dose singola	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni	40 mg, 7 giorni	↔
Silymarin 140 mg TID, 5 giorni	10 mg, dose singola	↔
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni	10 mg, 7 giorni	↔
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni	20 mg, dose singola	↔
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	↔
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni	80 mg, dose singola	↔
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	80 mg, dose singola	20% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni	20 mg, dose singola	47% ↓
Regorafenib 160 mg OD, 14 giorni	5 mg, dose singola	3,8 volte ↑
Velpatasvir 100 mg OD	10 mg, dose singola	2,7 volte ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni	5 mg, dose singola	2,6 volte ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvbir 50 mg OD, 11 giorni	10 mg, dose singola	2,3 volte ↑
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvbir 120 mg OD, 7 giorni	5 mg OD, 7 giorni	2,2 volte ↑

* I dati forniti come alterazione per x-volte rappresentano un semplice rapporto tra somministrazione combinata e somministrazione di rosuvastatina da sola. I dati forniti come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto alla somministrazione di rosuvastatina da sola. L'aumento è indicato con "↑", nessuna variazione con "↔", la diminuzione con "↓". ** Sono stati condotti diversi studi di interazione con diversi dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo. OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno. Effetto della rosuvastatina sui medicinali co-somministrati Antagonisti della Vitamina K: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o un altro anticoagulante cumarinico) può provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR. Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata. Altri medicinali: Digossina Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina.Acido fusidico Non sono stati condotti studi di interazione fra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (se sia farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (comprese alcune letali) in pazienti in trattamento con questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica: sono stati condotti studi di interazione esclusivamente negli adulti. Non è nota l'entità delle interazioni nella popolazione pediatrica.

Gli eventi avversi rilevati con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitori. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi. Tabella delle reazioni avverse Sulla base di dati derivanti da studi clinici e di una vasta esperienza post-marketing è stata redatta la seguente tabella che presenta il profilo delle reazioni avverse per rosuvastatina. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e alla classificazione per organi e sistemi (SOC). La frequenza degli effetti indesiderati è classificata in base alla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse basate sui dati derivanti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing

Classificazioni per sistemi e organi	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema
Patologie endocrine	Diabete mellito¹
Disturbi psichiatrici					Depressione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, Capogiri			Polineuropatia, Perdita di memoria	Neuropatia periferica, Disturbi del sonno (inclusa insonnia e incubi)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche					Tosse, Dispnea
Patologie gastrointestinali	Stipsi, Nausea, Dolore addominale		Pancreatite		Diarrea
Patologie epatobiliari			Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche	Ittero, Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, Eruzione cutanea, Orticaria			Sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia		Miopatia (inclusa miosite), Rabdomiolisi, Sindrome simillupoide, Lacerazione muscolare	Artralgia	Disturbi ai tendini, talvolta associati a Rottura, Miopatia necrotizzante immunomediata
Patologie renali e urinarie				Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia				Edema

¹ la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza post-marketing non è stato identificato a tutt’oggi alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. In pazienti trattati con rosuvastatina è stata osservata ematuria e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi ed in particolare alle dosi > 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5 x ULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4). Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio. I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: - Disfunzione sessuale - Casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Popolazione pediatrica: In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati più frequentemente incrementi di creatinchinasi (CK) > 10 volte il limite superiore di normalità e sintomi muscolari in seguito ad esercizio fisico o aumento dell'attività fisica rispetto a quanto riportato nelle sperimentazioni cliniche sugli adulti (vedere paragrafo 4.4). Per il resto, il profilo di sicurezza della rosuvastatina è risultato simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove di limitata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con questo medicinale risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. La rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

5 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene 41 mg di lattosio monoidrato. 10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene 83 mg di lattosio monoidrato.20 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene 165 mg di lattosio monoidrato. 40 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene 330 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Povidone K 30 Crospovidone tipo A Cellulosa, in polvere Copovidone Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Alcool polivinilico Macrogol (MW 3350) Titanio diossido (E171) Talco

Non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In tale evenienza, si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.