Rosuvastatina Alm 10 mg compresse rivestite con film, 28 compresse in blister pvc/pvdc/al

Prima di iniziare il trattamento il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso. Rosuvastatina Almus 5, 10, 20, 40 mg compresse rivestite con film può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Trattamento dell’ipercolesterolemia La dose iniziale raccomandata è di 5 mg o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello individuale di colesterolo del paziente e il rischio cardiovascolare futuro, così come il rischio di potenziali reazioni avverse (vedi sotto). Se necessario, un aggiustamento al dosaggio superiore può essere effettuato dopo 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Alla luce dell’aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto alle dosi più basse (vedere paragrafo 4.8), il passaggio al dosaggio maggiore di 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (in particolare in quei pazienti con ipercolesterolemia familiare) che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici stabiliti e sui quali si effettueranno periodici controlli di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). La supervisione di uno specialista è raccomandata nel caso di somministrazione della dose da 40 mg. Prevenzione degli eventi cardiovascolari Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la dose utilizzata è stata di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica L’uso pediatrico deve essere seguito esclusivamente da specialisti. Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner < II-V) Nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, la dose iniziale abituale è di 5 mg al giorno. • Nei bambini da 6 a 9 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’intervallo di dose abituale è di 5-10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi maggiori a 10 mg non sono state studiate in questa popolazione. • Nei bambini da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, l’intervallo di dose abituale è di 5-20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi maggiori di 20 mg non sono state studiate in questa popolazione. L’aggiustamento del dosaggio deve essere effettuato in base alla risposta individuale e alla tollerabilità nei pazienti pediatrici, come consigliato dalle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; questa dieta deve essere mantenuta anche durante il trattamento con rosuvastatina. L’esperienza nei bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote è limitata a un piccolo numero di bambini di età compresa tra 8 e 17 anni. La compressa da 40 mg non è adatta all’uso in pazienti pediatrici. Bambini di età inferiore ai 6 anni La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini con età inferiore ai 6 anni non sono state studiate. Pertanto, rosuvastatina non è raccomandata per l’uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Pazienti anziani Nei pazienti con età superiore ai 70 anni è raccomandata una dose iniziale di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Non sono necessari altri aggiustamenti posologici in funzione dell’età. Dosaggio in pazienti con insufficienza renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con danno reale da lieve a moderato. Nei pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina < a 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con danno renale moderato. L’uso di rosuvastatina in pazienti con danno renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Dosaggio in pazienti con compromissione epatica In soggetti con punteggio Child-Plug uguale o inferiore a 7 non c’è stato alcun aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, un’esposizione sistemica maggiore è stata osservata nei soggetti con punteggio Child-Plug di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Plug maggiore di 9. Rosuvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Etnia Un’aumentata esposizione sistemica è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafo 4.3, paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg per pazienti di origine asiatica. La dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti. Polimorfismi genetici È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per quei pazienti che hanno questi specifici tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina. Dosaggio in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia La dose iniziale raccomandata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). Terapia concomitante La rosuvastatina è un substrato di varie proteine di trasporto (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando la rosuvastatina è somministrata in concomitanza con certi prodotti medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica della rosuvastatina a causa delle interazioni con queste proteine di trasporto (ad esempio la ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere considerati dei medicinali alternativi, e, se necessario, valutare un’interruzione temporanea della terapia con rosuvastatina. Nelle situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con rosuvastatina è inevitabile, devono essere considerati attentamente il rischio e il beneficio del trattamento concomitante e un aggiustamento del dosaggio della rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Rosuvastatina è controindicata: - in pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - nei pazienti con malattia epatica in fase attiva inclusi inspiegabili e persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (ULN). - nei pazienti con danno renale grave (clearence della creatinina < 30 ml/min). - nei pazienti con miopatia. - nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina. - durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive. La dose di 40 mg è controindicata in pazienti con fattori predisponenti a miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono: - danno renale moderato (clearence della creatinina < 60 ml/min) - ipotiroidismo - storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie - storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o fibrati - abuso di alcool - situazioni che possono portare un aumento dei livelli plasmatici del medicinale - pazienti asiatici - uso concomitante di fibrati (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Effetti renali Nei pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, è stata osservata proteinuria, che nella maggior parte dei casi è stata transitoria o intermittente, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. La proteinuria non è risultata predittiva di una malattia renale acuta o progressiva (vedere paragrafo 4.8). Nella fase post-marketing la frequenza di gravi eventi renali è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose da 40 mg, deve essere considerata, durante i controlli di routine, la valutazione della funzionalità renale. Effetti sulla muscolatura scheletrica Nei pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi e in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad esempio mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Casi molto rari di rabdomiolisi sono stati riportati con l’uso di ezetimibe in combinazione con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere un’interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso concomitante. Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase post-marketing la frequenza di rabdomiolisi associata alla rosuvastatina, è più elevata con la dose da 40 mg. Dosaggio della creatinchinasi La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata in seguito ad intenso esercizio fisico o in presenza di una diversa causa di aumento della CK, che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN) deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se il test conferma un valore basale > 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere prescritta con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono: - danno renale - ipotiroidismo - storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie - storia familiare di tossicità muscolare con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o fibrati - abuso di alcol - età superiore ai 70 anni - condizioni in cui c’è un aumento dei livelli plasmatici del farmaco (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2) - uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in relazione a un possibile beneficio, ed è raccomandato un monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significantemente elevati al baseline (> 5xULN) il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolare se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN) o se i sintomi muscolari sono severi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5x ULN). Se i sintomi scompaiono e i livelli di CK ritornano normali, deve essere considerata la ripresa della rosuvastatina o di un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi, alla dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state davvero rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale ed elevata creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. Durante gli studi clinici in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina ed altri farmaci, non ci sono state evidenze di un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, un aumento d’incidenza di miosite e miopatia è stato verificato nei pazienti trattati con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici con l’uso combinato di rosuvastatina e fibrati o niacina deve essere attentamente considerato in relazione ai potenziai rischi che queste combinazioni comportano. L’uso concomitante della dose da 40 mg con un fibrato è controindicato (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8). Rosuvastatina non deve essere somministrata in pazienti che manifestano una condizione acuta grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti epatici Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere utilizzata con attenzione nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare test sulla funzionalità renale prima di iniziare il trattamento e dopo i successivi 3 mesi dall’inizio del trattamento. Rosuvastatina deve essere interrotta o ridotta la dose se il livello di transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità. Nella fase post-marketing, la frequenza di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è maggiore con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina. Etnia Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Inibitori delle proteasi È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve valutare sia il beneficio della riduzione dei lipidi nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando viene iniziata la terapia con rosuvastatina o se ne aumenta la dose in pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con alcuni inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che la dose di rosuvastatina non venga adattata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Acido fusidico Rosuvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’utilizzo sistemico di acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati alcuni casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti in trattamento combinato di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di contattare immediatamente il medico se accusa sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia con statine deve essere reintrodotta 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, in cui l’acido fusidico sistemico prolungato è necessario, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, l’esigenza di co-somministrazione di rosuvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Intolleranza al lattosio Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Malattia interstiziale polmonare Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento della stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia, e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione), devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riportata di diabete mellito è stata 2.8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2.3% nel gruppo trattato con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno tra 5.6 e 6.9 mml/L. Popolazione pediatrica La valutazione della crescita lineare (altezza), del peso, del BMI (indice di massa corporea), e delle caratteristiche secondarie di maturazione sessuale secondo gli stadi di Tanner nella popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni trattata con rosuvastatina, è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento non sono stati osservati effetti sulla crescita, sul peso corporeo, sull’indice di massa corporea o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1). In uno studio clinico condotto in bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati innalzamento della CK > 10x ULN e sintomi muscolari in seguito a esercizio fisico o aumento dell’attività fisica, più frequentemente che negli studi clinici sugli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Effetti di medicinali co-somministrati sulla rosuvastatina Inibitori delle proteine di trasporto: Rosuvastatina è un substrato per determinati trasportatori proteinici inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di questi trasportatori proteici può comportare un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1). Ciclosporina: Durante il trattamento concomitante di rosuvastatina con ciclosporina, i valori AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte più elevati di quelli osservati in volontari sani (vedere Tabella 1). Rosuvastatina è controindicata nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha effetto sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. Inibitori delle proteasi: Sebbene l’esatto meccanismo di interazione non sia noto, l’uso concomitante di inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione di rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea in volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) è stata associata ad un aumento approssimativo rispettivamente di tre volte e sette volte dell’AUC e della C_max di rosuvastatina allo steady-state. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere considerato dopo un’attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: L’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha comportato un aumento di 2 volte della C_max e AUC della rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base dei dati ottenuti da studi specifici di interazione, non ci si aspetta un’interazione farmacocinetica rilevante con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (superiori o uguali a 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. La dose di 40 mg è controindicata con l’uso concomitante di un fibrato (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con una dose di 5 mg. Ezetimibe: In soggetti ipercolesterolemici, l’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe comporta un aumento di 1-2 volte l’AUC della rosuvastatina (Tabella 1). Un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti avversi, tra rosuvastatina ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: La somministrazione contemporanea di rosuvastatina con una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando l’antiacido veniva somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata. Eritromicina: L’uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha causato una diminuzione del 20% dell’AUC(0-t) e una diminuzione del 30% della C_max della rosuvastatina. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale causata dall’eritromicina. Acido fusidico: Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (laddove sia farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono state riportate segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano tale combinazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico si dimostra necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Enzimi del citocromo P450: Risultati derivanti da studi in vitro e in vivo dimostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose di 5 mg al giorno di rosuvastatina se l’aumento atteso dell’esposizione (AUC) è di circa di 2 volte o superiore. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere adeguata in modo che l’esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose di 40 mg al giorno di rosuvastatina assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1.9 volte), e una dose da 10 mg di rosuvastatina con la combinazione atazanavir/ritonavir (aumento di 3.1 volte). Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati.

Regime posologico di interazione farmacologica	Regime posologico di rosuvastatina	Modifica dell’AUC* di rosuvastatina
Ciclosporina 75 mg BID fino a 200 mg BID, 6 mesi	10 mg OD, 10 giorni	7,1-volte ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni	5 mg dose singola	3,8 volte ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni	10 mg, dose singola	3,1- volte ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni	10 mg, dose singola	2,8- volte ↑
Velpatasvir 100 mg OD	10 mg, dose singola	2,7 volte ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni	5 mg, dose singola	2,6 volte ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 giorni	10 mg, dose singola	2,3 volte ↑
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	5 mg OD, 7 giorni	2,2 volte ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni	20 mg OD, 7 giorni	2,1- volte ↑
Clopidogrel 300 mg dose da carico, seguita da 75 mg alle 24 ore	20 mg, dose singola	2 volte ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	1,9- volte ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1,6- volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni	10 mg OD, 7 giorni	1,5- volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni	10 mg, dose singola	1,4- volte ↑
Dronedarone 400 mg BID	Non disponibile	1,4- volte ↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1,4- volte ↑**
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni	10 mg, OD, 14 giorni	1,2- volte ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni	10 mg, dose singola	↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni	40 mg, 7 giorni	↔
Silimarina 140 mg TID, 5 giorni	10 mg, dose singola	↔
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni	10 mg, 7 giorni	↔
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni	20 mg, dose singola	↔
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	↔
Fluconazolo 300 mg OD, 11 giorni	80 mg, dose singola	↔
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	80 mg, dose singola	20% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni	20 mg, dose singola	47% ↓

*I dati riportati come modifica di x volte, rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina da sola. I dati riportati come modifica%, rappresentano la differenza% relativa alla rosuvastatina da sola. L’aumento è indicato come “↑”, nessuna modifica come “↔”, la diminuzione come “↓”. **Diversi studi di interazione sono stati condotti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo. OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno. Effetto di rosuvastatina sulla co-somministrazione di altri medicinali Antagonisti della Vitamina K: come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o l’aumento del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o un altro anticoagulante cumarinico) può comportare un aumento dei valori dell’International Normalised Ratio (INR). L’interruzione o la diminuzione della dose di rosuvastatina può portare ad un abbassamento dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un appropriato monitoraggio dell’INR. Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): L’uso concomitante di rosuvastatina e di un contraccettivo orale porta ad un aumento dell’AUC di etinil-estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione quando si deve definire la scelta delle dosi del contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici in soggetti che assumono la rosuvastatina in concomitanza ai farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata ed è risultata ben tollerata. Altri medicinali: Digossina: sulla base dei dati ottenuti da studi specifici di interazione non è attesa interazione con digossina clinicamente rilevante. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota.

Le reazioni avverse segnalate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. In studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse. Elenco tabellare delle reazioni avverse Sulla base dei dati derivanti da studi clinici e un’ampia esperienza post-marketing, la tabella seguente presenta il profilo delle reazioni avverse per la rosuvastatina. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e alla classificazione per organi e sistemi (SOC). Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing

Classificazione per organi e sistemi (SOC)	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema
Patologie endocrine	Diabeto mellito ¹
Disturbi psichiatrici					Depressione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea Capogiri			Polineuropatia Perdita di memoria	Neuropatia periferica Disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche					Tosse Dispnea
Patologie gastrointestinali	Stipsi Nausea Dolore addominale		Pancreatite		Diarrea
Patologie epatobiliari			Aumento delle transaminasi epatiche	Ittero Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito Eruzione cutanea Orticaria			Sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia		Miopatia (inclusa miosite) Rabdomiolisi	Artralgia	Miopatia necrotizzante immuno-mediata Patologie dei tendini, a volte complicate da rottura
Patologie renali e urinarie				Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia				Edema
¹ La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5.6 mmol/L, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse tende ad essere dose-dipendente. Effetti renali: Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stata osservata proteinuria, prevalentemente di origine tubulare, rilevata tramite il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minor aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguimento della terapia. Ad oggi la revisione dei dati, provenienti da studi clinici ed esperienza post-marketing, non ha identificato un nesso di casualità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. L’ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti da studi clinici mostrano che il numero di eventi è basso. Effetti sulla muscolatura scheletrica: Effetti sulla muscolatura scheletrica ad esempio mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta sono stati riportati in pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi e in particolare con dosi maggiori di 20 mg. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. Se i livelli di CK sono elevati (> 5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). Effetti sul fegato: Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, un aumento delle transaminasi dose-correlata è stata osservato in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio. Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi: • disfunzione sessuale • casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Le frequenze riportate di rabdomiolisi, eventi renali gravi ed eventi epatici gravi (che costituiscono prevalentemente un aumento di transaminasi epatiche) sono maggiori con la dose da 40 mg. Popolazione pediatrica L’incremento di creatinchinasi > di 10xULN e sintomi muscolari successivi a esercizio o aumento dell’attività fisica sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane condotto su bambini e adolescenti, in confronto agli adulti (vedere paragrafo 4.4). Su altri aspetti, il profilo di sicurezza della rosuvastatina è stato simile nei bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Dal momento che il colesterolo e gli altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Studi sull’animale hanno fornito prove limitate di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una donna rimane incinta durante l’uso di questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. La rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione di rosuvastatina nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).

Blister: Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Contenitori HDPE: Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene 48 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 95 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 190 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film da 40 mg contiene 171 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Crospovidone (tipo B) Idrossipropilcellulosa Sodio idrogeno carbonato Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Lattosio monoidrato Ipromellosa 6 cp Titanio diossido (E171) Triacetina Ferro ossido giallo (E172) in Rosuvastatina Almus 5 mg compresse rivestite con film Ferro ossido rosso (E172) in Rosuvastatina Almus 10 mg, 20 mg e 40 mg compresse rivestite con film

Non è disponibile un trattamento specifico nel caso di sovradosaggio. Dovesse verificarsi sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e tramite le necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta utile.