Rosetem 10 mg/10 mg compresse 28 compresse in blister pa/al/pvc-al

Posologia: ROSETEM è indicato in pazienti adulti la cui ipercolesterolemia è adeguatamente controllata con preparazioni monocomponenti somministrate separatamente alla stessa dose della combinazione raccomandata. Il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica appropriata, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento.ROSETEM compresse non è adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto è possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Un aggiustamento della dose può essere effettuato dopo 4 settimane di terapia, laddove necessario. La dose giornaliera raccomandata è di una compressa al giorno assunto con o senza cibo. ROSETEM non è indicato per quei pazienti che richiedono un dosaggio di 40 mg di rosuvastatina. Deve essere assunto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di ROSETEM nei soggetti di età inferiore a 18 anni non è stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani: Nei pazienti con età superiore a 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). L’inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto è possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Dosaggio in pazienti con insufficienza renale: Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderato. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La combinazione a dosaggio fisso non è adatta per una terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose. L’uso di ROSETEM in pazienti con danno renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Dosaggio in pazienti con compromissione della funzionalità epatica: Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con ROSETEM non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child-Pugh superiore a 9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). ROSETEM è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Etnia: Un’aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). In questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. L’assocazione a dosaggio fisso non è adatta per una terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose. Polimorfismi genetici: È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per quei pazienti che hanno questi specifici tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di ROSETEM. Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia: La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione a dosaggio fisso non è adatta per una terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose. Terapia concomitante: La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) è maggiore quando ROSETEM viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali, che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con queste proteine trasportatrici (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi, e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con ROSETEM. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con ROSETEM è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere considerati con attenzione (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione: Per uso orale. ROSETEM compresse deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, a stomaco vuoto o pieno. La compressa deve essere inghiottita intera con un bicchiere d’acqua.

ROSETEM compresse è controindicato: - in pazienti con ipersensibilità ai principi attivi rosuvastatina ed ezetimibe o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (ULN); - in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min); - in pazienti con miopatia; - in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina; - durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive. (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con la somministrazione di ezetimibe nella fase post-marketing. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in monoterapia e con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il rischio di questa patologia. Se si sospetta un caso di miopatia in base a sintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatinchinasi, ezetimibe, statina e qualunque agente conosciuto per essere associato con alti rischi di rabdomiolisi, deve essere interrotto immediatamente. I pazienti sono invitati a riportare prontamente qualunque dolore muscolare inspiegato, indolenzimento o debolezza (vedere paragrafo 4.8). Dosaggio della creatinchinasi: Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN, oltre 5 volte il limite superiore alla norma), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Qualora tale test confermasse un valore basale di CK > 5xULN il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento. Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi ROSETEM deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: - danno renale; - ipotiroidismo; - storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;- storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; - abuso di alcool; - età > 70 anni; - casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere 5.2); - uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento: Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xULN). Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale e da creatinchinasi sierica elevata, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di ROSETEM e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di ROSETEM con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. ROSETEM non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti a carico del fegato: In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma [UNL]). Si raccomanda di eseguire un test di funzionalità epatica 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento con la rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il normale limite superiore. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con ROSETEM. ROSETEM non è raccomandato nei pazienti con moderata o grave insufficienza epatica in quanto gli effetti dell’aumento dell’esposizione ad ezetimibe non sono noti (vedere paragrafo 5.2). Effetti a carico del rene: In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria e intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). Acido fusidico: ROSETEM compresse non deve essere somministrato insieme a formulazioni sistemiche a base di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere sospeso durante la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (alcuni fatali) in pazienti che hanno ricevuto una combinazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, in cui è necessario l'acido fusidico sistemico prolungato, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di ROSETEM compresse e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Etnia: Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Inibitori delle proteasi: È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Occorre valutare sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l'uso di ROSETEM nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia la terapia o se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che la dose di ROSETEM non sia adeguata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Malattia interstiziale polmonare: Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.Diabete mellito: Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/L, BMI > 30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riportata di diabete mellito è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo trattato con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/L. Fibrati: Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrata con fibrati. Se si sospetta colelitiasi nei pazienti che assumono ROSETEM con fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Anticoagulanti: Se ROSETEM compresse viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Ciclosporina: vedere paragrafi 4.3 e 4.5. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di ROSETEM compresse nei soggetti di età inferiore a 18 anni non è stata ancora stabilita, perciò il suo uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti. Intolleranza al lattosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale. Malattie epatiche e alcool: ROSETEM deve essere usato con cautela in pazienti che consumano eccessive quantità di alcool e/o hanno precedenti esperienze di malattie epatiche.

Controindicazioni. Ciclosporina : durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere paragrafo 4.3). ROSETEM è controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n=17) trattata solo con ezetimibe. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un’esposizione all’ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi su 12 individui sani la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto ad una dose singola di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Combinazioni non raccomandate. Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) è stata associata con un aumento approssimativo rispettivamente di tre volte e sette volte dell’AUC e della C_max di rosuvastatina allo steady-state. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1). L’associazione non è adatta per una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto è possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Inibitori delle proteine di trasporto: la rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di PF/RSE con medicinali che sono inibitori di queste proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e la Tabella 1 al paragrafo 4.5). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti : l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della C_max e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. Nei pazienti che assumono fenofibrato ed ezetimibe i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di malattie della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte rispettivamente). La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile che porta alla colelitiasi. In studi sull’animale, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenesi associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso. Acido Fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4). Altre interazioni Antiacidi : la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata. La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico. Eritromicina : l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC0-t di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della C_max del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina. Enzimi del citocromo P450 : i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi. Antagonisti della vitamina K : come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di ROSETEM in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di ROSETEM può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR. La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi dell’INR in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin e al fluindione. Se ROSETEM viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o al fluindion, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva : l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata. In studi clinici di interazione, l’ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel). Colestiramina : la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell’area sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + exetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ezetimibe: l'uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha comportato un aumento di 1,2 volte dell'AUC di rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Non è possibile escludere un'interazione farmacodinamica, in termini di eventi avversi, tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Il rischio di questi eventi può pertanto essere aumentato con l'uso concomitante di ezetimibe e rosuvastatina. Si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. Altri farmaci: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina. In studi clinici di interazione l’ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di rosuvastatina da 5 mg se il previsto aumento dell'esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adeguata in modo che l'esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1.9 volte), e una dose da 10 mg di rosuvastatina con combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3.1 volte). Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati.

Regime posologico di interazione farmacologica	Regime posologico di rosuvastatina	Modifica dell’AUC* di rosuvastatina
Ciclosporina 75 mg BID fino a 200 mg BID, 6 mesi	10 mg OD, 10 giorni	7.1-volte↑
Regorafenib 160 mg, una volta al giorno, 14 giorni	5 mg dose singola	3.8-volte↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni	10 mg, dose singola	3.1- volte ↑
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	2.7-volte↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg una volta al giorno/dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni	5 mg, dose singola	2.6-volte↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una volta al giorno, 11 giorni	10 mg, dose singola	2.3-volte↑
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	5 mg una volta al giorno, 7 giorni	2.2-volte↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni	20 mg OD, 7 giorni	2.1- volte ↑
Clopidogrel 300 mg dose da carico, seguita da 75 mg alle 24 ore	20 mg, dose singola	2 - volte ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	1.9- volte ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 10 giorni	10 mg, dose singola	1.6- volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni	10 mg OD, 7 giorni	1.5- volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni	10 mg, dose singola	1.4- volte ↑
Dronedarone 400 mg BID	Non disponibile	1.4- volte ↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1.4- volte ↑ **
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni	10 mg, OD, 14 giorni	1.2- volte ↑ **
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni	10 mg, dose singola	↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni	40 mg, 7 giorni	↔
Silimarina 140 mg TID, 5 giorni	10 mg, dose singola	↔
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni	10 mg, 7 giorni	↔
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni	20 mg, dose singola	↔
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	↔
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni	80 mg, dose singola	↔
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	80 mg, dose singola	28% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni	20 mg, dose singola	47% ↓
* I dati riportati come modifica di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina da sola. I dati riportati come modifica% rappresentano la differenza% relativa alla rosuvastatina da sola.
L’aumento è indicato come “↑”,nessuna modifica come “↔”, la diminuzione come “↓”.
** Diversi studi di interazione sono stati condotti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo
OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

La combinazione non è adatta per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto è possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Popolazione pediatrica: studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse segnalate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse. In studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe come monoterapia a 2.396 pazienti, con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Secondo i dati disponibili 1.200 pazienti hanno assunto combinazioni di rosuvastatina ed ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina ed ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono l’incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointestinali e il dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia non può essere esclusa l’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e l’ezetimibe (vedere paragrafo 5.2). Elenco tabellare delle reazioni avverse. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune ≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing.

Classificazione per organi e sistemi (SOC)	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			trombocitopenia²
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema²
Patologie endocrine	Diabete mellito1,2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Diminuzione dell’appetito³
Disturbi psichiatrici					depressione2,5
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa2,4 vertigini²	parestesia4		polineuropatia² perdita di memoria²	Neuropatia periferica² disturbi del sonno (compresi insonnia ed incubi)²
Patologie vascolari		Vampate di calore³ ipertensione³
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		tosse³			dispnea2,5
Patologie gastrointestinali	costipazione² nausea² dolore addominale³ diarrea³ flatulenza³	dispepsia³ malattia da reflusso gastroesofageo³ nausea³ secchezza delle fauci4 gastrite4	pancreatite²
Patologie epatobiliari			Aumento delle transaminasi epatiche²	ittero² epatite²	colelitiasi5 colecistite5
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		prurito2,4 eruzione cutanea2,4 orticaria2,4			Sindrome di Stevens-Johnson² Eritema multiforme5
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo	mialgia2,4	artralgia³ spasmi muscolari³ dolore al collo³ mal di schiena4 debolezza muscolare4 dolore alle estremità4	miopatia (compresa miosite)² rabdomiolisi²		Miopatia necrotizzante immuno-mediata², disturbi tendinei, a volte complicati da rottura²
Patologie renali e urinarie				ematuria²
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella				ginecomastia²
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia² affaticamento³	dolore toracico³ dolore³ astenia4 edema periferico4
Esami diagnostici	Incremento della ALT e/o della AST4	Incremento della CPK ematica³, incremento della gamma-glutamiltransfe-rasi³, test di funzionalità epatica anomala³

¹ La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) - per la rosuvastatina. ² Il profilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e l’esperienza post-marketing. ³ Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore del placebo (N=1159). ⁴ Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe co-somministrata con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361). ⁵ Ulteriori reazioni avverse dell’ezetimibe, riportate nell’esperienza post-marketing. Dal momento che tali reazioni avverse sono state segnalate in modo spontaneo, le loro frequenze reali non sono note e non possono essere valutate.Con alcune statine sono stati riportati i seguenti avversi effetti indesiderati: • Disfunzioni sessuali. • Casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti a carico del rene : in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 mg e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza post-marketing non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica : nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4). Effetti a carico del fegato : come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio. La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Indagini diagnostiche: In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 x ULN consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, valori di CPK > 10 x ULN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe e una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con ezetimibe al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola), (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di ROSETEM nei soggetti di età inferiore a 18 anni non è stata ancora stabilita (vedere paragrafo 5.1). Rosuvastatina: Incrementi di creatinchinasi > 10 volte il limite superiore di normalità (ULN)e sintomi muscolari in seguito ad attività fisica o aumento dell’attività fisica sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane condotto in bambini ed adolescenti rispetto a quanto osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.4). Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina è stato simile nei bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Ezetimibe. Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età): In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 X ULN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia. Durante uno studio condotto su pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), sono stati riscontrati picchi di ALT e/o AST (≥ 3 x ULN consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% (2 pazienti) nei gruppi in monoterapia con simvastatina, questi valori sono stati rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per il picco del CPK (≥ 10 x ULN). Non è stato riportato alcun caso di miopatia. Questo studio non è adatto per il confronto delle reazioni avverse rare.Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

ROSETEM è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Gravidanza. Rosuvastatina: Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove limitate di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con ROSETEM risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Ezetimibe: Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3)Allattamento. Rosuvastatina: Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del rosuvastatina nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: Studi sui ratti hanno mostrato che l’ezetimibe viene escreto nel latte. Non è noto se ezetimibe è escreto nel latte materno. Fertilità: Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti dell’ezetimibe sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha mostrato effetti sulla fertilità nei ratti maschio o femmina (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

ROSETEM 5 mg/10 mg compresse. Ogni compressa contiene 5 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato 243,89 mg. ROSETEM 10 mg/10 mg compresse. Ogni compressa contiene 10 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato 238,39 mg ROSETEM 20 mg/10 mg compresse. Ogni compressa contiene 20 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 228,29 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

- Lattosio monoidrato, - Cellulosa microcristallina tipo 102, - Cellulosa microcristallina tipo 101, - Croscaramellosa sodica, - Crospovidone, - Povidone, - Sodio laurilsolfato, - Magnesio stearato.

Non esistono dati pubblicati relativi al sovradosaggio di rosuvastatina e non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni o 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani. Sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio con ezetimibe; la maggioranza di essi è stata associata ad effetti indesiderati che non sono risultati gravi. In caso di sovradosaggio, si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere accuratamente monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.