Roactemra 162 mg - soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - siringa preriempita 0,9 ml (vetro) - 4 siringhe preriempite

Tocilizumab in formulazione sottocutanea (SC) viene somministrato con l’ausilio di una siringa preriempita monouso dotata di dispositivo di sicurezza per l’ago (PFS+NSD). Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’AR, dell’AIGs, dell’AIGp e/o dell’ACG. La prima iniezione deve essere praticata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. RoActemra può essere autoiniettato dal paziente o somministrato dal genitore/tutore soltanto qualora il medico lo ritenga opportuno e laddove il paziente o il genitore/tutore acconsenta al follow-up medico necessario e sia stato istruito sulla corretta tecnica di iniezione. I pazienti che passano dalla terapia con tocilizumab in formulazione endovenosa (EV) alla somministrazione SC devono procedere alla somministrazione della prima dose SC al momento della successiva dose EV programmata, sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. A tutti i pazienti trattati con RoActemra deve essere consegnata la Scheda di Allerta per il Paziente. Occorre valutare l’idoneità del paziente o del genitore/tutore all’uso sottocutaneo per il trattamento domiciliare e istruire i pazienti o il genitore/tutore a riferire a un operatore sanitario prima della somministrazione della dose successiva la comparsa di eventuali sintomi indicativi di una reazione allergica. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano sintomi di reazioni allergiche gravi (vedere paragrafo 4.4). Posologia AR La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta alla settimana. Sono disponibili informazioni limitate sul passaggio di un paziente dalla terapia con RoActemra formulazione endovenosa a RoActemra formulazione sottocutanea a dose fissa. Deve essere rispettato l'intervallo di somministrazione di una volta a settimana. I pazienti che passano dalla formulazione endovenosa alla formulazione sottocutanea devono procedere alla somministrazione della prima dose sottocutanea al posto della successiva dose endovenosa programmata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. ACG La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta alla settimana in associazione a un ciclo di glucocorticoidi con dosaggio a scalare. RoActemra può essere usato da solo dopo l’interruzione della terapia con glucocorticoidi. RoActemra in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute (vedere paragrafo 4.4). In considerazione della natura cronica della ACG, il trattamento oltre le 52 settimane deve essere guidato dall’attività della malattia, dalla discrezione del medico e dall’opinione del paziente. AR e ACG Correzioni della dose dovute ad anormalità di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). • Anormalità degli enzimi epatici

Valori di laboratorio	Azione
Da >1 a 3 volte sopra il limite di norma (Upper Limit of Normal, ULN)	Modificare la dose di DMARD (AR) o di agenti immunomodulatori (ACG) concomitanti, se appropriato.
	Per aumenti persistenti entro questo intervallo, ridurre la frequenza del dosaggio di RoActemra a un'iniezione ogni due settimane o interrompere RoActemra fino a che l’alaninaaminotransferasi (ALT) o l’aspartatoaminotransferasi (AST) non si siano normalizzate.
	Riprendere con un'iniezione settimanale o ogni due settimane, secondo quanto clinicamente appropriato.
Da >3 a 5 volte ULN	Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a <3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da >1 a 3 volte ULN).
	Per incrementi persistenti >3 volte ULN (confermati da un test ripetuto, vedere paragrafo 4.4), sospendere RoActemra.
>5 volte ULN	Sospendere RoActemra

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC) Nei pazienti non precedentemente trattati con RoActemra, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 x 10⁹/L.

Valori di laboratorio (cellule x 109/L)	Azione
ANC >1	Mantenere la dose.
ANC da 0,5 a 1	Interrompere la somministrazione di RoActemra.
	Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/L riprendere RoActemra alla dose di una volta ogni due settimane e aumentarla a una volta a settimana secondo quanto clinicamente appropriato.
ANC <0,5	Sospendere RoActemra

• Bassa conta piastrinica

Valori di laboratorio (cellule x 10³/mcL)	Azione
Da 50 a 100	Interrompere la somministrazione di RoActemra.
	Quando la conta piastrinica è >100 x 10³/mcl riprendere RoActemra alla dose di una volta ogni due settimane e aumentarla a una volta a settimana secondo quanto clinicamente appropriato.
<50	Sospendere RoActemra

AR e ACG Dose dimenticata Se un paziente che sta assumendo settimanalmente RoActemra salta una iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere direttamente la dose programmata successiva. Se un paziente che sta assumendo RoActemra a settimane alterne dimentica una iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quelle successive come programmato. Popolazioni particolari Anziani: Non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio in pazienti anziani di età > 65 anni. Compromissione renale: Non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2). La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti. Compromissione epatica: RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non si possono quindi fare raccomandazioni sul dosaggio. Pazienti pediatrici La sicurezza e l’efficacia della formulazione sottocutanea di RoActemra nei bambini con meno di 1 anno di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo. RoActemra può essere usato in monoterapia o in combinazione con MTX. Pazienti affetti da AIGs La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 1 anno è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg. I pazienti devono pesare almeno 10 kg durante il trattamento con RoActemra. Pazienti affetti da AIGp: La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 2 anni è di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 3 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg. Aggiustamenti della dose dovuti ad anomalie di laboratorio (AIGs e AIGp) Se appropriato, è necessario modificare la dose o interrompere la somministrazione della terapia concomitante con MTX e/o con altri medicinali e sospendere il trattamento con tocilizumab finché non sia stata valutata la situazione clinica. Poiché l’AIGs e l’AIGp si associano a molte comorbilità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere il trattamento con tocilizumab per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente. • Anomalie negli enzimi epatici

Valore di laboratorio	Azione
Da > 1 a 3 volte ULN	Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.
	In caso di aumenti persistenti entro questo intervallo, interrompere il trattamento con RoActemra fino alla normalizzazione dei livelli di ALT/AST.
Da > 3 a 5 volte ULN	Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.
	Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni di cui sopra (da > 1 a 3 volte ULN).
> 5 volte ULN	Interrompere il trattamento con RoActemra.
	La decisione di interrompere il trattamento con RoActemra nell’AIGs o nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Valore di laboratorio (cellule x 109/L)	Azione
ANC > 1	Mantenere la dose.
ANC da 0,5 a 1	Sospendere la somministrazione di RoActemra.
	Quando la ANC si innalza a > 1 x 109/L, riprendere il trattamento con RoActemra.
ANC < 0,5	Interrompere il trattamento con RoActemra.
	La decisione di interrompere il trattamento con RoActemra nell’AIGs o nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Bassa conta piastrinica

Valore di laboratorio (cellule x 10³/mL)	Azione
Da 50 a 100	Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.
	Sospendere la somministrazione di RoActemra.
	Quando la conta piastrinica è > 100 x 10³/mL, riprendere il trattamento con RoActemra.
< 50	Interrompere il trattamento con RoActemra.
	La decisione di interrompere il trattamento con RoActemra nell’AIGs o nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.

La riduzione della frequenza di somministrazione di tocilizumab per anomalie di laboratorio non è stata studiata nei pazienti affetti da AIGs o AIGp. La sicurezza e l’efficacia di RoActemra in formulazione sottocutanea nei bambini affetti da condizioni diverse dall’AIGs o dall’AIGp non sono state stabilite. I dati disponibili con la formulazione IV suggeriscono che il miglioramento clinico si osserva entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con RoActemra. Occorre attentamente riconsiderare se continuare la terapia in un paziente che non mostri miglioramenti in questo lasso di tempo. Dose dimenticata Se un paziente che sta assumendo settimanalmente RoActemra salta un’iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata il giorno programmato successivo. Se un paziente che sta assumendo RoActemra a settimane alterne salta un’iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quella seguente il giorno programmato successivo. Se un paziente affetto da AIGp dimentica un’iniezione sottocutanea di RoActemra e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose programmata, la dose dimenticata deve essere somministrata non appena il paziente se ne ricorda e quella successiva deve essere iniettata regolarmente nel giorno e all’ora previsti. Se un paziente ha dimenticato un’iniezione sottocutanea di RoActemra e sono trascorsi più di 7 giorni dalla dose programmata oppure il paziente non è sicuro di quando iniettare RoActemra, è necessario rivolgersi al medico o al farmacista. Modo di somministrazione RoActemra è per uso sottocutaneo. Dopo un adeguato addestramento sulla tecnica di iniezione e se il medico lo ritiene opportuno, i pazienti potranno autoiniettarsi RoActemra. L’intero contenuto (0,9 mL) della siringa preriempita deve essere somministrato come iniezione sottocutanea. I siti di iniezione raccomandati (addome, cosce e parte superiore del braccio) devono essere alternati e le iniezioni non devono mai essere somministrate su nei, cicatrici o zone in cui la cute si presenta dolente, livida, arrossata, indurita o non integra. La siringa preriempita non deve essere agitata. Le istruzioni complete relative alla somministrazione di RoActemra in siringa preriempita sono fornite nel foglio illustrativo, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1) Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4)

RoActemra in formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa. RoActemra in formulazione sottocutanea non è indicato per bambini affetti da AIGs di peso inferiore a 10 kg. Tracciabilità Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome ed il numero del lotto del prodotto somministrato deve essere registrato chiaramente. Infezioni In pazienti in terapia con agenti immunosoppressori incluso RoActemra sono state riportate infezioni gravi e a volte fatali (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con RoActemra non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di RoActemra deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un’infezione grave, fino a quando questa non risulti controllata (vedere paragrafo 4.8). Gli operatori sanitari devono essere cauti nel considerare l’uso di RoActemra nei pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete e patologia polmonare interstiziale) che potrebbero predisporre i pazienti alle infezioni. Si raccomanda di attuare un monitoraggio per rilevare tempestivamente infezioni gravi nei pazienti in terapia con agenti immunosoppressori come RoActemra, poiché segni e sintomi di un’infiammazione acuta possono risultare mitigati a causa della soppressione dei reagenti di fase acuta. Gli effetti di tocilizumab sulla proteina C reattiva (PCR), sui neutrofili e sui segni e sintomi delle infezioni devono essere considerati quando si valuta un paziente per una potenziale infezione. I pazienti (inclusi bambini più piccoli con AIGs o AIGp che possono essere meno in grado di comunicare i propri sintomi) e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in presenza di sintomi che indichino un’infezione, in modo da consentire una rapida valutazione e l’istituzione di un trattamento adeguato. Tubercolosi Come raccomandato per altre terapie biologiche, prima di iniziare la terapia con RoActemra tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per escludere un’infezione tubercolare (TB) latente. I pazienti con TB latente devono essere sottoposti a terapia antimicobatterica standard prima di assumere RoActemra. Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di risultati falsi negativi dei test cutaneo della tubercolina ed ematico dell’interferone-gamma per l’infezione tubercolare, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. I pazienti e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi (ad esempio, tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata), indicativi di infezione tubercolare, si verificano durante o dopo la terapia con RoActemra. Riattivazione virale Riattivazione virale (ad esempio virus dell’epatite B) è stata riportata durante le terapie con farmaci biologici per il trattamento dell’AR. Negli studi clinici con RoActemra, i pazienti risultati positivi allo screening per l’epatite sono stati esclusi. Complicanze della diverticolite Eventi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite sono stati riportati non comunemente in pazienti trattati con RoActemra (vedere paragrafo 4.8). RoActemra deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di ulcerazione intestinale o diverticolite. I pazienti che presentino sintomi potenzialmente indicativi di una diverticolite complicata, quali dolore addominale, emorragia e/o alterazione inspiegata degli abituali movimenti intestinali associata a febbre, devono essere valutati tempestivamente per poter identificare precocemente una diverticolite che può essere associata a perforazione gastrointestinale. Reazioni di ipersensibilità In associazione al trattamento con RoActemra sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono essere più gravi e potenzialmente fatali in pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità durante il precedente trattamento con RoActemra, sebbene abbiano ricevuto premedicazione con steroidi ed antistaminici. Se si verifica una reazione anafilattica o un’altra grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di RoActemra deve essere interrotta immediatamente, deve essere iniziata una terapia appropriata e tocilizumab deve essere interrotto in modo permanente. Epatopatia attiva e compromissione epatica Il trattamento con RoActemra, soprattutto se somministrato in concomitanza con MTX, può associarsi a rialzi delle transaminasi epatiche; occorre quindi una certa cautela nel considerare il trattamento di pazienti con epatopatia attiva o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Epatotossicità Durante il trattamento con RoActemra sono stati osservati comunemente rialzi transitori o intermittenti, di entità da lieve a moderata, delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). Un aumento della frequenza di tali aumenti è stato rilevato quando RoActemra è stato somministrato in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX). Quando clinicamente indicato, devono essere considerate ulteriori analisi della funzione epatica, inclusa la determinazione della bilirubina. Durante il trattamento con RoActemra è stato osservato grave danno epatico indotto da farmaco, tra cui insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (vedere paragrafo 4.8). Casi di danno epatico grave si sono verificati tra le 2 settimane e oltre i 5 anni successivi all’inizio del trattamento con RoActemra. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno comportato il trapianto di fegato. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente al medico in caso di manifestazione di segni e sintomi di danno epatico. Occorre cautela nel considerare l’avvio del trattamento con RoActemra in pazienti che presentano livelli elevati di ALT o AST >1,5 volte ULN. Nei pazienti con ALT o AST al basale >5 volte ULN, il trattamento non è raccomandato. Nei pazienti affetti da AR, ACG, AIGp e AIGs i valori di ALT/AST devono essere monitorati ogni 4-8 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 12 settimane. Per le modifiche raccomandate in base ai livelli delle transaminasi, ivi inclusa la sospensione del trattamento con RoActemra, vedere il paragrafo 4.2. Per incrementi di ALT o AST >3-5 volte ULN il trattamento con RoActemra deve essere interrotto. Anormalità ematologiche In seguito al trattamento con tocilizumab 8 mg/kg associato a MTX, si sono verificate riduzioni della conta di neutrofili e piastrine (vedere paragrafo 4.8). Ci può essere un rischio maggiore di neutropenia nei pazienti precedentemente trattati con un antagonista del TNF. Nei pazienti non precedentemente trattati con RoActemra, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una ANC inferiore a 2 x 10⁹/L. Occorre cautela nel considerare di iniziare il trattamento con RoActemra in pazienti che presentano una bassa conta piastrinica (cioè conta piastrinica <100 x 10³/mcL). Nei pazienti che sviluppano una ANC < 0,5 x 10⁹/L o una conta piastrinica <50 x 10³/mcL, il proseguimento del trattamento non è raccomandato. Una neutropenia grave può essere associata ad un aumento del rischio di infezioni gravi, sebbene ad oggi non vi sia stata una chiara associazione tra la riduzione dei livelli dei neutrofili e l’insorgenza di infezioni gravi negli studi clinici con RoActemra. Nei pazienti affetti da AR e ACG i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati 4-8 settimane dopo l’inizio della terapia e successivamente secondo gli standard di pratica clinica. Per le modifiche del dosaggio raccomandate in base alla ANC e alla conta piastrinica, vedere il paragrafo 4.2. Nei pazienti affetti da AIGs e AIGp i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati al momento della seconda somministrazione e successivamente secondo i principi della buona pratica clinica (vedere paragrafo 4.2). Parametri lipidici Sono stati osservati rialzi nei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei pazienti trattati con RoActemra (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti non c’è stato un incremento dell’indice aterogenico, e l’incremento del colesterolo totale ha risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti. In tutti i pazienti i parametri lipidici devono essere valutati a 4-8 settimane dall’inizio della terapia con RoActemra. Per il trattamento dell’iperlipidemia, i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche locali. Disordini neurologici I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi che potenzialmente indichino l’insorgenza di disturbi da demielinizzazione centrale. Non è al momento nota la potenzialità di demielinizzazione centrale associata a RoActemra.Neoplasie Nei pazienti affetti da AR il rischio di neoplasie è aumentato. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. Vaccinazioni Vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con RoActemra poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica. In uno studio randomizzato in aperto, i pazienti adulti con artrite reumatoide trattati con RoActemra e MTX sono stati in grado di produrre una risposta efficace sia al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente che al vaccino tossoide del tetano, paragonabile alla risposta osservata nei pazienti trattati con solo MTX. In tutti i pazienti, e in particolare in quelli pediatrici o anziani, prima di iniziare la terapia con RoActemra si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni. L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia con RoActemra deve essere conforme alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni in merito agli agenti immunosoppressori. Rischio cardiovascolare I pazienti affetti da AR presentano un rischio aumentato di disordini cardiovascolari e nel loro trattamento standard deve rientrare la gestione dei fattori di rischio (quali ipertensione, iperlipidemia). Associazione con antagonisti del TNF Non c’è esperienza sull’uso di RoActemra unitamente agli antagonisti del TNF o ad altri trattamenti biologici per i pazienti affetti da AR. L’uso di RoActemra non è raccomandato in associazione ad altri agenti biologici. ACG RoActemra in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute, in quanto l’efficacia in questo contesto non è stata stabilita. I glucocorticoidi devono essere somministrati in base al giudizio medico e alle linee guida per la pratica clinica. AIGs La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è una patologia grave potenzialmente letale che può svilupparsi nei pazienti affetti da AIGs. Nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, RoActemra non è stato studiato nei pazienti durante episodi di MAS attiva.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. La somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg/kg di RoActemra con 10-25 mg di MTX una volta a settimana non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a MTX. Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di MTX, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o corticosteroidi sulla clearance di RoActemra in pazienti affetti da AR. Nei pazienti affetti da ACG la dose cumulativa di corticosteroidi non ha fatto osservare alcun effetto sull’esposizione a RoActemra. L’espressione degli enzimi epatici CYP450 è soppressa dalle citochine, come la IL-6, che stimolano l’infiammazione cronica. Pertanto, l’espressione di CYP450 può essere invertita quando si introduce una potente terapia di inibizione citochinica, come RoActemra. Gli studi condotti in vitro con epatociti umani in coltura hanno dimostrato che IL-6 causa una riduzione dell’espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. RoActemra normalizza l’espressione di questi enzimi. In uno studio in pazienti con AR, i livelli di simvastatina (CYP3A4) si sono ridotti del 57% una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab, a livelli simili, o lievemente superiori, a quelli osservati nei volontari sani. Quando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (quali metilprednisolone, desametasone, (con la possibilità della sindrome da sospensione del glucocorticoide orale), atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati, poiché può essere necessario un incremento della dose per mantenere l’effetto terapeutico. In considerazione della sua lunga emivita (t_1/2) di eliminazione, l’effetto di tocilizumab sull’attività dell’enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione della terapia.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza deriva dai 4510 pazienti esposti a RoActemra negli studi clinici; la maggior parte di questi pazienti ha preso parte a studi sulla AR dell’adulto (n = 4009), mentre i restanti dati derivano da studi sulla ACG (n = 149), sull’AIGp (n = 240) e sull’AIGs (n = 112). Il profilo di sicurezza di RoActemra in queste due indicazioni si conferma simile e indifferenziato. Le ADR più comunemente riportate sono state infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e aumenti dell’ALT. Le più gravi reazioni avverse sono state infezioni gravi, complicanze della diverticolite e reazioni di ipersensibilità. Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse Le ADR osservate con RoActemra nelle sperimentazioni cliniche e/o nell’esperienza post-marketing basate su segnalazioni spontanee, casi in letteratura e casi tratti da programmi di studi non interventistici sono elencate nella Tabella 1 e presentate in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. La categoria di frequenza corrispondente di ogni ADR si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Sintesi delle ADR verificatesi nei pazienti trattati con RoActemra

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Categorie di frequenze con termini preferiti
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Patologie del sistema emolinfopoietico		Leucopenia, neutropenia ipofibrinogenemia
Patologie endocrine			Ipotiroidismo
Patologie dell’occhio		Congiuntivite
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale, ulcerazioni orali, gastrite	Stomatite, ulcera gastrica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazione in sede di iniezione	Edema periferico, reazioni di ipersensibilità
Patologie epatobiliari				Danno epatico da farmaco, epatite, ittero. Molto raro: insufficienza epatica
Disturbi del sistema immunitario				Anafilassi (fatale)1, 2,3
Infezioni ed infestazioni	Infezioni delle vie aeree superiori	Cellulite, polmonite, herpes simplex orale, herpes zoster	Diverticolite
Esami diagnostici		Aumento delle transaminasi epatiche, aumento del peso corporeo, aumento della bilirubina totale*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipercolesterolemia*		Ipertrigliceridemia
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, capogiri
Patologie renali e urinarie			Litiasi renale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse, dispnea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash, prurito, orticaria		Sindrome di Stevens-Johnson³
Patologie vascolari		Ipertensione

*Include aumenti raccolti nelle analisi di laboratorio abituali (vedere testo riportato sotto) ¹ Vedere paragrafo 4.3 ² Vedere paragrafo 4.4 ³ Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata negli studi clinici controllati. La categoria di frequenza è stata stimata come limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% calcolato sulla base del numero totale di pazienti esposti a TCZ negli studi clinici. Uso sottocutaneo AR La sicurezza di RoActemra in formulazione sottocutanea nel trattamento dell’AR comprende uno studio in doppio cieco, controllato e multicentrico, denominato SC-I. SC-I è stato uno studio di non inferiorità che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di RoActemra 162 mg somministrato ogni settimana rispetto a RoActemra 8 mg/kg somministrato per via endovenosa in 1262 pazienti affetti da AR. A tutti i pazienti sono stati somministrati DMARD non biologici come terapia di fondo. La sicurezza e l’immunogenicità osservate con RoActemra somministrato per via sottocutanea erano in linea con il profilo di sicurezza noto di RoActemra in formulazione endovenosa e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse al farmaco (vedere Tabella 1). Nei bracci s.c. è stata riscontrata una frequenza maggiore di reazioni correlate al sito di iniezione rispetto alle iniezioni sottocutanee di placebo nei bracci e.v. Reazioni correlate al sito di iniezione Nello studio SC-I, durante la fase controllata di 6 mesi, la frequenza delle reazioni correlate al sito di iniezione è risultata pari al 10,1% (64/631) e al 2,4% (15/631) rispettivamente per le iniezioni settimanali di RoActemra in formulazione sottocutanea e di placebo in formulazione sottocutanea (gruppo e.v.). Tali reazioni (comprendenti eritema, prurito, dolore ed ematoma) sono state di gravità da lieve a moderata. Per la maggior parte si sono risolte senza ricorrere ad alcun trattamento e per nessuna di queste si è resa necessaria l’interruzione della terapia. Immunogenicità Nello studio SC-I, durante la fase controllata di 6 mesi, sono stati complessivamente analizzati 625 pazienti trattati con RoActemra 162 mg ogni settimana al fine di rilevare anticorpi anti-RoActemra. Dei cinque pazienti (0,8%) che hanno presentato positività agli anticorpi anti-RoActemra, tutti hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-RoActemra. Un paziente è risultato positivo al test per l’isotipo IgE (0,2%). Nello studio SC-II, durante la fase controllata di 6 mesi, sono stati complessivamente analizzati 434 pazienti trattati con RoActemra 162 mg a settimane alterne al fine di rilevare anticorpi anti-RoActemra. Dei sette pazienti (1,6%) che hanno presentato positività agli anticorpi anti-RoActemra, sei (1,4%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-RoActemra. Quattro pazienti sono risultati positivi al test per l’isotipo IgE (0,9%). Non è stata osservata alcuna correlazione tra la produzione di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi. Anormalità ematologiche: Neutrofili Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su RoActemra, è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L nel 2,9% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale. Non è emersa una chiara associazione tra le riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L e la comparsa di infezioni gravi. Piastrine Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su RoActemra, in nessuno dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale si è verificata una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 x 10³/mcL. Aumenti delle transaminasi epatiche Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su RoActemra, è stato registrato un aumento di ALT e AST ≥ 3 volte ULN rispettivamente nel 6,5% e nell’1,4% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale. Parametri lipidici Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su RoActemra, il 19% dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 9% in trattamento con la dose sottocutanea settimanale che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL). AIGs (s.c.) Il profilo di sicurezza di RoActemra in formulazione sottocutanea è stato valutato in 51 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) affetti da AIGs. In generale, i tipi di reazioni avverse al farmaco registrate nei pazienti affetti da AIGs sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti affetti da AR (vedere paragrafo “Effetti indesiderati” di cui sopra). Infezioni Il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGs trattati con RoActemra s.c. è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGs trattati con RoActemra e.v. Reazioni correlate al sito di iniezione (ISR) Nello studio sulla formulazione s.c. (WA28118), complessivamente il 41,2% (21/51) dei pazienti affetti da AIGs ha manifestato ISR a RoActemra s.c. Le ISR più comuni sono state eritema, prurito, dolore e gonfiore in corrispondenza del sito di iniezione. La maggior parte delle ISR segnalate era rappresentata da eventi di grado 1. Tutte le ISR riferite sono state non gravi e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione. Immunogenicità Nello studio sulla formulazione s.c. (WA28118), 46 dei 51 (90,2%) pazienti testati per gli anticorpi anti-tocilizumab al basale presentavano almeno un risultato analitico di screening post-basale. Nessun paziente ha sviluppato positività agli anticorpi anti-tocilizumab post-basale. Anomalie di laboratorio Nello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione s.c. (WA28118), il 23,5% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. ha evidenziato una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L. Nel 2% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. è stata registrata una riduzione delle conte piastriniche al di sotto di 100 x 10³/mcL. Il 9,8% e il 4,0% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN.Parametri lipidici Nello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione s.c. (WA28118), il 23,4% e il 35,4% dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio. AIGp (s.c.) Il profilo di sicurezza di RoActemra in formulazione sottocutanea è stato anche valutato in 52 pazienti pediatrici affetti da AIGp. L’esposizione totale dei pazienti a RoActemra in tutta la popolazione esposta affetta da AIGp si è attestata a 184,4 anni-paziente con tocilizumab e.v. e a 50,4 anni-paziente con tocilizumab s.c. In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AIGp è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di RoActemra, fatta eccezione per le ISR (vedere Tabella 1). I pazienti affetti da AIGp hanno manifestato ISR dopo le iniezioni di RoActemra s.c. con maggiore frequenza rispetto ai pazienti affetti da AR dell’adulto. Infezioni Nello studio su RoActemra s.c., il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGp trattati con RoActemra s.c. è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGp trattati con RoActemra e.v. Reazioni correlate al sito di iniezione Nel complesso, il 28,8% (15/52) dei pazienti affetti da AIGp ha manifestato ISR a RoActemra s.c. Queste ISR si sono verificate nel 44% dei pazienti di peso ≥ 30 kg, contro il 14,8% dei pazienti di peso inferiore a 30 kg. Le ISR più comuni sono state eritema in corrispondenza del sito di iniezione, gonfiore, ematoma, dolore e prurito. Tutte le ISR segnalate erano eventi non gravi di grado 1 e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione. Immunogenicità Nello studio sulla formulazione s.c., il 5,8% [3/52] dei pazienti ha sviluppato positività agli anticorpi neutralizzanti anti-tocilizumab senza manifestare una reazione di ipersensibilità grave o clinicamente significativa. Di questi 3 pazienti, 1 si è successivamente ritirato dallo studio. Non è stata osservata alcuna correlazione tra la produzione di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi. Anomalie di laboratorio Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta a RoActemra è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L nel 15,4% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. Il 9,6% e il 3,8% dei pazienti trattati con RoActemra s.c. hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN. Nessun paziente trattato con RoActemra s.c. ha evidenziato una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 x 10³/mcL. Parametri lipidici Nello studio sulla formulazione s.c., il 14,3% e il 12,8% dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento durante il trattamento in studio. ACG (s.c.) La sicurezza di RoActemra in formulazione sottocutanea è stata valutata in uno studio di fase III (WA28119) condotto su 251 pazienti affetti da ACG. La durata totale in anni-paziente nell’intera popolazione esposta a RoActemra è stata di 138,5 anni-paziente durante la fase dello studio controllata con placebo e in doppio cieco della durata di 12 mesi. Il profilo di sicurezza complessivo osservato nei gruppi trattati con RoActemra è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di RoActemra (vedere Tabella 1). Infezioni La frequenza di eventi di infezione/infezione grave è risultata ben bilanciata tra il gruppo RoActemra settimanale (200,2/9,7 eventi ogni 100 anni-paziente) vs. gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare (156,0/4,2 eventi ogni 100 anni-paziente) e il gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare (210,2/12,5 eventi ogni 100 anni paziente).Reazioni correlate al sito di iniezione Nel gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale, complessivamente il 6% (6/100) dei pazienti ha segnalato una reazione avversa in corrispondenza del sito dell’iniezione sottocutanea. Nessuna reazione correlata al sito di iniezione è stata riferita come evento avverso grave o ha imposto l’interruzione del trattamento. Immunogenicità Nel gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale, un paziente (1,1%, 1/95) è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti anti-RoActemra, sebbene non dell’isotipo IgE. Questo paziente non ha manifestato una reazione di ipersensibilità né una reazione correlata al sito di iniezione. Anormalità ematologiche: Neutrofili Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su RoActemra, è stata rilevata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L nel 4% dei pazienti del gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale. Questo dato non è stato osservato in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare. Piastrine Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su RoActemra, un paziente (1%, 1/100) del gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale ha fatto rilevare un singolo evento transitorio di riduzione della conta piastrinica < 100 x 10³/mcL che non si è associato a eventi emorragici. La riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 10³/mcL non è stata osservata in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare. Aumenti delle transaminasi epatiche Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su RoActemra, il 3% dei pazienti del gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di ALT ≥ 3 volte ULN, contro il 2% dei pazienti del gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare e nessun paziente del gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare. L’1% dei pazienti del gruppo RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di AST > 3 volte ULN, contro nessun paziente dei gruppi placebo più prednisone a scalare. Parametri lipidici Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su RoActemra, il 34% dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 15% che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) nel braccio RoActemra in formulazione sottocutanea settimanale. Uso endovenoso AR La sicurezza di RoActemra è stata studiata in 5 studi clinici di Fase III, controllati in doppio cieco e relativi periodi di estensione. La popolazione all control comprende tutti i pazienti dalle fasi in doppio cieco di ciascuno studio principale dalla randomizzazione fino al raggiungimento del primo cambiamento nel regime di trattamento o ai 2 anni. Il periodo di controllo in 4 degli studi era di 6 mesi e in 1 studio era di 2 anni. Negli studi controllati in doppio cieco 774 pazienti hanno ricevuto RoActemra 4 mg/kg in associazione con MTX, 1870 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in associazione con MTX/altri DMARD e 288 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in monoterapia. La popolazione con esposizione totale comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di RoActemra nel periodo di controllo in doppio cieco o in fase di estensione in aperto degli studi. Dei 4009 pazienti in questa popolazione, 3577 hanno ricevuto un trattamento per almeno 6 mesi, 3296 per almeno un anno; 2806 hanno ricevuto un trattamento per almeno 2 anni e 1222 per 3 anni Descrizione delle reazioni avverse selezionate Infezioni Negli studi controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con RoActemra alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 112 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni associate all’utilizzo di RoActemra è stata di 108 eventi ogni 100 anni-paziente. Negli studi clinici controllati a sei mesi, la frequenza di infezioni gravi riferite con RoActemra alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5,3 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 3,9 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nello studio sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con RoActemra e di 1,5 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con MTX. Nella popolazione con esposizione totale, la frequenza complessiva di infezioni gravi è stata di 4,7 eventi per 100 anni-paziente. Tra le infezioni gravi riferite, alcune con esito fatale, vi sono state polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi, artrite batterica. Sono stati segnalati anche casi di infezioni opportunistiche. Patologia polmonare interstiziale La funzionalità polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie polmonari interstiziali (incluse polmonite e fibrosi polmonare), alcune delle quali con esito fatale. Perforazione gastrointestinale Durante gli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,26 eventi per 100 anni-paziente in corso di terapia con RoActemra. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,28 eventi per 100 anni-paziente. I casi di perforazione gastrointestinale con RoActemra sono stati principalmente riportati come complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi. Reazioni all’infusione Negli studi clinici controllati a sei mesi, eventi avversi associati all'infusione (eventi selezionati verificatisi durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione) sono stati riferiti dal 6,9% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD e dal 5,1% dei pazienti del gruppo trattato con placebo più DMARD. Gli eventi rilevati durante l’infusione sono stati principalmente episodi di ipertensione; gli eventi rilevati entro 24 ore dalla fine dell’infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria). Tali eventi non hanno determinato limitazioni al trattamento. La frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 6 pazienti su 3778, 0,2%) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/kg rispetto alla dose di 8 mg/kg. Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a RoActemra e che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 13 su 3778 pazienti (0,3%) trattati con RoActemra nel corso degli studi clinici controllati e in aperto. Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di RoActemra (vedere paragrafo 4.4). Dopo la registrazione del prodotto è stato riportato un caso di anafilassi fatale durante il trattamento con RoActemra e.v. (vedere paragrafo 4.4). Immunogenicità Un totale di 2.876 pazienti sono stati analizzati per rilevare anticorpi anti-RoActemra negli studi clinici controllati a sei mesi. Dei 46 pazienti (1,6%) che hanno sviluppato anticorpi anti-RoActemra, 6 hanno avuto una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa che in 5 casi ha portato alla sospensione definitiva del trattamento. Trenta pazienti (1,1%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti. Anormalità ematologiche: Neutrofili Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 10⁹/L si è verificata nel 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con RoActemra alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a <0,1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC <1 x 10⁹/L tale rilevazione è avvenuta nell’arco di 8 settimane dall’inizio della terapia. Riduzioni al di sotto di 0,5 x 10⁹/L sono state riportate nello 0,3% dei pazienti trattati con RoActemra alla dose di 8 mg/kg più DMARD. Sono state riportate infezioni associate a neutropenia. Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta dei neutrofili sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi. Piastrine Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 10³/mcL si è verificata nell’1,7% dei pazienti del gruppo trattato con RoActemra alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a <1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici. Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta delle piastrine sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi. Nella fase successiva alla commercializzazione sono emerse segnalazioni molto rare di pancitopenia. Aumenti delle transaminasi epatiche Negli studi controllati a sei mesi, aumenti transitori di ALT/AST >3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1% dei pazienti trattati con RoActemra alla dose di 8 mg/kg rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5% dei pazienti trattati con 8 mg/kg di RoActemra più DMARD rispetto all’1,5% dei pazienti trattati con l’associazione placebo più DMARD. L’aggiunta di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a RoActemra in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali aumenti. Aumenti di ALT/AST >5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7% dei pazienti trattati con RoActemra in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati con RoActemra più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab. Durante il periodo di doppio cieco controllato, l'incidenza di bilirubina indiretta più alta rispetto al limite superiore del valore normale, rilevata come parametro di laboratorio abituale, è del 6,2% nei pazienti trattati con 8 mg/kg di RoActemra + DMARD. Un totale di 5,8% dei pazienti ha sperimentato un aumento della bilirubina indiretta da >1 a 2 x ULN e lo 0,4% ha avuto un rialzo di >2 x ULN. Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli aumenti delle ALT/AST sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi. Parametri lipidici Negli studi clinici controllati a sei mesi, sono stati riportati comunemente incrementi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/o colesterolo HDL. Mediante analisi di laboratorio abituali, è stato osservato che approssimativamente il 24% dei pazienti che hanno ricevuto RoActemra negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale ≥6,2 mmol/L, con un 15% che ha sperimentato incrementi sostenuti dell’LDL fino a ≥4,1 mmol/L. Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti. Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi. Neoplasie I dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all’esposizione a RoActemra. Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine. Reazioni cutanee Nell’utilizzo post-marketing sono state riportate segnalazioni rare di Sindrome di Stevens-Johnson. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento. Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di RoActemra in donne in gravidanza. Uno studio condotto su animali ha evidenziato un rischio aumentato di aborto spontaneo/morte embrio-fetale a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. RoActemra non deve essere usato in gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Non è noto se tocilizumab sia escreto nel latte materno. L’escrezione di RoActemra nel latte non è stata studiata negli animali. La decisione di continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con RoActemra deve basarsi sulla valutazione del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con RoActemra per la donna. Fertilità I dati non-clinici disponibili non indicano un effetto sulla fertilità del trattamento con RoActemra.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggerle dalla luce e dall’umidità.

Ciascuna siringa preriempita contiene 162 mg di tocilizumab in 0,9 mL. Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante, appartenente alla sottoclasse di immunoglobuline G1 (IgG1) e diretto contro i recettori dell’interleuchina-6 (IL-6) sia solubili che di membrana. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

L-istidina L-istidina monocloridrato monoidrato L-arginina L-arginina cloridrato L-metionina Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

I dati disponibili sul sovradosaggio di RoActemra sono limitati. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale, nel quale un paziente affetto da mieloma multiplo ha ricevuto una singola dose da 40 mg/kg per via endovenosa. Non sono state osservate reazioni avverse. Nei volontari sani che hanno ricevuto una dose singola fino a 28 mg/kg non sono state osservate gravi reazioni avverse, benché si sia osservata una neutropenia dose-limitante.