Revatio 0,8 mg/ml - soluzione iniettabile - uso endovenoso - flaconcino(vetro) 1 flaconcino da 20 ml

Il trattamento deve essere avviato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. In caso di peggioramento clinico nonostante il trattamento con Revatio, devono essere prese in considerazione delle alternative terapeutiche. Revatio soluzione iniettabile deve essere somministrato ai pazienti già in trattamento con Revatio per via orale quale trattamento sostitutivo alla via di somministrazione orale quando i pazienti non sono temporaneamente in grado di assumere Revatio per via orale. La sicurezza e l’efficacia di dosi maggiori di 12,5 ml (10 mg) TID non sono state stabilite. Posologia Adulti La dose raccomandata è 10 mg (corrispondente a 12,5 ml) tre volte al giorno da somministrare mediante iniezione in bolo per via endovenosa (vedere paragrafo 6.6.). Una dose di Revatio soluzione iniettabile da 10 mg dovrebbe fornire un’esposizione al sildenafil e al suo N-desmetil metabolita ed effetti farmacologici sovrapponibili alla dose orale da 20 mg. Pazienti in trattamento con altri medicinali In generale, qualsiasi aggiustamento della dose deve essere effettuato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Una riduzione della dose a 10 mg due volte al giorno deve essere presa in considerazione quando sildenafil viene somministrato a pazienti già in trattamento con inibitori del CYP3A4, come eritromicina o saquinavir. Una riduzione della dose a 10 mg una volta al giorno è raccomandata in caso di co-somministrazione con inibitori più potenti del CYP3A4, come claritromicina, telitromicina e nefazodone. Per l’uso di sildenafil con gli inibitori più potenti del CYP3A4, vedere paragrafo 4.3. Quando sildenafil viene somministrato insieme agli induttori del CYP3A4 possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni particolari Anziani (≥ 65 anni) Nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti posologici. L’efficacia clinica misurata in base alla distanza percorsa in 6 minuti può essere inferiore nei pazienti anziani. Compromissione renale Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, inclusi quelli con compromissione grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale. Una riduzione della dose a 10 mg due volte al giorno deve essere presa in considerazione dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio solo se la terapia non è ben tollerata. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (Classe Child-Pugh A e B) non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale. Una riduzione della dose a 10 mg due volte al giorno deve essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio solo se la terapia non è ben tollerata. Revatio è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (Classe Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica L’uso di Revatio soluzione iniettabile non è raccomandato nei pazienti pediatrici al di sotto dei 18 anni perché i dati di sicurezza e di efficacia non sono sufficienti. Al di fuori delle indicazioni autorizzate, sildenafil non deve essere usato nei neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato poiché i rischi superano i benefici (vedere paragrafo 5.1). Interruzione del trattamento Dati limitati suggeriscono che la sospensione improvvisa di Revatio per via orale non è associata ad un peggioramento improvviso dell’ipertensione arteriosa polmonare. Tuttavia, per evitare la possibile evenienza di un improvviso peggioramento clinico nella fase di sospensione del medicinale, si consiglia una riduzione graduale della dose. Si raccomanda un monitoraggio intensivo durante il periodo di sospensione del trattamento. Modo di somministrazione Revatio soluzione iniettabile è per uso endovenoso e deve essere somministrato mediante iniezione in bolo. Per le istruzioni per l’uso, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La co-somministrazione con i donatori di ossido di azoto (come il nitrato di amile) o con i nitrati in qualsiasi forma è controindicata a causa degli effetti ipotensivi dei nitrati (vedere paragrafo 5.1). La co-somministrazione degli initori della PDE5, compreso sildenafil, con stimolanti della guanilato ciclasi, come riociguat, è controindicata perché può portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5). Associazione con inibitori più potenti del CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) (vedere paragrafo 4.5). Pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa di una neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (Non-arteritic Anterior Ischaemic Optic Neuropathy, NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno correlato al precedente impiego di un inibitore della PDE5 (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza di sildenafil non è stata studiata nei seguenti sottogruppi di pazienti e l’impiego è pertanto controindicato: Grave compromissione epatica, Storia recente di ictus o infarto del miocardio, Ipotensione grave (pressione del sangue < 90/50 mmHg) all’inizio del trattamento.

Non sono disponibili dati clinici sull’uso del sildenafil per via endovenosa in pazienti instabili da un punto di vista clinico o emodinamico. Di conseguenza, l’impiego in questi pazienti non è raccomandato. L’efficacia di Revatio non è stata stabilita in pazienti con grave ipertensione arteriosa polmonare (classe funzionale IV). Se la situazione clinica peggiora, si devono prendere in considerazione le terapie che sono raccomandate nella fase grave della malattia (es. epoprostenolo) (vedere paragrafo 4.2). Il rapporto rischio/beneficio di sildenafil non è stato stabilito in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale I dell’OMS. Sono stati condotti studi con sildenafil in forme di ipertensione arteriosa polmonare (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) correlate a malattia primaria (idiopatica), e nelle forme di PAH associate a malattia del tessuto connettivo o a malattia cardiaca congenita (vedere paragrafo 5.1). L’uso di sildenafil in altre forme di PAH non è raccomandato. Retinite pigmentosa La sicurezza d’uso del sildenafil non è stata studiata in pazienti con disturbi ereditari degenerativi accertati della retina, come la retinite pigmentosa (una minoranza di questi pazienti presenta disturbi genetici delle fosfodiesterasi retiniche) e pertanto il suo impiego non è raccomandato. Azione vasodilatatoria Quando si prescrive il sildenafil, i medici devono considerare attentamente se gli effetti vasodilatatori da lievi a moderati del sildenafil possono avere conseguenze negative nei pazienti che presentano determinate condizioni di base, ad esempio i pazienti ipotesi, i pazienti con deplezione di liquidi, con ostruzione grave al deflusso ventricolare sinistro o con disfunzione autonomica (vedere paragrafo 4.4). Fattori di rischio cardiovascolare Nella fase successiva alla commercializzazione del sildenafil in soggetti maschi con disfunzione erettile, sono stati segnalati gravi eventi cardiovascolari, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmie ventricolari, emorragia cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ipertensione ed ipotensione in associazione temporale all’uso di sildenafil. La maggior parte di questi pazienti, ma non tutti, presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare. È stato segnalato che molti eventi si sono verificati durante o subito dopo il rapporto sessuale e alcuni subito dopo l’assunzione di sildenafil in assenza di attività sessuale. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati a questi o ad altri fattori. Priapismo Sildenafil deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possano predisporre al priapismo (es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia). Nell’esperienza post-marketing con sildenafil sono state segnalate erezioni prolungate e priapismo. In caso di erezione che persista per oltre 4 ore, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, si possono verificare danneggiamento del tessuto penieno e perdita permanente della funzionalità erettile (vedere paragrafo 4.8). Crisi vaso-occlusive nei pazienti con anemia a cellule falciformi Sildenafil non deve essere usato nei pazienti con ipertensione polmonare secondaria ad anemia a cellule falciformi. In uno studio clinico, casi di crisi vaso-occlusive che hanno richiesto ospedalizzazione sono stati segnalati più comunemente dai pazienti in trattamento con Revatio rispetto a quelli che ricevevano placebo, il che ha determinato la prematura interruzione di questo studio. Eventi correlati alla funzione visiva Casi di disturbi della vista sono stati segnalati spontaneamente in associazione all’uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5. Casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica, una patologia rara, sono stati segnalati sia spontaneamente sia in uno studio osservazionale in associazione all’uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere paragrafo 4.8). In presenza di un qualsiasi disturbo improvviso alla vista, l’assunzione di Revatio deve essere interrotta immediatamente e deve essere considerata una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.3). Alfa-bloccanti Si richiede cautela quando sildenafil viene somministrato ai pazienti in trattamento con un alfa-bloccante perché la co-somministrazione può causare ipotensione sintomatica nei soggetti sensibili (vedere paragrafo 4.5). Per ridurre al minimo lo sviluppo di ipotensione posturale, i pazienti dovranno essere stabilizzati da un punto di vista emodinamico con un trattamento a base di alfa-bloccanti prima di iniziare il trattamento con sildenafil. I medici dovranno consigliare ai pazienti cosa fare in presenza di sintomi di ipotensione posturale. Disturbi emorragici Gli studi su piastrine umane indicano che il sildenafil potenzia l’effetto antiaggregante del nitroprussiato di sodio in vitro. Non sono disponibili informazioni relative alla sicurezza della somministrazione di sildenafil nei pazienti con disturbi emorragici o con ulcera peptica attiva. Pertanto, il sildenafil deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Antagonisti della vitamina K Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare può verificarsi un aumento del rischio di emorragia quando il trattamento con sildenafil viene avviato in pazienti che stanno già assumendo un antagonista della Vitamina K, in particolare in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria a malattia del tessuto connettivo. Malattia veno-occlusiva Non sono disponibili dati sul sildenafil in pazienti con ipertensione polmonare associata a malattia polmonare veno-occlusiva. Tuttavia, con i vasodilatatori (principalmente prostaciclina) utilizzati in questi pazienti, sono stati segnalati casi di edema polmonare che hanno messo in pericolo la vita del paziente. Di conseguenza, qualora dovessero presentarsi segni di edema polmonare quando sildenafil viene somministrato ai pazienti con ipertensione polmonare, deve essere presa in considerazione la possibilità di una malattia veno-occlusiva associata. Uso di sildenafil con bosentan L’efficacia di sildenafil nei pazienti già sottoposti a terapia con bosentan non è stata dimostrata con certezza (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Uso concomitante con altri inibitori della PDE5 La sicurezza e l’efficacia di sildenafil quando somministrato insieme ad altri inibitori della PDE5, compreso Viagra, non sono state studiate in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare. L’uso concomitante di tali medicinali è quindi sconsigliato (vedere paragrafo 4.5).

Salvo diversa indicazione, gli studi di interazione sono stati eseguiti in soggetti adulti sani di sesso maschile trattati con sildenafil orale. Questi risultati sono validi per altre popolazioni di pazienti e vie di somministrazione. Effetti di altri medicinali sul sildenafil per via endovenosa Le previsioni basate su un modello di farmacocinetica suggeriscono che le interazioni con gli inibitori del CYP3A4 devono essere inferiori a quelle osservate con il sildenafil somministrato per via orale. È prevedibile che la portata dell’interazione sia ridotta per il sildenafil iniettabile perché le interazioni per il sildenafil orale sono dovute, almeno in parte, agli effetti del metabolismo di primo passaggio con la somministrazione orale. Effetti di altri medicinali sul sildenafil per via orale Studi in vitro Il sildenafil è metabolizzato principalmente dagli isoenzimi 3A4 (via principale) e 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del sildenafil e gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare la clearance del sildenafil. Per le raccomandazioni sulla posologia, vedere i paragrafi 4.2 e 4.3. Studi in vivo È stata valutata la co-somministrazione di sildenafil orale e epoprostenolo per via endovenosa (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L’efficacia e la sicurezza di sildenafil somministrato insieme ad altri trattamenti per l’ipertensione arteriosa polmonare (p.es. ambrisentan, iloprost) non è stata studiata nell’ambito di studi clinici controllati. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione. La sicurezza e l’efficacia di sildenafil quando somministrato insieme ad altri inibitori della PDE-5 non è stata studiata in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.4). L’analisi farmacocinetica di popolazione eseguita negli studi clinici sull’ipertensione arteriosa polmonare indica una riduzione della clearance del sildenafil e/o un aumento della biodisponibilità orale quando somministrato insieme ai substrati del CYP3A4 ed alla combinazione dei substrati del CYP3A4 e betabloccanti. Questi sono stati gli unici fattori con un impatto statisticamente significativo sulla farmacocinetica del sildenafil orale in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. L’esposizione al sildenafil in pazienti in trattamento con substrati del CYP3A4 e substrati del CYP3A4 più beta-bloccanti è stata rispettivamente del 43% e del 66% superiore rispetto ai pazienti che non erano in trattamento con queste classi di medicinali. L’esposizione al sildenafil è stata 5 volte maggiore con il dosaggio di 80 mg tre volte al giorno per via orale rispetto all’esposizione ottenuta con il dosaggio di 20 mg tre volte al giorno per via orale. Questo range di concentrazione corrisponde all’aumento dell’esposizione al sildenafil osservato in studi di interazione specificamente condotti con inibitori del CYP3A4 (con l’esclusione dei più potenti tra gli inibitori del CYP3A4, es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir). Sembra che gli induttori del CYP3A4 abbiano un impatto significativo sulla farmacocinetica del sildenafil orale in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare e ciò è stato confermato nello studio di interazione in vivo condotto con bosentan, induttore del CYP3A4. La co-somministrazione di bosentan (induttore moderato del CYP3A4, del CYP2C9 e forse anche del CYP2C19) 125 mg due volte al giorno e sildenafil orale 80 mg tre volte al giorno (allo steady-state), effettuata per 6 giorni in volontari sani ha determinato una riduzione del 63% dell’AUC del sildenafil. Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di sildenafil in pazienti adulti affetti da PAH in sperimentazioni cliniche comprendenti uno studio di 12 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di 20 mg di sildenafil orale tre volte al giorno aggiunto a una dose stabile di bosentan (62,5 mg - 125 mg due volte al giorno) ha indicato una riduzione dell’esposizione al sildenafil in caso di co-somministrazione di bosentan, simile a quella osservata in volontari sani (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). L’efficacia di sildenafil deve essere attentamente monitorata in pazienti che utilizzano contemporaneamente induttori potenti del CYP3A4, come carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, Erba di S. Giovanni e rifampicina. La co-somministrazione di ritonavir, un inibitore delle proteasi dell’HIV ed inibitore altamente specifico del citocromo P450, allo steady state (500 mg due volte/die) e di sildenafil orale (100 mg in dose singola), ha determinato un incremento del 300% (pari a 4 volte) della C_max del sildenafil ed un incremento del 1.000% (pari a 11 volte) della AUC plasmatica del sildenafil. A distanza di 24 ore, i livelli plasmatici del sildenafil erano ancora circa 200 ng/ml, rispetto ai circa 5 ng/ml rilevati quando il sildenafil è stato somministrato da solo. Questo dato è coerente con gli effetti marcati che il ritonavir esplica su una vasta gamma di substrati del citocromo P450. Sulla base di questi risultati di farmacocinetica, la co-somministrazione di sildenafil e ritonavir è controindicata in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione allo stato stazionario (1200 mg tre volte al giorno) di saquinavir, un inibitore delle proteasi dell’HIV ed inibitore del CYP3A4 e di sildenafil orale (100 mg in dose singola) ha determinato un incremento del 140% della C_max del sildenafil ed un incremento del 210% della AUC del sildenafil. Il sildenafil non ha alterato la farmacocinetica del saquinavir. Per le raccomandazioni sulla posologia vedere il paragrafo 4.2. Quando una singola dose di sildenafil orale da 100 mg è stata somministrata insieme all’eritromicina, un inibitore moderato del CYP3A4, allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno per 5 giorni) è stato rilevato un incremento del 182% dell’esposizione sistemica al sildenafil (AUC). Per le raccomandazioni sulla posologia vedere il paragrafo 4.2. Nei volontari sani maschi non è stato riscontrato alcun effetto dell’azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) su AUC, C_max, T_max, costante di eliminazione o emivita del sildenafil orale o del suo principale metabolita in circolo. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio. La co-somministrazione di cimetidina (800 mg), inibitore del citocromo P450 ed inibitore non specifico del CYP3A4, e sildenafil orale (50 mg) in volontari sani, ha causato un aumento del 56% delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio. Si prevede che i più potenti degli inibitori del CYP3A4 come il ketoconazolo e l’itraconazolo abbiano effetti simili al ritonavir (vedere paragrafo 4.3). Si prevede che gli inibitori del CYP3A4 come claritromicina, telitromicina e nefazodone abbiano un effetto intermedio tra quello del ritonavir e quello degli inibitori del CYP3A4 come saquinavir o eritromicina, mentre si suppone un aumento di 7 volte dell’esposizione al medicinale. Pertanto, si raccomandano aggiustamenti posologici quando vengono utilizzati gli inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2.). L’analisi di farmacocinetica di popolazione in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in trattamento con sildenafil orale ha suggerito che la co-somministrazione di beta-bloccanti e substrati del CYP3A4 può causare un ulteriore aumento dell’esposizione al sildenafil rispetto a quando i substrati del CYP3A4 sono stati somministrati da soli. Il succo di pompelmo è un debole inibitore del CYP3A4 del metabolismo della parete intestinale e pertanto può comportare modesti incrementi dei livelli plasmatici del sildenafil orale. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio, ma l’uso concomitante di sildenafil e succo di pompelmo non è raccomandato. La somministrazione di dosi singole di antiacido (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha modificato la biodisponibilità del sildenafil orale. La co-somministrazione di contraccettivi orali (etinilestradiolo 30 mg e levonorgestrel 150 mg) non ha alterato la farmacocinetica di sildenafil orale. Nicorandil è un ibrido che ha effetto come nitrato e come medicinale che attiva i canali di potassio. In qualità di nitrato può causare gravi interazioni quando somministrato insieme al sildenafil (vedere paragrafo 4.3). Effetti del sildenafil orale su altri medicinali Studi in vitro Il sildenafil è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC₅₀ > 150 mM). Non ci sono dati sulle interazioni tra il sildenafil e gli inibitori non specifici delle fosfodiesterasi, come teofillina o dipiridamolo. Studi in vivo Non sono state osservate interazioni significative quando il sildenafil orale (50 mg) è stato somministrato insieme alla tolbutamide (250 mg) o al warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9. Il sildenafil orale non ha avuto un effetto significativo sull’esposizione all’atorvastatina (aumento dell’AUC dell’11%) e ciò suggerisce che sildenafil non ha un effetto clinicamente rilevante sul CYP3A4. Non sono state osservate interazioni tra sildenafil (singola dose orale da 100 mg) ed acenocumarolo. Il sildenafil orale (50 mg) non ha potenziato l’incremento del tempo di emorragia causato dall’acido acetilsalicilico (150 mg). Il sildenafil orale (50 mg) non ha potenziato gli effetti ipotensivi dell’alcool in volontari sani con livelli ematici massimi di alcool corrispondenti in media a 80 mg/dl. In uno studio condotto su volontari sani, sildenafil orale allo steady state (80 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento del 50% dell’AUC di bosentan (125 mg due volte al giorno). Un’analisi farmacocinetica dei dati di popolazione in uno studio condotto su pazienti adulti affetti da PAH in terapia di base con bosentan (62,5 mg - 125 mg due volte al giorno) ha indicato un aumento (20% (95% IC:9,8 - 30,8) dell’AUC di bosentan in caso di co-somministrazione di sildenafil allo steady state (20 mg tre volte al giorno), di entità minore di quella osservata in volontari sani in caso di co-somministrazione di 80 mg di sildenafil tre volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Nel corso di uno studio specifico di interazione, in cui il sildenafil orale (100 mg) è stato somministrato insieme all'amlodipina in pazienti ipertesi, la riduzione aggiuntiva sulla pressione sistolica in posizione supina è stata di 8 mmHg. La corrispondente riduzione aggiuntiva sulla pressione diastolica in posizione supina è stata di 7 mmHg. Queste riduzioni pressorie aggiuntive sono state sovrapponibili a quelle riscontrate quando il sildenafil è stato somministrato in monoterapia nei volontari sani. In tre studi specifici di interazione l’alfa-bloccante doxazosin (4 mg e 8 mg) ed il sildenafil orale (25 mg, 50 mg o 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente in pazienti con ipertrofia prostatica benigna (BPH) stabilizzati con la terapia a base di doxazosin. In queste popolazioni in studio sono state osservate riduzioni medie aggiuntive della pressione sistolica e diastolica in posizione supina rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e riduzioni medie aggiuntive della pressione in posizione eretta rispettivamente di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg. Quando sildenafil e doxazosin sono stati somministrati insieme in pazienti stabilizzati con la terapia a base di doxazosin raramente sono stati segnalati casi di pazienti che hanno riportato ipotensione posturale sintomatica. Questi casi hanno incluso capogiri e sensazione di testa vuota, ma non sincope. La co-somministrazione di sildenafil ai pazienti in trattamento con alfa-bloccanti può causare ipotensione sintomatica nei soggetti sensibili (vedere paragrafo 4.4). Sildenafil (singola dose orale da 100 mg) non ha alterato la farmacocinetica allo steady state dell’inibitore delle proteasi dell’HIV, saquinavir, che è un substrato/inibitore del CYP3A4. In accordo con gli effetti accertati sulla via ossido di azoto/cGMP (vedere paragrafo 5.1), è stato osservato che il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e pertanto la co-somministrazione con i donatori di ossido di azoto o con i nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Riociguat: Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo dei PDE5 inibitori. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole della associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso sildenafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Sildenafil orale non ha avuto un impatto clinicamente significativo sui livelli plasmatici dei contraccettivi orali (etinilestradiolo 30 mg e levonorgestrel 150 mg). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione soltanto negli adulti.

Le reazioni avverse osservate con l’impiego di Revatio per via endovenosa sono simili a quelle associate all’uso di Revatio per via orale. Poiché sono disponibili dati limitati sull’uso di Revatio per via endovenosa e dal momento che sulla base dei modelli farmacocinetici è prevedibile che le due formulazioni da 20 mg orale e 10 mg per via endovenosa determinano esposizioni plasmatiche simili, le informazioni di sicurezza per Revatio iniettabile sono supportate da quelle disponibili per Revatio orale. Somministrazione endovenosa È prevedibile che una dose da 10 mg di Revatio soluzione iniettabile determini un’esposizione totale al sildenafil libero e al suo N-desmetil metabolita ed effetti farmacologici combinati sovrapponibili a quelli di una dose orale da 20 mg. Lo studio A1481262 è uno studio monocentrico, in singola dose e in aperto condotto per valutare la sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di una singola dose endovenosa di sildenafil (10 mg) somministrato mediante iniezione in bolo a pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) già in trattamento e stabilizzati con Revatio orale 20 mg tre volte al giorno. Un totale di 10 pazienti con PAH sono stati arruolati ed hanno completato lo studio. Le variazioni medie posturali della pressione del sangue sistolica e diastolica nel tempo sono state esigue (< 10 mmHg) e sono rientrate ai valori basali dopo 2 ore. Non si sono verificati sintomi di ipotensione associati a queste variazioni. Le variazioni medie della frequenza cardiaca non sono state clinicamente significative. Due soggetti hanno riportato un totale di 3 reazioni avverse (rossore al viso, flatulenza e vampate di calore). Si è verificata una reazione avversa grave in un soggetto con cardiomiopatia ischemica severa che ha riportato fibrillazione ventricolare ed è deceduto 6 giorni dopo lo studio. Tale evento è stato giudicato non correlato al medicinale in studio. Somministrazione orale Nello studio principale con Revatio controllato verso placebo sull’ipertensione arteriosa polmonare, 207 pazienti sono stati complessivamente randomizzati e trattati con Revatio orale a dosi da 20 mg, 40 mg o 80 mg TID e 70 pazienti sono stati randomizzati al placebo. La durata del trattamento è stata di 12 settimane. Nei pazienti trattati con sildenafil a dosi da 20 mg, 40 mg e 80 mg TID, la frequenza generale di interruzione del trattamento è stata pari rispettivamente al 2,9%, 3,0% e 8,5% rispetto al 2,9% col placebo. Dei 277 soggetti trattati nello studio principale, 259 sono stati arruolati in uno studio di estensione a lungo termine. Sono state somministrate dosi fino a 80 mg tre volte al giorno (4 volte la dose raccomandata da 20 mg tre volte al giorno) e dopo 3 anni l’87% dei 183 pazienti sottoposti al trattamento in studio assumeva Revatio 80 mg TID. In uno studio controllato verso placebo condotto con Revatio quale trattamento aggiuntivo all’epoprostenolo somministrato per via endovenosa nell’ipertensione arteriosa polmonare, un totale di 134 pazienti sono stati trattati con Revatio orale (titolazione prestabilita iniziando da 20 mg e passando a 40 mg e poi a 80 mg, tre volte al giorno, in base alla tollerabilità) ed epoprostenolo e 131 pazienti sono stati trattati con placebo ed epoprostenolo. La durata del trattamento è stata di 16 settimane. La frequenza complessiva di interruzione del trattamento nei pazienti trattati con sildenafil/epoprostenolo a causa di eventi avversi è stata del 5,2% rispetto al 10,7% rilevato nei pazienti trattati con placebo/epoprostenolo. Reazioni avverse da medicinale non segnalate in precedenza, che si sono verificate con maggiore frequenza nel gruppo di trattamento sildenafil/epoprostenolo, sono state iperemia oculare, offuscamento della vista, congestione nasale, sudorazioni notturne, dolore alla schiena e secchezza della bocca. Gli eventi avversi già noti quali cefalea, rossore al viso, dolore alle estremità ed edema sono stati osservati con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con sildenafil/epoprostenolo rispetto ai pazienti trattati con placebo/epoprostenolo. Dei soggetti che hanno completato lo studio iniziale, 242 sono stati arruolati in uno studio di estensione a lungo termine. Sono state somministrate dosi fino a 80 mg TID e dopo 3 anni il 68% dei 133 pazienti sottoposti al trattamento in studio assumeva Revatio 80 mg TID. Nei due studi controllati verso placebo con Revatio orale gli eventi avversi sono stati generalmente di entità da lieve a moderata. Le reazioni avverse più comunemente segnalate in associazione all’impiego di Revatio (percentuale maggiore o uguale al 10%) rispetto al placebo sono state cefalea, rossore al viso, dispepsia, diarrea e dolore alle estremità. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse che si sono verificate con una percentuale > 1% in pazienti trattati con Revatio e che sono state più frequenti (differenza > 1%) con Revatio nello studio registrativo principale o nell’insieme dei dati combinati per Revatio, relativi ad entrambi gli studi controllati verso placebo sull’ipertensione arteriosa polmonare, alle dosi orali di 20, 40 o 80 mg TID, sono elencate nella tabella sottostante raggruppate per classe e frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000, ≤ 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Le segnalazioni relative all’esperienza successiva alla commercializzazione sono elencate in corsivo.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (V.14.0)	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni
Comune	cellulite, influenza, bronchite, sinusite, rinite, gastroenterite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	anemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	ritenzione di liquidi
Disturbi psichiatrici
Comune	insonnia, ansia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea
Comune	emicrania, tremori, parestesia, sensazione di bruciore, ipoestesia
Patologie dell’occhio
Comune	emorragia retinica, compromissione della vista, offuscamento della vista, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, irritazione oculare, iperemia oculare
Non comune	riduzione dell’acuità visiva, diplopia, sensazione anomala agli occhi
Non nota	neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (Non-arteritic Anterior Ischaemic Optic Neuropathy, NAION)*, occlusione vascolare della retina*, difetti del campo visivo*
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune	vertigini
Non nota	perdita dell’udito improvvisa
Patologie vascolari
Molto comune	rossore al viso
Non nota	ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	epistassi, tosse, congestione nasale
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, dispepsia
Comune	gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, distensione addominale, secchezza della bocca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	alopecia, eritema, sudorazioni notturne
Non nota	rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	dolore alle estremità
Comune	mialgia, dolore alla schiena
Patologie renali e urinarie
Non comune	ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	emorragia del pene, ematospermia, ginecomastia
Non nota	priapismo, aumento dell’erezione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	piressia

* Questi eventi/reazioni avverse sono stati segnalati in pazienti in trattamento con sildenafil per la disfunzione erettile maschile (DEM). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile e contraccezione negli uomini e nelle donne A causa della carenza di dati sugli effetti di Revatio nelle donne in stato di gravidanza, Revatio non è raccomandato per le donne in età fertile, a meno che non utilizzino anche delle misure contraccettive adeguate. Gravidanza Non sono disponibili dati sull’uso di sildenafil in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale/fetale. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). A causa della carenza di dati, Revatio non deve essere utilizzato in donne in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Allattamento Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne che allattano al seno. Dati relativi a 1 donna durante l’allattamento al seno indicano che il sildenafil e il suo metabolita attivo N-desmetilsildenafil sono escreti nel latte materno in quantità molto piccole. Non sono disponibili dati clinici relativi agli effetti indesiderati nei bambini allattati al seno, ma non si prevede che le quantità ingerite possano causare effetti indesiderati. I medici devono valutare attentamente la necessità clinica della madre di assumere sildenafil e i potenziali effetti indesiderati sul bambino allattato al seno. Fertilità I dati non clinici non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo, sulla base degli studi convenzionali sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni ml di soluzione contiene 0,8 mg di sildenafil (sotto forma di citrato). Ogni flaconcino da 20 ml contiene 12,5 ml di soluzione (10 mg di sildenafil, sotto forma di citrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Glucosio Acqua per preparazioni iniettabili

Negli studi condotti sui volontari con dosi singole orali fino a 800 mg, le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate con dosi più basse, ma la percentuale di incidenza e la gravità degli eventi è aumentata. Con dosi singole orali da 200 mg l’incidenza delle reazioni avverse (mal di testa, vampate di calore, capogiro, dispepsia, congestione nasale e disturbi della vista) è aumentata. In caso di sovradosaggio dovranno essere adottate le necessarie misure standard di supporto. L’emodialisi non accelera la clearance renale perché il sildenafil è altamente legato alle proteine plasmatiche e non viene eliminato nelle urine.