Replagal 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino uso endovenoso

La terapia con Replagal deve essere monitorata da un medico specializzato nella cura della malattia di Fabry o di altre patologie metaboliche ereditarie. Posologia: Replagal viene somministrato a settimane alterne a una dose di 0,2 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa della durata di 40 minuti. Popolazioni speciali. Pazienti anziani: Non sono stati effettuati studi su pazienti oltre i 65 anni e attualmente per questi pazienti non è possibile consigliare un regime posologico, data la mancanza di valutazioni sulla sicurezza e l’efficacia. Pazienti con insufficienza epatica: Non sono stati effettuati studi in pazienti affetti da insufficienza epatica. Pazienti con insufficienza renale: Nei pazienti affetti da insufficienza renale, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. In presenza di un grave danno renale (VFG stimata < 60 ml/min) la risposta renale alla terapia enzimatica sostitutiva può essere limitata. I dati disponibili nei pazienti in dialisi o dopo trapianto renale sono scarsi, non si consiglia alcun aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Replagal nei bambini di età compresa tra 0 e 6 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Negli studi clinici su bambini di età compresa fra 7 e 18 anni trattati con Replagal 0,2 mg/kg a settimane alterne non si sono verificati eventi imprevisti legati alla sicurezza (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione: Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Somministrare la soluzione in 40 minuti, usando un deflussore per infusioni endovenose con filtro integrato. Non somministrare Replagal nello stesso deflussore con altri medicinali.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tracciabilità: Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Reazioni idiosincratiche da infusione: Negli studi clinici, il 13,7% dei pazienti adulti trattati con Replagal ha sviluppato reazioni idiosincratiche da infusione. Quattro dei 17 (23,5%) pazienti di età ≥7 anni arruolati negli studi clinici hanno avuto almeno una reazione da infusione in un periodo di 4,5 anni (durata media: circa 4 anni). Tre degli 8 (37,5%) pazienti pediatrici di età < 7 anni hanno sviluppato almeno una reazione da infusione in un periodo di osservazione medio di 4,2 anni. I sintomi più comunemente riportati sono stati brividi, cefalea, nausea, piressia, arrossamento e affaticamento. Casi seri di reazione all’infusione sono stati riportati poco frequentemente; i sintomi riferiti includono piressia, brividi, tachicardia, orticaria, nausea/vomito, edema angioneurotico con chiusura della gola, stridore e gonfiore della lingua. Tra gli altri sintomi correlati all’infusione potrebbero figurare capogiro e iperidrosi. Un esame degli eventi cardiaci ha dimostrato che le reazioni da infusione possono essere associate a stress emodinamico con conseguente insorgenza di eventi cardiaci nei pazienti con manifestazioni cardiache preesistenti della malattia di Fabry. L'insorgenza di reazioni correlate a infusione si è verificata generalmente durante i primi 2-4 mesi dall’inizio del trattamento con Replagal, sebbene sia stata segnalata anche un’insorgenza più tardiva (dopo 1 anno). Col tempo questi effetti si sono comunque ridotti. Qualora si verificasse una reazione acuta lieve o moderata all’infusione, è necessario fornire pronta assistenza medica e intraprendere le appropriate contromisure. È possibile interrompere temporaneamente la somministrazione (per 5-10 minuti) fino alla regressione dei sintomi, per poi riavviarla. Effetti indesiderati lievi e transitori potrebbero non richiedere un trattamento medico o l’interruzione dell’infusione. Inoltre, nei pazienti che hanno richiesto una terapia sintomatica, un pretrattamento per via orale o endovenosa a base di antistaminici e/o corticosteroidi effettuato da 1 a 24 ore prima dell’infusione può prevenire la successiva comparsa di reazioni. Reazioni di ipersensibilità: Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità. In caso di reazione di ipersensibilità o anafilattica grave, si dovrà interrompere immediatamente la somministrazione di Replagal ed istituire una terapia adeguata, in conformità con le attuali normative mediche per il trattamento di emergenza. Sviluppo di anticorpi anti-proteina: Come tutti i farmaci a base proteica, Replagal può indurre lo sviluppo di anticorpi anti-proteina. Il 24% circa dei pazienti di sesso maschile in terapia ha sviluppato un basso titolo di anticorpi IgG anti-Replagal. Sulla base dei dati limitati di cui si dispone, questa percentuale è risultata inferiore (7%) nella popolazione pediatrica maschile. Apparentemente, questi anticorpi IgG vengono prodotti dopo un periodo di somministrazione compreso fra 3 e 12 mesi. Dopo un periodo di trattamento variabile da 12 a 54 mesi, il 17% dei pazienti in terapia con Replagal risulta ancora positivo ai test anticorpali, mentre il 7% evidenzia lo sviluppo di una tolleranza immunologica sulla base della scomparsa nel tempo degli anticorpi IgG. Il restante 76% mostra negatività agli anticorpi per tutto il tempo. Nello studio su pazienti pediatrici di età > 7 anni, 1/16 pazienti di sesso maschile è risultato positivo agli anticorpi IgG anti-agalsidasi alfa. Questo paziente non ha presentato alcun aumento nell’incidenza degli eventi avversi. In pazienti pediatrici di età < 7 anni, nessun paziente di sesso maschile (N=7) è risultato positivo agli anticorpi IgG anti-agalsidasi alfa. Nell’ambito degli studi clinici, in un numero molto limitato di pazienti sono stati segnalati casi di positività ad anticorpi IgE non associata ad anafilassi. Pazienti con insufficienza renale: La presenza di un danno renale esteso può limitare la risposta renale alla terapia di sostituzione enzimatica, forse a causa di sottostanti alterazioni patologiche irreversibili. In tali casi, la funzionalità renale si riduce analogamente al naturale decorso della malattia. Sodio: Questo medicinale contiene 14,2 mg di sodio per flaconcino, equivalente allo 0,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Replagal non deve essere somministrato in concomitanza con clorochina, amiodarone, benoquin o gentamicina, in quanto tali sostanze sono potenzialmente in grado di inibire l’attività intracellulare di α-galattosidasi. Poiché l’α-galattosidasi A è un enzima, è improbabile che possa risentire di interazioni con altri farmaci mediate dal citocromo P450. Nel corso degli studi clinici, la maggior parte dei pazienti è stata sottoposta alla contemporanea somministrazione di Replagal e di analgesici contro il dolore neuropatico (quali carbamazepina, fenitoina e gabapentin) senza che si sia evidenziata alcuna interazione.

Riassunto del profilo di sicurezza: Tra le reazioni avverse più comuni si sono registrate le reazioni da infusione che hanno interessato il 13,7% dei pazienti adulti trattati con Replagal in studi clinici. Nella maggior parte dei casi, gli effetti evidenziati erano di gravità da lieve a moderata. Tabella delle reazioni avverse: La tabella 1 elenca le reazioni avverse riscontrate in 344 pazienti sottoposti a trattamento con Replagal nel corso di sperimentazioni cliniche, compresi 21 pazienti con anamnesi di nefropatia terminale, 30 pazienti pediatrici (età ≤18 anni di età) e 17 pazienti di sesso femminile, e quelle segnalate spontaneamente nell’esperienza post-commercializzazione. Le informazioni sono presentate per classi sistemiche organiche e frequenza (molto comune ≥1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1.000, <1/100). Le reazioni avverse con incidenza “non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)” sono frutto di segnalazioni spontanee nell’esperienza post-commercializzazione. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. In considerazione del numero di pazienti trattati, un evento verificatosi in un singolo paziente viene definito non comune. In un singolo paziente, si possono essere manifestate più reazioni avverse. In associazione ad agalsidasi alfa sono state osservate le seguenti reazioni avverse:

Tabella 1
Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa
	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	edema periferico
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiro, dolore neuropatico, tremore, ipoestesia, parestesia	disgeusia, ipersonnia	parosmia
Patologie dell’occhio		lacrimazione aumentata	riflesso corneale ridotto
Patologie dell’orecchio e del labirinto	tinnito	tinnito aggravato
Patologie cardiache	palpitazioni	tachicardia, fibrillazione atriale	tachiaritmia	ischemia miocardica, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari
Patologie vascolari		ipertensione, ipotensione, rossore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	dispnea, tosse, nasofaringite, faringite	raucedine, tensione della gola, rinorrea	saturazione di ossigeno diminuita, secrezione della gola aumentata
Patologie gastrointestinali	vomito, nausea, dolore addominale, diarrea	fastidio addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eruzione cutanea	orticaria, eritema, prurito, acne, iperidrosi	edema angioneurotico, livedo reticularis
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia, dolore ad un arto, mialgia, dolore dorsale	fastidio muscoloscheletrico, tumefazione periferico, tumefazione articolare	sensazione di pesantezza
Disturbi del sistema immunitario		ipersensibilità	reazione anafilattica
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	dolore toracico, brividi febbrili piressia, dolore, astenia, stanchezza	costrizione toracica, stanchezza aggravata, sensazione di caldo, sensazione di freddo, malattia simil-influenzale, fastidio, malessere	eruzione cutanea in sede di iniezione

Vedere anche paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate: Le reazioni da infusione osservate nell’esperienza post-commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4) possono includere eventi cardiaci quali aritmie (fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, tachiaritmia), ischemia miocardica e insufficienza cardiaca nei pazienti affetti da malattia di Fabry con interessamento delle strutture cardiache. Le più comuni reazioni da infusione sono risultate di grado lieve e includono irrigidimenti, piressia, rossore, cefalea, nausea, dispnea, tremore e prurito. Capogiro, iperidrosi, ipotensione, tosse, vomito e affaticamento sono altri sintomi correlati all’infusione. Sono stati riportati casi di ipersensibilità, compresa anafilassi. Popolazione pediatrica: Le reazioni avverse da farmaci riportate nella popolazione pediatrica (bambini e adolescenti) sono state, in generale, simili a quelle riportate negli adulti. Tuttavia, le reazioni da infusione (piressia, dispnea, dolore toracico) e l’esacerbazione del dolore si sono verificate con maggiore frequenza. Altre popolazioni speciali. Pazienti con malattia renale: Le reazioni avverse da farmaci riportate nei pazienti con storia medica di insufficienza renale allo stadio terminale sono risultate simili a quelle riportate nella popolazione generale dei pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: I dati sulle gravidanze esposte a Replagal sono in numero molto limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza o sviluppo embrionale/fetale nella fase di organogenesi (vedere paragrafo 5.3). Si deve usare cautela nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza. Allattamento: Non è noto se Replagal sia escreto nel latte materno. Si deve usare cautela nel prescrivere il medicinale durante l’allattamento. Fertilità: Non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile negli studi di riproduzione su ratti di sesso maschile.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di agalsidasi alfa*. Ogni flaconcino da 3,5 ml di concentrato contiene 3,5 mg di agalsidasi alfa. *agalsidasi alfa è la proteina α-galattosidasi A umana prodotta con tecniche di ingegneria genetica in linee cellulari umane. Eccipiente (i) con effetti noti: Questo medicinale contiene 14,2 mg di sodio per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio fosfato monobasico, monoidrato, Polisorbato 20, Sodio cloruro, Sodio idrossido, Acqua per preparazioni iniettabili.

Negli studi clinici sono state usate dosi fino a 0,4 mg/kg alla settimana e il loro profilo di sicurezza non è risultato diverso dalla dose raccomandata di 0,2 mg/kg a settimane alterne.