Qtern 5 mg/10 mg compressa rivestita con film uso orale blister pa/alu/pva-alu 28 compresse rivestite con film in blister calendarizzati

Posologia: La dose raccomandata è una compressa da 5 mg di saxagliptin/10 mg di dapagliflozin al giorno (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Popolazioni speciali. Compromissione renale. Qtern può essere usato nei pazienti con compromissione renale lieve. Qtern non deve essere iniziato nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 60 mL/min e deve essere interrotto a livelli di GFR persistentemente minori di 45 mL/min (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Questo medicinale non deve essere usato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Compromissione epatica. Questo medicinale può essere usato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere valutati prima dell’inizio e durante il trattamento. L’uso di questo medicinale non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.4). Anziani: Non esiste alcuna restrizione d’uso basata unicamente sull’età. Tuttavia, bisogna tenere conto della funzione renale e del rischio di deplezione di volume nei soggetti anziani (≥ 65 anni). Considerata l’esperienza terapeutica molto limitata in pazienti di età pari e superiore a 75 anni, si raccomanda di non iniziare la terapia con Qtern in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.Modo di somministrazione: Qtern è assunto per via orale una volta al giorno. Può essere assunto indipendentemente dai pasti in ogni momento della giornata. La compressa va deglutita intera. Se viene dimenticata una dose e mancano ≥ 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere assunta. Se viene dimenticata una dose e mancano < 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta alla solita ora.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o storia di una grave reazione di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, shock anafilattico e angioedema, a qualsiasi inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DDP-4) o a qualsiasi inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.1).

Pancreatite acuta. L'uso di inibitori della DPP-4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta, come dolore addominale severo e persistente. Se esiste il sospetto di pancreatite, questo medicinale deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con questo medicinale non deve essere ripreso. Si deve adottare cautela nei pazienti con storia di pancreatite. Durante l’esperienza post-marketing con saxagliptin, sono state riportate segnalazioni spontanee di reazioni avverse di pancreatite acuta. Monitoraggio della funzione renale. L’efficacia glicemica di dapagliflozin dipende dalla funzione renale, e l’efficacia è ridotta nei pazienti con un compromissione renale moderata, e praticamente assente in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2). In soggetti con compromissione renale moderata (GFR < 60 mL/min), una maggiore proporzione di soggetti trattati con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse quali aumento di creatinina, fosforo, ormone paratiroideo (PTH) e ipotensione, rispetto al placebo. Qtern non deve essere iniziato in pazienti con eGFR < 60 mL e deve essere interrotto a livelli di GFR persistentemente minori di 45 mL/min. Qtern non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (eGRF < 30 mL/min) o con malattia renale allo stadio terminale (ESRD, end stage renal disease). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato come segue: • Prima di iniziare la terapia con questo medicinale e almeno una volta all’anno successivamente (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). • Prima di iniziare ad assumere medicinali concomitanti che possono ridurre la funzione renale e poi periodicamente. • In caso di funzione renale tendente a compromissione renale moderata, almeno da 2 a 4 volte all’anno. Se la funzione renale persistentemente scende sotto GFR < 45 mL/min, il trattamento con Qtern deve essere interrotto. Uso nei pazienti a rischio di deplezione di volume, ipotensione e/o sbilanciamento elettrolitico. Come conseguenza del meccanismo d’azione di dapagliflozin, Qtern aumenta la diuresi associata ad una modesta riduzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1), che può essere più pronunciata in pazienti con concentrazioni molto elevate di glucosio nel sangue. Questo medicinale non è raccomandato per l’uso in pazienti a rischio di deplezione di volume (es. che ricevono diuretici dell’ansa) (vedere paragrafo 4.5) o con deplezione di volume, ad esempio, a causa di una malattia acuta (come patologia gastrointestinale acuta con nausea, vomito e diarrea). Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali una diminuzione della pressione sanguigna indotta da dapagliflozin potrebbe rappresentare un rischio, come pazienti con malattie cardiovascolari note, pazienti in terapia antipertensiva con una storia di ipotensione o pazienti anziani. Per pazienti che assumono Qtern, in caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume, è raccomandato un attento monitoraggio dello stato di volume (es. visita medica, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio che includono l’ematocrito) e degli elettroliti. È raccomandata la temporanea interruzione del trattamento con questo medicinale per i pazienti che sviluppano deplezione di volume finchè la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8). Uso in pazienti con compromissione epatica. Negli studi clinici condotti è stata acquisita un’esperienza limitata nei pazienti con compromissione epatica. L’esposizione a dapagliflozin e saxagliptin è aumentata in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Qtern può essere usato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere valutati prima e durante il trattamento. Questo medicinale non è raccomandato per l’uso nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2). Chetoacidosi Diabetica. Nei pazienti trattati con inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter 2) incluso dapagliflozin, sono stati riportati rari casi di chetoacidosi diabetica (CAD), inclusi casi che hanno messo in pericolo la vita e casi con esito fatale. In un certo numero di casi, la presentazione della condizione era atipica con soltanto un moderato aumento dei valori di glucosio ematico, sotto 14 mmol/litro (250 mg/dL). Non è noto se la CAD si verifichi con maggiore probabilità con dosi più alte di dapagliflozin. Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà a respirare, confusione, fatica o sonnolenza insolita. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere valutati immediatamente per la chetoacidosi, indipendentemente dai livelli ematici di glucosio. Nei pazienti in cui si sospetta o è stata diagnosticata la CAD, il trattamento con Qtern deve essere interrotto immediatamente. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per procedure chirurgiche maggiori o malattie gravi in fase acuta. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è privilegiata rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con dapagliflozin può essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate. Prima di iniziare il trattamento con Qtern, devono essere presi in considerazione i fattori presenti nell’anamnesi dei pazienti che possono predisporre alla chetoacidosi. I pazienti che possono essere a più alto rischio di sviluppare CAD, inclusi i pazienti con una ridotta attività residua delle cellule beta (ad es. pazienti con diabete di tipo 2 con bassi livelli di peptide C o diabete latente su base autoimmune negli adulti (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) o pazienti con storia di pancreatite), pazienti con condizioni che determinano una ridotta assunzione di cibo o grave disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di malattie in forma acuta, interventi chirurgici o abuso di alcol. Gli inibitori di SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti. La ripresa del trattamento con inibitori di SGLT2 in pazienti con precedente CAD verificatasi durante il trattamento con inibitori di SGLT2, non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato un altro fattore scatenante e questo sia stato risolto. La sicurezza e l’efficacia di Qtern nei pazienti con diabete di tipo 1 non è stata stabilita e Qtern non deve essere usato per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 1. Negli studi con diabete mellito di tipo 1 con dapagliflozin, la CAD è stata riportata con una frequenza comune. Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier).Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2 (vedere paragrafo 4.8). Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici e terapie antibiotiche urgenti. I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere. Va ricordato che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un’infezione urogenitale o un ascesso perineale. Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, è opportuno interrompere Qtern e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti). Reazioni di ipersensibilità. Qtern non deve essere usato nei pazienti che hanno avuto gravi reazioni di ipersensibilità ad un inibitore della DPP-4 o ad un inibitore del SGLT-2 (vedere paragrafo 4.3). Durante l’esperienza post-marketing con saxagliptin, includendo le segnalazioni spontanee e gli studi clinici, sono state riportate, con l’uso di saxagliptin, le seguenti reazioni avverse: gravi reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, shock anafilattico e angioedema. Qtern deve essere interrotto se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità. L’evento deve essere valutato e deve essere istituito un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8). Infezioni delle vie urinarie. In base ai dati aggregati relativi alla sicurezza, sono state riportate frequentemente infezioni delle vie urinarie in tutti e 3 i gruppi di trattamento: 5,7% nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, 7,4% nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina e 5,6% nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina a 52 settimane (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, sono state riportate frequentemente infezioni delle vie urinarie nell’ambito dei programmi clinici di saxagliptin e dapagliflozin. Urosepsi e pielonefriti. Sono state riportate segnalazioni post marketing di infezioni gravi delle vie urinarie, fra cui urosepsi e pielonefriti che hanno richiesto ospedalizzazione in pazienti in trattamento con dapagliflozin e altri inibitori del SGLT2. Il trattamento con inibitori del SGLT2 aumenta il rischio delle infezioni delle vie urinarie. I pazienti con segni e sintomi di infezione delle vie urinarie devono essere valutati e trattati prontamente, se indicato (vedere il paragrafo 4.8). Anziani. I pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzione renale ridotta e possono essere a rischio più elevato di deplezione di volume. Inoltre, i pazienti anziani hanno maggiore probabilità di essere trattati con medicinali antipertensivi che possono causare deplezione di volume e/o modifiche della funzione renale [es. gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACE, angiotensin converting enzyme) ed i bloccanti del recettore dell’angiotensina II tipo 1 (ARB, angiotensin receptor blockers)]. Pertanto, si deve tenere conto della funzione renale e del rischio di deplezione di volume prima di iniziare il trattamento con Qtern. Le stesse raccomandazioni per un monitoraggio della funzione renale valgono per i pazienti anziani come per tutti i pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1). Nei soggetti di età ≥ 65 anni, una percentuale più alta di soggetti trattati con dapagliflozin, rispetto al placebo, ha manifestato reazioni avverse associate a deplezione di volume e alla compromissione o alla insufficienza renale (vedere paragrafo 4.8). La reazione avversa correlata alla funzione renale più comunemente segnalata riguardava gli incrementi della creatinina sierica, nella maggior parte dei casi, transitori e reversibili (vedere paragrafo 4.8). L’esperienza terapeutica con Qtern in pazienti di 65 anni di età ed oltre è limitata, e molto limitata nei pazienti di 75 anni di età ed oltre. L’inizio della terapia con questo medicinale in questa popolazione (> 75 anni) non è raccomandata (vedere paragrafi 4.2, 4.8, e 5.2).Patologie della cute. In studi non-clinici tossicologici con saxagliptin condotti sulle scimmie, sono state riportate lesioni ulcerative e necrotiche della cute alle estremità (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici con saxagliptin non è stata osservata un’aumentata incidenza delle lesioni cutanee. L’eruzione cutanea è stata riportata nelle segnalazioni post-marketing della classe degli inibitori DPP-4 ed è riportata anche come reazione avversa di questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, durante la cura abituale del paziente diabetico, si raccomanda il monitoraggio delle patologie della cutequali vesciche, ulcerazioni ed eruzioni cutanee. Insufficienza cardiaca. L’esperienza con dapagliflozin in soggetti con insufficienza cardiaca di classe NYHA I-II (New York Heart Association) è limitata. Non c’è esperienza in studi clinici con dapagliflozin nelle classi NYHA III-IV. L’esperienza con saxagliptin è limitata nelle classi NYHA III-IV. Nello studio SAVOR è stato osservato un modesto incremento del tasso di ospedalizzazioni dovute a insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto al placebo, anche se non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1). Ulteriori analisi non hanno indicato un effetto differenziale tra le classi NYHA. Deve essere prestata cautela se Qtern viene usato in pazienti con fattori di rischio noti per l’ospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca, come un’anamnesi di insufficienza cardiaca o di compromissione renale da moderata a severa. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici dell’insufficienza cardiaca e di segnalare immediatamente tali sintomi. Artralgia. Nelle segnalazioni post-marketing relative agli inibitori della DDP-4 (vedere paragrafo 4.8) è stato riportato dolore articolare, potenzialmente severo. I pazienti hanno manifestato un sollievo dei sintomi dopo l’interruzione del medicinale ed alcuni hanno manifestato una ripresa dei sintomi con la reintroduzione dello stesso o di un altro inibitore della DDP-4. L’insorgenza dei sintomi a seguito dell’inizio della terapia può essere rapida o può verificarsi dopo periodi di trattamento più prolungati. Se un paziente presenta dolore articolare severo, la prosecuzione della terapia farmacologica deve essere valutata individualmente. Uso in pazienti trattati con pioglitazone. Mentre non è probabile una relazione di causalità tra dapagliflozin e cancro alla vescica (vedere paragrafi 4.8 e 5.3), in misura precauzionale, Qtern non è raccomandato per l’uso in pazienti co-trattati con pioglitazone. I dati epidemiologici disponibili per pioglitazone suggeriscono un lieve aumento del rischio di cancro alla vescica in pazienti diabetici trattati con pioglitazone. Pazienti immunocompromessi. I pazienti immunocompromessi, come i pazienti che sono stati sottoposti a trapianto d’organo o i pazienti a cui è stata diagnosticata sindrome da immunodeficienza, non sono stati studiati nel programma clinico di saxagliptin. Il profilo di efficacia e sicurezza di Qtern in questi pazienti non è stato stabilito. Elevati livelli di ematocrito. In seguito a trattamento con dapagliflozin è stato osservato un aumento dell’ematocrito (vedere paragrafo 4.8); pertanto, deve essere prestata attenzione nei pazienti che hanno già valori elevati di ematocrito. Amputazioni a carico degli arti inferiori. È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine. attualmente in corso, condotti con un altro inibitore di SGLT 2. Non è noto se questo costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici è importante consigliare i pazienti di eseguire regolarmente la cura preventiva del piede. Uso con medicinali che causano notoriamente ipoglicemia. Sia saxagliptin sia dapagliflozin possono accrescere singolarmente il rischio di ipoglicemia quando sono impiegati in associazione con un secretagogo di insulina. Se Qtern è somministrato in associazione con un secretagogo di insulina (sulfanilurea), può essere necessario ridurre la dose di sulfanilurea per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8).Esami delle urine. A causa del meccanismo d’azione, i pazienti che assumono Qtern, risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine. Uso con induttori potenti del CYP3A4. L’uso di induttori del CYP3A4 come carbamazepina, desametasone, fenobarbital, fenitoina e rifampicina può ridurre l’effetto ipoglicemizzante di Qtern. Il controllo glicemico deve essere valutato quando questo medicinale è usato in concomitanza con un induttore potente del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.5). Lattosio. Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale della lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni farmacodinamiche. Diuretici: Dapagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell’ansa, e può incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Uso con medicinali che causano notoriamente ipoglicemia: Se Qtern è somministrato in associazione con un secretagogo di insulina (sulfanilurea), può essere necessario ridurre la dose di sulfanilurea per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche. Saxagliptin: il metabolismo di saxagliptin è mediato principalmente dal citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Dapagliflozin: dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9). Interazione con altri medicinali antidiabetici orali o per il trattamento di patologie cardiovascolari. Saxagliptin: saxagliptin non altera significativamente la farmacocinetica di dapagliflozin, metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, diltiazem o simvastatina. Questi medicinali non alterano la farmacocinetica di saxagliptin né del suo principale metabolita attivo. Dapagliflozin: dapagliflozin non altera significativamente la farmacocinetica di saxagliptin, metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina. Questi medicinali non alterano la farmacocinetica di dapagliflozin. Effetto di altri medicinali su saxagliptin o dapagliflozin. Saxagliptin: la co-somministrazione di saxagliptin con diltiazem, inibitore moderato del CYP3A4/5, ha aumentato la C_max e l’AUC di saxagliptin del 63% e di 2,1 volte, rispettivamente, e i valori corrispondenti del metabolita attivo sono diminuiti del 44% e del 34%, rispettivamente. Questi effetti farmacocinetici non sono clinicamente significativi e non richiedono un aggiustamento della dose. La co-somministrazione di saxagliptin con ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4/5, ha aumentato la C_max e l’AUC di saxagliptin del 62% e di 2,5 volte, rispettivamente, e i valori corrispondenti del metabolita attivo sono diminuiti del 95% e dell’88%, rispettivamente. Questi effetti farmacocinetici non sono clinicamente significativi e non richiedono un aggiustamento della dose. La co-somministrazione di saxagliptin con rifampicina, potente induttore del CYP3A4/5, ha ridotto la C_max e l’AUC di saxagliptin del 53% e del 76%, rispettivamente. L’esposizione del metabolita attivo e l’attività inibitrice plasmatica dei DPP-4 oltre l’intervallo di dose non sono stati influenzati dalla rifampicina (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di saxagliptin e induttori del CYP3A4/5, diversi dalla rifampicina (come carbamazepina, desametasone, fenobarbital e fenitoina) non è stata studiata e potrebbe portare ad una riduzione della concentrazione plasmatica di saxagliptin e ad un aumento della concentrazione del suo metabolita principale. Il controllo glicemico deve essere valutato con cura quando saxagliptin è usato in concomitanza con un potente induttore del CYP3A4/5. Negli studi condotti su soggetti sani, la farmacocinetica sia di saxagliptin che del suo principale metabolita non è significativamente alterata da metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, antiacidi o famotidina.Dapagliflozin: in seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali) è stata osservata una riduzione del 22% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital). In seguito alla cosomministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), è stato osservato un incremento del 55% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Effetto di saxagliptin o dapagliflozin su altri medicinali. Saxagliptin: Saxagliptin non altera significativamente la farmacocinetica di metformina, glibenclamide (un substrato del CYP2C9), pioglitazone [un substrato del CYP2C8 (maggiore) e CYP3A4 (minore)], digossina (un substrato della gliocoproteina P, P-gp), simvastatina (un substrato del CYP3A4), i componenti attivi di un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo e norgestimato), diltiazem o ketoconazolo. Dapagliflozin: in studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno di studio a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di metformina, pioglitazone [un substrato del CYP2C8 (maggiore) e CYP3A4 (minore)], sitagliptin, glimepiride (un substrato del CYP2C9), idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della P-gp) o warfarina (S-warfarina, un substrato del CYP2C9), né gli effetti anticoagulanti di warfarina misurati attraverso l’INR. L’associazione di una dose singola di dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19% dell’AUC di simvastatina e un incremento del 31% dell’AUC di simvastatina acida. L’aumento delle esposizioni a simvastatina e simvastatina acida non è considerato clinicamente rilevante. Interferenza con l’analisi del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG). Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi del 1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si consiglia l’uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico.

Riassunto del profilo di sicurezza di saxagliptin più dapagliflozin. L’associazione di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg, impiegata in 1169 soggetti adulti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e controllo glicemico inadeguato con metformina, è stata valutata in tre studi clinici di Fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso farmaco attivo/placebo e a gruppi paralleli fino a 52 settimane (vedere pargarafo 5.1). I dati accorpati relativi alla sicurezza hanno riguardato 3 gruppi di trattamento: saxagliptin + dapaglifozin + metformina (492 soggetti), saxagliptin + metformina (336 soggetti), e dapaglifozin + metformina (341 soggetti). Il profilo di sicurezza dell’uso combinato di saxagliptin + dapagliflozin + metformina è risultato simile alle reazioni avverse identificate per i rispettivi monocomponenti. Tabelle delle reazioni avverse. Le reazioni avverse associate all’impiego di Qtern, riportate nella tabella 1, sono basate sui dati riassunti, ricavati dai dati accorpati relativi alla sicurezza emersi dagli studi clinici sull’associazione di saxagliptin/dapagliflozin. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse riportate per Qtern

Classificazione per organi e sistemi	Molto comune	ComuneA	Non comuneB	Raro	Molto raro
Infezioni ed infestazioni	Infezione del tratto respiratorio superiore¹	Infezione delle vie urinarie², vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate³, gastroenteriteD	Infezione fungina		Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) C, F,7
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilitàC	Reazioni anafilattiche, fra cui shock anafilatticoC
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	IpoglicemiaD (quando usato con SU)	Dislipidemia4	Deplezione di volumeF, sete	Chetoacidosi diabeticaF,G,7
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, capogiri
Patologie gastrointestinali		Dolore addominaleC, diarrea, dispepsiaD, gastriteD, nauseaC, vomitoD	Stipsi, bocca secca, pancreatiteC
Patologie renali e urinarie		Disuria, poliuriaD,5	Nicturia, danno renaleF
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea6	DermatiteC, pruritoC, orticariaC	AngioedemaC
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia, mal di schiena, mialgiaD
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzione erettile, prurito genitale, prurito vulvovaginale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		AffaticamentoD, edema perifericoD
Esami diagnostici		Riduzione della clearance renale della creatininaF, aumento dell’ematocritoE	Aumento del livello ematico di creatininaF, aumento del livello ematico di urea, riduzione del peso corporeo

^A Reazioni avverse riportate nel ≥ 2% dei soggetti trattati con l’uso combinato di saxagliptin + dapagliflozin nei dati aggregati relativi alla sicurezza, o riferiti ai dati relativi all’uso dei singoli monocomponenti se riporatate nel < 2% nei dati accorpati relativi alla sicurezza. ^B Le frequenze di tutte le reazioni avverse non comuni sono riferite ai dati relativi ai singoli monocomponenti. ^C Reazione avversa osservata nei dati di sorveglianza post- marketing con saxagliptin o dapagliflozin. ^D Le reazioni avverse sono state riportate nel ≥ 2% dei soggetti con entrambi i monocomponenti e ≥ 1% più del placebo, ma non nei dati accorpati. ^E valori di ematocrito > 55% sono stati riportati nell’1,3% dei soggetti trattati con dapaglifozin 10 mg verso lo 0,4% dei soggetti trattati con placebo. ^F La frequenza è basata sugli eventi del programma clinico di dapagliflozin. ^G Segnalato nello studio di dapagliflozin sugli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2. La frequenza si basa sul tasso annuale. ¹ Infezione del tratto respiratorio superiore include i termini preferiti: nasofaringite, influenza, infezione del tratto respiratorio superiore, faringite, rinite, sinusite, faringite batterica, tonsillite, tonsillite acuta, laringite, faringite virale, e infezione virale del tratto respiratorio superiore, ² Infezione delle vie urinarie include i termini preferiti: infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie urinarie da Escherichia, pielonefrite e prostatite. ³ Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate include i termini preferiti: infezione micotica vulvovaginale, balanopostite, infezione genitale fungina, infezione vaginale e vulvovaginite. ⁴ Dislipidemia include i termini preferiti: dislipidemia, iperlipidemia, ipercolesterolemia e ipertrigliceredemia ⁵ Poliuria include i seguenti termini preferiti: poliuria e pollachiuria. ⁶ La reazione avversa è stata identificata tramite la sorveglianza post-marketing di saxagliptin e dapagliflozin. L’eruzione cutanea include i seguenti termini preferiti, elencati in ordine di frequenza negli studi clinici: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, esentema pruriginoso, esentema maculare, esentema maculo-papulare, esentema pustoloso, esentema vescicolare ed esentema eritematoso. ⁷ vedere paragrafo 4.4 SU = sulfanilurea. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Ipoglicemia: In un’analisi aggregata di sicurezza l’incidenza generale di ipoglicemia (tutti gli eventi segnalati compresi quelli con laboratorio centrale FPG ≤ 3.9 mmol/L) era 2,0% in soggetti trattati 5 mg di saxagliptin + 10 mg di dapagliflozin + metformina (terapia combinata),0,6% nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina, e 2,3% nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina. In uno studio di 24 settimane che ha confrontato la combinazione di saxagliptin e dapagliflozin più metformina con o senza SU, con insulina più metformina con o senza SU, i tassi di incidenza complessivi per l'ipoglicemia in pazienti senza trattamento di base di SU erano del 12,7% per l'associazione rispetto al 33,1% di insulina. I tassi di incidenza complessivi di ipoglicemia in due studi di 52 settimane che hanno confrontato la terapia di associazione con glimepiride (SU) sono stati: per il primo studio, 4,2% per la terapia di associazione contro il 27,9% per glimepiride più metformina rispetto al 2,9% per dapagliflozin più metformina; per il secondo studio, il 18,5% per la terapia di combinazione contro il 43,1% per glimepiride più metformina. Deplezione di volume. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: gli eventi correlati alla deplezione di volume (es. ipotensione, disidratazione e ipovolemia) riflettono gli eventi avversi con dapagliflozin e sono stati riportati in due soggetti (0,4%) nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina (evento avverso serio [SAE] di sincope e un evento avverso di escrezione di urina diminuita) e in 3 soggetti (0,9%) nel gruppo trattato con dapaglifozin + metformina (2 eventi avversi di sincope e 1 di ipotensione). Eventi correlati alla riduzione della funzione renale. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati, l’incidenza degli eventi avversi correlati alla riduzione della funzione renale è stata del 2,0% nel gruppo di soggetti trattati con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, del 1,8% nel gruppo di soggetti trattati con saxagliptin + metformina, e del 0,6% nel gruppo di soggetti trattati con dapagliflozin + metformina. I soggetti che manifestavano compromissione renale come evento avverso presentavano valori basali medi del eGFR inferiori, 61.8 mL/min/1.73m², rispetto al 93.6 mL/min/1.73m² della popolazione totale. La maggioranza degli eventi sono stati considerati non gravi, di intensità lieve o moderata, e si sono risolti. La variazione nel eGFR medio rispetto al basale alla settimana 24 è stata pari a -1,17 mL/min/1.73m² nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, -0.46 mL/min/1.73m² nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina, e 0.81 mL/min/1.73m² nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina. Dapagliflozin: Sono state riportate reazioni avverse correlate all’aumento della creatinina per dapagliflozin come monocomponente. Gli incrementi della creatinina sono stati generalmente transienti durante il proseguimento del trattamento o reversibili in caso di interruzione della terapia. Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati, gli eventi avversi vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate, hanno rispecchiato il profilo di sicurezza di dapagliflozin. Gli eventi avversi relativi alle infezioni genitali sono stati riportati nel 3,0% nel gruppo in trattamento con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, nel 0,9% nel gruppo in trattamento con saxagliptin + metformina e nel 5,9% dei soggetti del gruppo in trattamento con dapagliflozin + metformina. La maggioranza degli eventi avversi di infezione genitale sono stati segnalati in soggetti di sesso femminile (84% dei soggetti con un’infezione genitale), erano di entità lieve o moderata, con insorgenza singola e la maggior parte dei pazienti ha proseguito il trattamento. Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier).Successivamente all’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di gangrena di Fournier in pazienti trattati con inibitori del SGLT2, incluso dapagliflozin (vedere paragrafo 4.4).Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin con 17.160 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un tempo di esposizione mediana di 48 mesi, sono stati riportati un totale di 6 casi di gangrena di Fournier, uno nel gruppo trattato con dapagliflozin e 5 nel gruppo con placebo Chetoacidosi diabetica. Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin, con un tempo mediano di esposizione di 48 mesi, sono stati riportati eventi di CAD in 27 pazienti nel gruppo con 10 mg di dapagliflozin e in 12 pazienti nel gruppo con placebo. Gli eventi si sono verificati uniformemente durante il periodo dello studio. Dei 27 pazienti con eventi di CAD nel gruppo dapagliflozin, 22 ricevevano un concomitante trattamento di insulina al momento dell’evento. I fattori precipitanti per la CAD sono stati come previsto in una popolazione di diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.4). Infezioni delle vie urinarie. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: in base ai dati di sicurezza aggregati, le infezioni delle vie urinarie (UTI) sono state bilanciate nei 3 gruppi di trattamento: 5,7% nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, 7,4% nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina e 5,6% nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina. Un paziente nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina ha manifestato il SAE pielonefrite e ha interrotto il trattamento. Nella maggior parte dei casi, gli eventi avversi di infezione delle vie urinarie sono stati riportati in soggetti di sesso femminile (81% dei soggetti con UTI); erano di entità lieve o moderata, con insorgenza singola e la maggior parte dei pazienti ha proseguito la terapia. Sicurezza cardiovascolare. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: gli eventi cardiovascolari (CV) che sono stati giudicati e confermati come eventi CV sono stati riportati in un totale di 1,0% di soggetti nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, 0,6% nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina e 0,9% nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina. Tumori maligni. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: è stata segnalata la comparsa di tumori maligni e non specificati in 3 soggetti inclusi nei dati aggregati di sicurezza: tumore maligno gastrico, carcinoma pancreatico con metastasi epatiche e carcinoma mammario duttale invasivo nel gruppo di trattamento con saxagliptin + dapagliflozin + metformina. Considerando la breve latenza tra la prima esposizione al medicinale e la diagnosi di tumore, una relazione causale con qualsiasi tipo specifico di tumore è ritenuta improbabile. Dapagliflozin: nello studio 21 controllato con placebo e con confronto attivo, la percentuale totale dei soggetti con tumori maligni o non specificati è stata simile tra quelli trattati con dapagliflozin (1,50%) e quelli con placebo/medicinale di confronto (1,50%), e non c’è stato alcun segnale di carcinogenicità o mutagenicità nei dati sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Quando si considerano i casi di tumori che si verificano nei diversi sistemi d’organo, il rischio relativo associato a dapagliflozin era sopra 1 per alcuni tumori (vescica, prostata, mammella) e sotto 1 per altri (ad esempio ematico e linfatico, ovaio, tratto renale), non risultando in un aumentato rischio complessivo di tumore associato a dapagliflozin. Il rischio aumentato/diminuito non è stato statisticamente significativo in nessuno dei sistemi d’organo. Considerando l’assenza di riscontro di tumori negli studi non clinici così come la breve latenza tra la prima esposizione al medicinale e la diagnosi di tumore, una relazione causale è ritenuta improbabile. Lo sbilanciamento numerico dei tumori al seno, alla vescica e alla prostata deve essere considerato con cautela; sarà ulteriormente studiato in studi post-autorizzazione. Esami diagnostici. Diminuzione delle conte linfocitarie. Saxagliptin: in un gruppo di 5 studi controllati con placebo, è stata osservata una lieve diminuzione della conta totale dei linfociti, circa 100 cellule/microl rispetto al placebo. La media della conta linfocitaria totale è rimasta stabile in seguito alla somministrazione di una dose giornaliera protratta fino a 102 settimane. Questa diminuzione nella conta totale media dei linfociti non è stata associata a reazioni avverse clinicamente rilevanti. Lipidi. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: i dati osservati nei bracci di trattamento con saxagliptin + dapagliflozin + metformina in 3 studi clinici di fase 3, hanno dimostrato la tendenza di un incremento nelle percentuali medie ripetto al basale (intorno al decimo più vicino) nel colesterolo totale (C Totale), (tra 0,4% e 3,8%), nel C-LDL (tra 2.1% e 6.9%) e nel C-HDL (tra 2.3% e 5.2%) insieme a una dimunizione della percentuale media dei trigliceridi rispetto al basale (tra -3.0% e -10.8%). Popolazioni speciali. Anziani. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: dei 1169 soggetti trattati nell’ambito dei dati aggregati relativi alla sicurezza ricavati dai 3 studi clinici, 1007 (86,1%) avevano un’età < 65 anni, 162 (13,9%) un’età ≥ 65 anni e 9 (0,8%) un’età ≥ 75 anni. In generale, i più comuni eventi avversi riportati nei soggetti di età ≥ 65 anni sono risultati simili a quelli osservati nei soggetti di età < 65 anni. L’esperienza terapeutica in pazienti di età pari e superiore a 65 anni è limitata e nei pazienti di età pari e superiore a 75 anni è molto limitata. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https:// www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza. I dati relativi all’uso di saxagliptin e dapagliflozin in donne in gravidanza non esistono. Gli studi condotti sugli animali con saxagliptin hanno mostrato una tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). Studi condotti su ratti con dapagliflozin hanno mostrato tossicità durante la fase di sviluppo dei reni, che corrisponde al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell’essere umano (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Qtern non deve essere usato durante la gravidanza. Se è in corso una gravidanza, il trattamento con Qtern deve essere interrotto. Allattamento: Non è noto se saxagliptin e dapagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi condotti sugli animali hanno mostrato l’escrezione di saxagliptin e/o del metabolita nel latte. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel latte, nonché effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Qtern non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità: L’effetto di saxagliptin e dapagliflozin sulla fertilità non è stato studiato nell’uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a qualsiasi dose testata. Con saxagliptin sono stati osservati effetti sulla fertilità nel ratto maschio e femmina in seguito a somministrazione di dosaggi elevati, che hanno prodotto segni evidenti di tossicità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Ogni compressa contiene saxagliptin cloridrato equivalente a 5 mg di saxagliptin e dapagliflozin propanediolo monoidrato equivalente a 10 mg di dapagliflozin. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene 40 mg di lattosio (come anidro). Qtern contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina (E460i), Croscarmellosa sodica (E468), Lattosio anidro, Magnesio stearato (E470b), Silice tipo dentale (E551). Film di rivestimento: Alcool polivinilico (E1203), Macrogol 3350, Titanio biossido (E171), Talco (E553b), Ferro ossido giallo (E172), Ferro ossido rosso (E172). Inchiostro: Gomma lacca, Indaco-carminio lacca-alluminio (E132).

Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: non sono disponibili informazioni in merito al sovradosaggio con Qtern. In caso di sovradosaggio deve essere iniziato un trattamento di supporto appropriato in base alla condizione clinica del paziente. Saxagliptin e il suo principale metabolita sono rimossi attraverso emodialisi (23% della dose nell’arco di 4 ore). L’eliminazione di dapagliflozin attraverso l’emodialisi non è stata studiata.