Qarziba 4,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro) 20 mg 1 flaconcino

Qarziba è ristretto al solo uso ospedaliero e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di terapie oncologiche. Deve essere somministrato da operatori sanitari preparati nella gestione di reazioni allergiche gravi, compresa l’anafilassi, in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili i servizi di rianimazione. Posologia Il trattamento con Qarziba consiste di 5 cicli consecutivi, ove ciascun ciclo conta 35 giorni. La dose individuale è determinata sulla base dell’area della superficie corporea e deve corrispondere complessivamente a 100 mg/m² per ciclo. Sono possibili due modalità di somministrazione: • un’infusione continua nel corso dei primi 10 giorni di ciascun ciclo (per un totale di 240 ore) alla dose giornaliera di 10 mg/m² • o cinque infusioni giornaliere di 20 mg/m² somministrate in un arco di 8 ore, nei primi 5 giorni di ciascun ciclo. Nel caso in cui IL-2 sia associata a Qarziba, deve essere somministrata mediante iniezioni sottocutanee di 6 x 10⁶ IU/m²/giorno, per 2 periodi di 5 giorni consecutivi, con una dose complessiva di 60 x 10⁶ IU/m² per ciclo. Il primo ciclo di 5 giorni deve iniziare 7 giorni prima della prima infusione di dinutuximab beta e il secondo ciclo di 5 giorni deve iniziare contemporaneamente all’infusione di dinutuximab beta (giorni da 1 a 5 di ciascun ciclo di dinutuximab beta). Prima di iniziare ciascun ciclo di trattamento, devono essere valutati i seguenti parametri clinici e il trattamento deve essere posticipato fino al raggiungimento di tali valori: • pulsossimetria > 94% in aria ambiente • adeguata funzionalità midollare: conta assoluta dei neutrofili ≥ 500/mcl, conta delle piastrine ≥ 20 000/mcl, emoglobina > 8,0 g/dl • adeguata funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) < 5 volte il limite superiore della norma (ULN) • adeguata funzionalità renale: clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare (VFG) > 60 ml/min/1,73 m² Modifica della dose di dinutuximab beta Sulla base della valutazione del medico relativamente alla gravità delle reazioni avverse al farmaco di dinutuximab beta, i pazienti possono essere sottoposti a una riduzione della dose pari al 50% o a un’interruzione temporanea dell’infusione. Di conseguenza, o il periodo di infusione viene prolungato oppure, se tollerata dal paziente, la velocità di infusione può essere aumentata fino a 3 ml/h (infusione continua), in modo da somministrare la dose complessiva. Modifiche della dose raccomandata di dinutuximab beta

Reazione avversa	Gravità	Modifica del trattamento
Qualsiasi	Grado 1 - 2	Diminuire la velocità di infusione al 50% Dopo la risoluzione, ripristinare l’infusione alla velocità iniziale
Reazione di ipersensibilità	per es. ipotensione	Interrompere l’infusione e somministrare misure di supporto Dopo la risoluzione, ripristinare l’infusione alla velocità iniziale
Pupille dilatate con riflesso alla luce lento ± fotofobia		Interrompere l’infusione Dopo la risoluzione, ripristinare l’infusione al 50% di velocità
Qualsiasi	Grado ≥ 3	Interrompere l’infusione e somministrare misure di supporto Ripristinare l’infusione al 50% di velocità se l’ADR* si risolve o migliora passando al grado 1-2 Dopo la risoluzione, aumentare alla velocità iniziale
	Ricorrente	Sospendere l’infusione Ripristinare il giorno seguente se l’ADR si risolve
Reazione di ipersensibilità	per es. broncospasmo, angioedema	Interrompere l’infusione immediatamente e trattare in modo appropriato (vedere paragrafo 4.4) Ripristinare il trattamento per i cicli successivi
Sindrome da perdita capillare		Interrompere l’infusione e somministrare misure di supporto Ripristinare al 50% di velocità se l’ADR si risolve o migliora passando al grado 1-2

*ADR, adverse drug reaction (reazione avversa al farmaco)Il trattamento con dinutuximab beta deve essere definitivamente sospeso se si verificano le seguenti tossicità: • anafilassi di grado 3 o 4 • neuropatia motoria periferica di grado 2 prolungata • neuropatia periferica di grado 3 • tossicità oculare di grado 3 • iponatremia di grado 4 (< 120 mEq/l) nonostante appropriata gestione dei fluidi • sindrome da perdita capillare ricorrente o di grado 4 (richiede un supporto ventilatorio) Compromissione renale ed epatica Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione renale ed epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Qarziba nei bambini di età inferiore a 12 mesi non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Qarziba è per infusione endovenosa. La soluzione deve essere somministrata mediante un catetere endovenoso centrale o periferico. Altri agenti somministrati in concomitanza per endovena devono essere erogati utilizzando una linea d’infusione separata (vedere paragrafo 6.6). Per le infusioni continue, la soluzione è somministrata a una velocità di 2 ml all’ora (48 ml al giorno) mediante una pompa da infusione. Per le infusioni giornaliere della durata di 8 ore, la soluzione è somministrata a una velocità di circa 13 ml all’ora. Prima di iniziare ciascuna infusione deve sempre essere presa in considerazione la premedicazione (vedere paragrafo 4.4). Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD, graft-versus-host disease) cronica estensiva o acuta di grado 3 o 4

Dolore Solitamente si manifesta dolore neuropatico all’inizio del trattamento e, pertanto, è necessaria una premedicazione con analgesici, compresi oppiacei per endovena, prima di ciascuna infusione di dinutuximab beta. Una triplice terapia, che comprende analgesici non oppiacei (secondo le linee guida OMS), gabapentin e oppiacei, è raccomandata per il trattamento del dolore. La dose individuale può variare ampiamente. Analgesici non oppiacei Durante il trattamento devono essere utilizzati in modo permanente analgesici non oppiacei, per es. paracetamolo o ibuprofene. Gabapentin Da assumere preventivamente in quantità pari a 10 mg/kg/giorno, iniziando 3 giorni prima dell’infusione di dinutuximab beta. Il giorno successivo, la dose giornaliera di gabapentin è aumentata a 2 x 10 mg/kg/giorno per via orale e a 3 x 10 mg/kg/giorno per via orale il giorno prima dell’inizio dell’infusione di dinutuximab beta e in seguito. La singola dose massima di gabapentin è di 300 mg. Questo schema posologico deve essere mantenuto fino a quando sia ritenuto necessario per il paziente. Il gabapentin per via orale deve essere diminuito gradualmente dopo aver interrotto in maniera graduale l’infusione endovenosa di morfina, al più tardi dopo l’interruzione della terapia di infusione di dinutuximab beta. Oppiacei Il trattamento con oppiacei è standard con dinutuximab beta. Solitamente, il primo giorno e il primo ciclo di infusione richiedono una dose più alta rispetto a quella somministrata nei giorni e nei cicli successivi. • Prima dell’inizio di un’infusione endovenosa continua di morfina, deve essere somministrata un’infusione in bolo di morfina che varia da 0,02 a 0,05 mg/kg/ora, 2 ore prima dell’infusione di dinutuximab beta. • Successivamente, è raccomandata una velocità di dosaggio pari a 0,03 mg/kg/ora contemporaneamente all’infusione di dinutuximab beta. • In caso di infusioni giornaliere di dinutuximab beta, l’infusione di morfina deve essere proseguita a una velocità ridotta (per es. 0,01 mg/kg/ora) per 4 ore dalla fine dell’infusione di dinutuximab beta. • Con l’infusione continua, in risposta alla percezione del dolore da parte del paziente, è possibile dismettere la morfina nel corso di 5 giorni riducendone progressivamente la velocità di dosaggio (per es. a 0,02 mg/kg/ora, 0,01 mg/kg/ora, 0,005 mg/kg/ora). • Se l’infusione continua di morfina è necessaria per più di 5 giorni, il trattamento deve essere ridotto gradualmente del 20% al giorno, dopo l’ultimo giorno di infusione di dinutuximab beta. Dopo l’interruzione graduale della morfina per endovena, in caso di dolore neuropatico severo può essere somministrato su richiesta solfato di morfina per via orale (da 0,2 a 0,4 mg/kg ogni 4-6 ore). In caso di dolore neuropatico moderato, può essere somministrato tramadolo per via orale. Reazioni di ipersensibilità Nonostante l’uso della premedicazione, possono manifestarsi gravi reazioni correlate all’infusione, tra cui sindrome da rilascio di citochine (CRS, cytokine release syndrome), reazioni anafilattiche e di ipersensibilità. Il manifestarsi di una grave reazione correlata all’infusione (tra cui la CRS) richiede l’interruzione immediata della terapia con dinutuximab beta e può rendere necessario un trattamento di emergenza. La sindrome da rilascio di citochine spesso si manifesta entro un tempo compreso tra minuti e ore dall’inizio della prima infusione ed è caratterizzata da sintomi sistemici quali febbre, ipotensione e orticaria. Entro pochi minuti dalla prima infusione di dinutuximab beta possono verificarsi reazioni anafilattiche, comunemente associate a broncospasmo e orticaria. Premedicazione La premedicazione antistaminica (per es. difenidramina) deve essere somministrata tramite iniezione endovenosa circa 20 minuti prima di iniziare ciascuna infusione di dinutuximab beta. Se necessario, è raccomandato ripetere la somministrazione di antistaminico ogni 4-6 ore durante l’infusione di dinutuximab. I pazienti devono essere attentamente monitorati in modo da rilevare eventuali reazioni allergiche e anafilattiche, in particolare durante il primo e il secondo ciclo di trattamento. Trattamento delle reazioni di ipersensibilità Antistaminici per via endovenosa, epinefrina (adrenalina) e prednisolone per via endovenosa devono essere immediatamente disponibili al letto del paziente durante la somministrazione di dinutuximab beta per gestire eventuali reazioni allergiche potenzialmente fatali. Si raccomanda che il trattamento per tali reazioni comprenda prednisolone somministrato come bolo endovenoso ed epinefrina somministrata come bolo endovenoso ogni 3-5 minuti a seconda delle necessità, in base alla risposta clinica. In caso di reazione di ipersensibilità bronchiale e/o polmonare, si raccomanda di somministrare epinefrina (adrenalina) per inalazione da ripetersi ogni 2 ore, in base alla risposta clinica.Sindrome da perdita capillare (CLS) La CLS è caratterizzata da una perdita di tono vascolare e stravaso di proteine plasmatiche e liquidi nello spazio extravascolare. La CLS solitamente insorge entro qualche ora dall’inizio del trattamento, mentre la comparsa di sintomi clinici (ovvero ipotensione, tachicardia) è riportata dopo 2-12 ore. È necessario monitorare attentamente la funzionalità circolatoria e respiratoria. Patologie neurologiche dell’occhio Si possono verificare patologie dell’occhio poiché dinutuximab beta si lega alle cellule del nervo ottico. Non è necessaria una modifica della dose nel caso di un deficit nell’accomodazione visiva, correggibile mediante l’uso di occhiali da vista, finché sia ritenuto tollerabile. Il trattamento deve essere interrotto in pazienti che presentano tossicità oculare di grado 3 (ovvero parziale perdita della vista per gradazione di tossicità). In caso di problemi oculari, i pazienti devono essere indirizzati tempestivamente a uno specialista oculista. Neuropatia periferica Sono stati segnalati eventi sporadici di neuropatia periferica con l’assunzione di Qarziba. Casi di neuropatia motoria o sensoriale di durata superiore a 4 giorni devono essere valutati in modo da escludere cause non infiammatorie, quali progressione della malattia, infezioni, sindromi metaboliche e terapia concomitante. Il trattamento deve essere definitivamente sospeso in pazienti che presentano una prolungata debolezza oggettiva attribuibile alla somministrazione di dinutuximab beta. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con neuropatia (motoria con o senza neuropatia sensoriale) moderata (grado 2) e può essere ripreso dopo la risoluzione dei sintomi neurologici. Infezioni sistemiche I pazienti sono suscettibili di risultare immunocompromessi come conseguenza di terapie precedenti. Poiché generalmente viene loro applicato un catetere venoso centrale in situ, essi sono a rischio di sviluppare un’infezione sistemica. I pazienti non devono presentare alcuna evidenza di infezione sistemica ed eventuali infezioni identificate devono essere sotto controllo prima dell’inizio della terapia. Tossicità ematologiche Sono stati segnalati eventi di tossicità ematologiche con l’assunzione di Qarziba, quali eritropenia, trombocitopenia o neutropenia. Le tossicità ematologiche di grado 4, che migliorano sino a raggiungere almeno il grado 2 o i valori al basale all’inizio del ciclo di trattamento successivo, non richiedono modifica della dose. Anomalie negli esami di laboratorio È raccomandato un monitoraggio regolamentare della funzionalità epatica e degli elettroliti.

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non può essere escluso un rischio di riduzione indiretta dell’attività del CYP a causa dei livelli più elevati di TNF-α e IL-6 e, quindi, di interazioni con medicinali usati contemporaneamente. Corticosteroidi A causa della loro attività immunosoppressiva, non è raccomandato il trattamento concomitante con corticosteroidi entro le 2 settimane precedenti al primo ciclo di trattamento fino a 1 settimana successiva all’ultimo ciclo di trattamento con dinutuximab beta, fatta eccezione per condizioni potenzialmente fatali. Vaccinazioni Durante la somministrazione di dinutuximab beta le vaccinazioni devono essere evitate fino a 10 settimane dopo l’ultimo ciclo di trattamento, a causa della stimolazione del sistema immunitario generata da dinutuximab beta e del possibile rischio di rare tossicità neurologiche. Immunoglobulina per via endovenosa L’uso concomitante di immunoglobuline per via endovenosa non è raccomandato, poiché possono interferire con la citotossicità cellulare dinutuximab beta-dipendente.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di dinutuximab beta è stata valutata in 514 pazienti affetti da neuroblastoma ad alto rischio e recidivante/refrattario, che lo hanno assunto come infusione continua (98) o come infusioni giornaliere ripetute (416). È stato associato all’acido 13-cis retinoico nella maggior parte dei pazienti e a IL-2 in 307 pazienti. Le reazioni avverse più comuni, che si sono manifestate nonostante il trattamento analgesico, sono state piressia (88%) e dolore (77%). Altre reazioni avverse frequenti sono state ipersensibilità (63%), vomito (57%), diarrea (51%), sindrome da perdita capillare (40%) e ipotensione (39%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono riepilogate nella tabella che segue. Queste reazioni avverse sono presentate secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e la relativa frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) e non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni	infezione (tra cui polmonite, infezione cutanea, infezione da herpes virus, mielite, encefalomielite), infezione correlata a dispositivo	sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico	anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia	linfopenia	coagulazione intravascolare disseminata, eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario	ipersensibilità, sindrome da rilascio di citochine	reazione anafilattica	malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	ritenzione di liquidi	appetito ridotto, ipoalbuminemia, iponatriemia, ipokaliemia, ipofosfatemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, disidratazione
Disturbi psichiatrici		agitazione, ansia
Patologie del sistema nervoso	cefalea	neuropatia periferica, crisi epilettiche, parestesie, capogiro, tremore	aumento della pressione intracranica, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Patologie dell’occhio	midriasi, pupillotonia, edema oculare (palpebrale, periorbitale)	oftalmoplegia, papilledema, disturbo dell’accomodazione, visione offuscata, fotofobia
Patologie cardiache	tachicardia	insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, versamento pericardico
Patologie vascolari	ipotensione, sindrome da perdita capillare	ipertensione	shock ipovolemico, malattia venoocclusiva
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	ipossia, tosse	broncospasmo, dispnea, insufficienza respiratoria, infiltrazione polmonare, edema polmonare, versamento pleurico, tachipnea, laringospasmo
Patologie gastrointestinali	vomito, diarrea, stipsi, stomatite	nausea, edema delle labbra, ascite, distensione addominale, ileo, labbra secche	enterocolite
Patologie epatobiliari			danno epatocellulare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito, eruzione cutanea, orticaria	dermatite (inclusa quella esfoliativa), eritema, secchezza cutanea, iperidrosi, petecchie, reazione di fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie		oliguria, ritenzione urinaria, iperfosfaturia, ematuria, proteinuria	insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	piressia, brividi, dolore*, edema periferico, edema facciale	reazione in sede di iniezione
Esami diagnostici	aumento del peso, aumento delle transaminasi, aumento della gammaglutamiltransferasi, aumento della bilirubinemia, aumento della creatininemia	perdita di peso, diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, ipertrigliceridemia, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di trombina

*include dolore addominale, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico, artralgia Descrizione delle reazioni avverse selezionate Ipersensibilità Le reazioni di ipersensibilità più frequenti includevano ipotensione (39%), orticaria (18%) e broncospasmo (4%). La sindrome da rilascio di citochine è stata inoltre segnalata nel 32% dei pazienti. Reazioni anafilattiche gravi si sono manifestate nel 3,5% dei pazienti. Dolore Il dolore generalmente si manifesta durante la prima infusione di dinutuximab beta e diminuisce nel corso dei cicli del trattamento. Più comunemente, i pazienti hanno riportato dolore addominale, dolore alle estremità, dolore alla schiena, dolore toracico o artralgia. Sindrome da perdita capillare (CLS) Complessivamente, il 10% di casi di CLS è stato grave (grado 3-4) e la frequenza di tali casi è diminuita nel corso dei cicli del trattamento. Problemi oculari Questi includevano deficit nell’accomodazione visiva, correggibile mediante l’uso di occhiali da vista, nonché midriasi (13%), visione offuscata (3%) o fotofobia (3%), che sono stati generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati gravi patologie dell’occhio tra cui oftalmoplegia (2%) e atrofia ottica. Neuropatia periferica Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica sia motoria sia sensoriale complessivamente nel 9% dei pazienti. La maggior parte degli eventi sono stati di grado 1-2 e si sono risolti. Profilo di sicurezza con e senza IL-2 La combinazione di Qarziba con IL-2 aumenta il rischio di reazioni avverse al farmaco rispetto a Qarziba senza IL-2, in particolare per, rispettivamente, piressia (92% versus 79%), CLS (50% versus 25%), dolore dovuto a dinutuximab beta (75% versus 63%), ipotensione (43% versus 26%) e neuropatia periferica (14% versus 7%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

Gravidanza Non sono disponibili dati su donne in gravidanza. Non sono disponibili dati sulla teratogenicità o sulla embriotossicità negli animali. Il bersaglio di dinutuximab beta (GD2) viene espresso nei tessuti neuronali, soprattutto durante lo sviluppo embriofetale, e può attraversare la placenta; di conseguenza, Qarziba può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Qarziba non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non sono disponibili dati su donne che allattano al seno. Non è noto se il dinutuximab beta sia escreto nel latte materno. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Qarziba e per i 6 mesi successivi all’ultima dose. Fertilità Gli effetti di dinutuximab beta sulla fertilità negli esseri umani non sono noti. Negli animali, non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità; tuttavia, negli studi di tossicità condotti nel porcellino d’India e nella scimmia cynomolgus non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi. Qarziba non deve essere somministrato a donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Si raccomanda che le donne in età fertile usino metodi contraccettivi per 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento con dinutuximab beta.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Conservare il flaconcino nella confezione di cartone esterna per tenerlo al riparo dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

1 ml di concentrato contiene 4,5 mg di dinutuximab beta. Ogni flaconcino contiene 20 mg di dinutuximab beta in 4,5 ml. Dinutuximab beta è un anticorpo monoclonale IgG1 chimerico umano/murino prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) mediante tecnologia di DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Istidina Saccarosio Polisorbato 20 Acqua per soluzioni iniettabili Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con dinutuximab beta. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e devono essere somministrate cure di supporto, ove opportuno.