Pylera 140 mg/125mg/125mg capsule 120 capsule in flacone hdpe

Posologia Ogni dose di Pylera contiene 3 capsule rigide identiche. Ogni dose deve essere assunta 4 volte al giorno: 3 capsule dopo colazione, 3 capsule dopo pranzo, 3 capsule dopo cena e 3 capsule prima di coricarsi (preferibilmente dopo uno snack), per un totale di 12 capsule al giorno nell’arco di 10 giorni. Assieme alla dose mattutina e serale di Pylera deve essere assunta anche una capsula/compressa di omeprazolo da 20 mg (due volte al giorno), per tutti e 10 i giorni di terapia. Tabella 1 Schema posologico giornaliero per Pylera

Orario della dose	Numero di capsule di Pylera	Numero di capsule/compresse di omeprazolo
Dopo colazione	3	1
Dopo pranzo	3	0
Dopo cena	3	1
Prima di coricarsi (preferibilmente dopo uno snack)	3	0

Nel caso di una o più dosi saltate, l’assunzione del medicinale deve essere prolungata oltre i 10 giorni, secondo il normale schema posologico, fino a concludere la terapia. I pazienti non devono assumere due dosi contemporaneamente. Qualora vengano saltate più di 4 dosi consecutive (1 giorno), deve essere contattato il medico prescrittore. Pazienti con compromissioni renali o epatiche Pylera è controindicato nei pazienti con compromissioni renali o epatiche (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La sicurezza e l’efficacia di Pylera in pazienti con compromissione renale o epatica, non sono state valutate. Persone anziane L’esperienza nei pazienti anziani è limitata. In linea generale, nel prescrivere Pylera a questa popolazione di pazienti occorre tenere presente la maggiore prevalenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti con l’assunzione di molteplici terapie. Popolazione pediatrica Pylera è controindicato nei bambini di età inferiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato nei ragazzi di età compresa tra 12 e 18 anni. Modo di somministrazione Uso orale. Le capsule non devono essere aperte, ma ingerite intere. Pylera e omeprazolo devono essere assunti dopo i pasti, in posizione seduta, con un bicchiere pieno d’acqua (250 ml), ciò vale in particolare per la dose assunta prima di coricarsi, per ridurre il rischio di insorgenza di ulcera esofagea causata dalla tetraciclina cloridrato (vedere paragrafo 4.8). I pazienti non devono sdraiarsi immediatamente dopo l’assunzione di Pylera e omeprazolo.

• Gravidanza e allattamento • Popolazione pediatrica (fino all’età di 12 anni) • Compromissioni renali o epatiche • Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri derivati del nitroimidazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sono stati segnalati rari casi di encefalopatia in seguito a un trattamento protratto con dosi eccessive di diversi prodotti contenenti bismuto, risultati reversibili alla sospensione del trattamento. Sono stati inoltre segnalati casi molto rari di encefalopatia con metronidazolo (vedere paragrafo 4.8.c). Sono state ricevute segnalazioni post-marketing di casi di encefalopatia associata all’uso di Pylera (vedere paragrafo 4.8). Pazienti trattati con metronidazolo, generalmente per lunghi periodi di tempo, hanno manifestato neuropatia periferica. Sono stati tuttavia riferiti casi di neuropatia periferica anche con Pylera. L’eventuale comparsa di segni neurologici anormali richiede l’immediata sospensione di Pylera. Usare cautela nella somministrazione di Pylera a pazienti con malattie del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Durante la terapia con tetraciclina i pazienti possono manifestare candidosi orale, vulvovaginite e prurito anale, principalmente dovuti a una proliferazione della Candida albicans, da trattare con un agente antifungino. In associazione può verificarsi una crescita eccessiva di organismi coliformi resistenti come Pseudomonas spp. e Proteus spp., che causano diarrea. Sporadicamente l’uso di tetraciclina ha provocato casi più gravi di enterocolite dovuta a una superinfezione con stafilococchi resistenti e di colite pseudomembranosa da Clostridium difficile. Se si verifica una superinfezione, occorre sospendere Pylera e intraprendere un trattamento adatto (vedere paragrafo 4.8). Alcuni individui trattati con tetracicline hanno mostrato fotosensibilità con una reazione di ustione solare eccessiva. I pazienti inclini a esporsi alla luce diretta del sole o alla luce ultravioletta devono essere avvisati che questa reazione può insorgere durante l’assunzione di farmaci contenenti tetracicline. Il trattamento deve essere interrotto ai primi segni di eritema cutaneo. Si raccomanda l’assunzione di quantità adeguate di liquidi, ciò è particolarmente raccomandato per la dose di tetraciclina cloridrato che viene assunta prima di coricarsi, al fine di ridurre il rischio di irritazione e ulcera esofagea (vedere paragrafo 4.8). Il metronidazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con evidenza o anamnesi di discrasia ematica. In rari casi, l’uso prolungato di metronidazolo ha provocato una lieve leucopenia (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Pylera può essere necessario ridurre la dose di anticoagulanti orali come warfarin (il metronidazolo può allungare il tempo di protrombina). Occorre monitorare i tempi di protrombina. Non vi è interazione con l’eparina (vedere paragrafo 4.5). Può essere necessario ridurre la dose di warfarin in quanto l’omeprazolo può rallentarne l’eliminazione. Il consumo di bevande alcoliche deve essere evitato durante la terapia con Pylera e per almeno le 24 ore successive alla sua conclusione (vedere paragrafo 4.5). Negli adulti l’uso di tetraciclina è stato associato a pseudotumor cerebri (ipertensione intracranica benigna), le cui manifestazioni cliniche tipiche sono cefalea e visione offuscata. Benché questo disturbo e i sintomi correlati scompaiano generalmente subito dopo la sospensione di tetraciclina, sono possibili sequele permanenti (vedere paragrafi 4.8 e 4.5 per le interazioni con i retinoidi). La sindrome miastenica è stata osservata raramente in associazione a tetraciclina. Si consiglia prudenza con i pazienti affetti da miastenia grave, in quanto la malattia può peggiorare (vedere paragrafo 4.8). È stato segnalato che l’uso concomitante di tetraciclina e metossiflurano provoca tossicità renale fatale. Pertanto, occorre evitare l’uso di metossiflurano in pazienti trattati con Pylera. Pylera contiene circa 96 mg di potassio per dose (3 capsule che contengono 32 mg di potassio ciascuna). Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di potassio. Pylera contiene anche lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Il bismuto assorbe i raggi X e può interferire con le procedure radiologiche diagnostiche del tratto gastrointestinale. Con il bismuto le feci possono assumere temporaneamente una colorazione nera di effetto innocuo. Si tratta tuttavia di un effetto che non interferisce con i test standard del sangue occulto. Il metronidazolo può interferire con i valori di alcuni esami ematochimici come l’aspartato aminotransferasi (AST, SGOT), l’alanina aminotransferasi (ALT, SGPT), il lattato deidrogenasi (LDH), i trigliceridi e l’esochinasi glucosio. Si possono ottenere valori pari a zero. Tutti gli esami in cui è stato osservato tale effetto di interferenza del metronidazolo comportano un dosaggio enzimatico accoppiato all’ossidoriduzione del nicotinamide (NAD). L’interferenza è dovuta alla similarità dei picchi di adsorbimento di NADH (340 nm) e del metronidazolo (322 nm) a un valore di pH 7. Con medicinali contenenti metronidazolo per uso sistemico sono stati segnalati casi di epatotossicità severa/insufficienza epatica acuta, comprendenti casi con esito fatale, con esordio molto rapido dopo l’inizio del trattamento in pazienti affetti da sindrome di Cockayne. Pertanto, in questa popolazione metronidazolo deve essere utilizzato dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e solo in mancanza di trattamenti alternativi. Le analisi della funzionalità epatica devono essere effettuate appena prima dell’inizio della terapia, durante e dopo la fine del trattamento, fino a quando i parametri della funzionalità epatica non saranno rientrati nella norma o non saranno raggiunti i valori al basale. Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente durante il trattamento, il farmaco deve essere interrotto. I pazienti affetti da sindrome di Cockayne devono essere avvisati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di potenziali lesioni epatiche e di interrompere il trattamento con metronidazolo.

Non sono stati effettuati studi di interazione con Pylera. Pertanto, di seguito vengono elencate le interazioni osservate con i diversi principi attivi di Pylera, come indicate nei rispettivi Riassunti delle caratteristiche del prodotto o descritte in letteratura. Nei pazienti trattati con Pylera occorre verificare prima del trattamento la necessità della somministrazione concomitante di altri farmaci. Sebbene non siano emerse interazioni specifiche associate a una terapia concomitante, i pazienti trattati contemporaneamente con numerosi altri farmaci sono generalmente più a rischio di sviluppare effetti indesiderati e occorre pertanto cautela nel loro trattamento. Interazioni con il bismuto La ranitidina aumenta l’assorbimento del bismuto. Omeprazolo aumenta l’assorbimento del bismuto. Per ridurre l’assorbimento del bismuto si raccomanda pertanto di assumere Pylera e omeprazolo a stomaco pieno. Interazioni con il metronidazolo Litio Alcuni casi hanno evidenziato che il metronidazolo può accelerare la comparsa di segni di tossicità del litio in pazienti trattati con dosi elevate di litio. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio in questi pazienti. Alcool/disulfiram Il metronidazolo provoca una reazione ben documentata con l’alcool simile a disulfiram (crampi addominali, nausea, vomito, cefalea, arrossamento). Reazioni psicotiche sono state segnalate in pazienti alcolisti in trattamento con metronidazolo che hanno usato disulfiram nelle 2 settimane precedenti. Anticoagulanti È stato segnalato che il metronidazolo potenzia l’effetto anticoagulante di warfarin e altri anticoagulanti cumarinici orali, determinando un allungamento del tempo di protrombina. Pertanto, durante il trattamento con Pylera è necessario monitorare e aggiustare la dose di farmaco anticoagulante. Fenitoina, fenobarbital La co-somministrazione di medicinali che stimolano gli enzimi microsomiali epatici come fenitoina o fenobarbital può accelerare l’eliminazione di metronidazolo, con una riduzione dei livelli plasmatici. In tali casi è stata osservata anche una compromissione della clearance della fenitoina. Non si conosce la rilevanza clinica di una ridotta esposizione sistemica al metronidazolo poiché non è stato accertato il ruolo relativo dell’attività antimicrobica sistemica anti-Helicobacter pylori rispetto a quella locale. 5-Fluorouracile Il metronidazolo riduce la clearance del 5-Fluorouracile e può pertanto causare un aumento della tossicità di 5-Fluorouracile. Ciclosporina I pazienti trattati con ciclosporina sono esposti al rischio di livelli sierici più elevati di ciclosporina. Le concentrazioni sieriche di ciclosporina e di creatinina devono essere monitorate attentamente quando occorre co-somministrare i due farmaci. Busulfano Il metronidazolo può aumentare i livelli plasmatici di busulfano, il che può determinare una grave tossicità di busulfano. Interazioni con tetraciclina Metossiflurano È stato segnalato che l’uso concomitante di tetraciclina e metossiflurano provoca tossicità renale fatale. Anticoagulanti È stato dimostrato che la tetraciclina riduce l’attività plasmatica della protrombina. Pertanto, deve essere garantito un frequente monitoraggio della terapia anticoagulante con un adeguato aggiustamento del dosaggio dell’anticoagulante, durante il trattamento con Pylera. Penicillina Poiché i medicinali batteriostatici, come la classe di antibiotici delle tetracicline, possono interferire con l’azione battericida della penicillina, non è consigliabile somministrare contemporaneamente tali medicinali. Antiacidi, preparati a base di ferro e latticini Gli antiacidi contenenti alluminio, calcio o magnesio, i preparati contenenti ferro, zinco o bicarbonato di sodio o i latticini interferiscono con l’assorbimento della tetraciclina. Non si conosce la rilevanza clinica di una ridotta esposizione sistemica alla tetraciclina poiché non è stato accertato il ruolo relativo dell’attività antimicrobica sistemica anti-Helicobacter pylori rispetto a quella locale. Pertanto questi prodotti non devono essere usati in concomitanza con Pylera. Retinoidi È stato osservato che la co-somministrazione di retinoidi e tetracicline provoca un aumento nell’incidenza di ipertensione intracranica benigna e va pertanto evitata (vedere paragrafo 4.4). Occorre valutare l’opportunità di sospendere la somministrazione di retinoidi nel breve periodo di trattamento con Pylera. Atovaquone La tetraciclina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atovaquone.

a. Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse con Pylera in associazione con omeprazolo osservate nel corso di studi clinici controllati sono coerenti con il profilo di sicurezza noto di bismuto subcitrato potassio, metronidazolo e tetraciclina cloridrato somministrati separatamente. Le reazioni avverse più comuni (molto comuni) osservate durante il trattamento con Pylera includono, con frequenza decrescente: feci anomale, diarrea, nausea e disgeusia (incluso un sapore metallico). Reazioni avverse cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell: potenzialmente fatale) sono state osservate con l’uso di Pylera e dei suoi componenti individuali, metronidazolo e tetraciclina. In caso di reazioni avverse cutanee gravi, il trattamento con Pylera deve essere interrotto immediatamente. Con l’uso di Pylera sono state riportate colite pseudomembranosa (colite da Clostridium difficile) e neuropatia periferica (vedere paragrafo 4.4). b. Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate di seguito provengono dai dati aggregati di tre studi clinici controllati di fase 3 (540 pazienti esposti a Pylera) e dall’esperienza post-commercializzazione (incluse le segnalazioni spontanee, le pubblicazioni e i rapporti delle autorità regolatorie). Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza, secondo le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi ed organi Termine preferito	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100 a <1/10)	Non comune (≥1/1,000 a <1/100)	Non nota
Infezioni e infestazioni		Infezione della vagina	Candidiasi, candidiasi orale, candidiasi della vagina	Colite pseudomembranosa
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità a farmaci
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia, appetito ridotto
Disturbi psichiatrici			Ansia, depressione, insonnia
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia (incluso sapore metallico*)	Cefalea, capogiro, sonnolenza	Ipoestesia, parestesia, amnesia, tremore	Neuropatia periferica, meningite asettica
Patologie dell’occhio			Visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Vertigine
Patologie gastrointestinali	Diarrea, nausea, alterazioni fecali (incluse feci nere*)	Vomito, dolore addominale (incluso dolore addominale superiore), dispepsia, costipazione, secchezza del cavo orale, flatulenza	Edema della lingua, ulcerazione della bocca, stomatite, distensione dell’addome, eruttazione, decolorazione della lingua
Patologie epatobiliari		Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea (inclusi esantema maculo-papulare, esantema pruriginoso)	Orticaria, prurito	Vescicole, esfoliazione della cute, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici)
Patologie renali e urinarie		Cromaturia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Condizioni asteniche**	Dolore toracico, fastidio toracico

* Termine di basso livello (LLT); ** termine di alto livello (HLT) MedDRA, versione 11.0 c. Descrizione di una selezione di reazioni avverse Le feci nere e la decolorazione della lingua possono verificarsi con i composti del bismuto, a causa della conversione in solfuro di bismuto nel tratto gastrointestinale; la stomatite è stata attribuita ai sali di bismuto, ma è stata osservata anche in associazione all’uso di metronidazolo. Come altri agenti antimicrobici, la tetraciclina può provocare superinfezioni. La candidiasi (orale e vaginale) è probabilmente dovuta alla tetraciclina. Il capogiro, la disgeusia, la cefalea e la cromaturia (urine di colore scuro) sono molto probabilmente attribuibili al metronidazolo. In studi clinici su Pylera sono stati osservati aumenti delle transaminasi di carattere transitorio e reversibile. Altre importanti reazioni avverse derivanti dalle informazioni sul prodotto dei singoli componenti di PYLERA Reazioni avverse osservate in associazione ai composti del bismuto • L’encefalopatia è stata associata all’uso di dosi elevate di differenti sali di bismuto per un periodo di tempo prolungato. Reazioni avverse osservate in associazione a metronidazolo. • Leuco-neutropenia reversibile in casi di trattamento prolungato. In rari casi, trombocitopenia reversibile. • Convulsioni associate alla terapia con metronidazolo (generalmente a dosi elevate o in pazienti con compromissione renale). • Pazienti trattati con metronidazolo, generalmente per lunghi periodi di tempo, hanno manifestato neuropatia periferica. La sospensione del metronidazolo o una riduzione della dose determina generalmente la risoluzione completa o un miglioramento della neuropatia che, tuttavia, in alcuni pazienti può persistere malgrado queste misure. • Anafilassi, disuria, cistite, incontinenza, pancreatite ed enterocolite pseudomembranosa. • Sono stati segnalati con metronidazolo casi molto rari di encefalopatia, epatite colestatica con ittero. Reazioni avverse osservate in associazione a tetraciclina cloridrato • La colite pseudomembranosa provocata dalla proliferazione di Clostridium difficile è una potenziale complicanza dell’uso di tetraciclina; come per altri antibiotici, possono manifestarsi altre superinfezioni. • L’insufficienza epatica è stata segnalata in pazienti trattati con dosi elevate di tetraciclina e in pazienti con compromissione renale. • Sono stati segnalati casi di disfunzione renale dovuti alla tetraciclina, in particolare un peggioramento in pazienti con compromissione renale pre-esistente. Questi effetti sono correlati alla dose. In rari casi si sono verificate insufficienza renale acuta e nefrite interstiziale. • Durante lo sviluppo dentale può verificarsi uno scolorimento permanente dei denti. Sono stati inoltre segnalati casi di ipoplasia dello smalto. • Sono stati riferiti casi di ulcera esofagea con tetraciclina, soprattutto dopo l’ingestione delle capsule o compresse con una quantità insufficiente di acqua prima di coricarsi. • L’uso di tetraciclina è anche associato ad anemia emolitica, porpora trombocitopenica, neutropenia ed eosinofilia, sebbene in rari casi. • Sono stati segnalati episodi di pseudotumor cerebri (ipertensione intracranica benigna) negli adulti e protrusione delle fontanelle nei neonati, in pazienti trattati con tetraciclina. • Occasionalmente, in seguito all’uso di tetraciclina è stata segnalata una maggiore debolezza muscolare (sindrome miastenica) in pazienti con miastenia grave. • Una reazione di fotosensibilità, che è stata segnalata con la maggior parte degli antibiotici a base di tetraciclina, si verifica in casi molto rari in seguito all’uso di tetraciclina; e sembra essere di natura fototossica anziché fotoallergica. La parestesia può essere un segno precoce di fototossicità imminente. • Faringite, anafilassi, dermatite esfoliativa e pancreatite. d. Popolazione pediatrica Pylera è controindicato nei pazienti di età inferiore a 12 anni e non deve essere usato nei ragazzi di età compresa tra 12 e 18 anni. e. Altre popolazioni particolari Persone anziane L’esperienza con Pylera in persone anziane è limitata. Non sono stati identificati rischi specifici di sicurezza. Compromissione epatica Negli studi clinici su Pylera sono stati osservati innalzamenti provvisori, di entità da lieve a moderata, degli enzimi epatici. Pylera è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Pylera è controindicato nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.3). Negli studi clinici non è stata associata insufficienza renale a Pylera. f. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza In base all’esperienza nell’uomo, la tetraciclina cloridrato (un componente di Pylera), se somministrata durante la gravidanza, ha effetti sullo sviluppo dentale e del sistema scheletrico. Pylera è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non vi sono dati relativi all’uso di Pylera in donne in gravidanza. Non vi sono dati sugli animali relativamente agli effetti del bismuto subcitrato potassio. Gli studi sugli animali, relativi agli effetti del bismuto subcitrato colloidale (che è simile al bismuto subcitrato potassio in termini di proprietà fisico-chimiche, strutturali, biologiche (in vitro) e farmacocinetiche) e del metronidazolo sulla tossicità riproduttiva sono insufficienti. Fertilità Gli studi sugli animali con metronidazolo e tetraciclina cloridrato (due componenti di Pylera) hanno evidenziato una compromissione della fertilità maschile. Non esistono dati sugli animali relativamente agli effetti del bismuto subcitrato potassio. I dati, ottenuti da studi sugli animali, sugli effetti del bismuto subcitrato colloidale (che è simile al bismuto subcitrato potassio in termini di proprietà fisico-chimiche, strutturali, biologiche (in vitro) e farmacocinetiche) sulla tossicità riproduttiva sono insufficienti (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Il metronidazolo è escreto nel latte materno in concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma. Non è noto se il bismuto subcitrato potassio o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. La tetraciclina cloridrato è escreta nel latte materno e sono stati osservati effetti sullo sviluppo dentale di neonati allattati al seno/figli di donne trattate con tetraciclina cloridrato. Pylera è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Ogni capsula contiene 140 mg di bismuto subcitrato potassio (equivalenti a 40 mg di ossido di bismuto), 125 mg di metronidazolo e 125 mg di tetraciclina cloridrato. Eccipienti con effetti noti: ogni capsula contiene 61 mg di lattosio monoidrato e 32 mg di potassio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Magnesio stearato (E572) Talco (E553b) Lattosio monoidrato Involucro della capsula: Titanio diossido (E171) Gelatina Inchiostro di stampa: Ferro ossido rosso (E172) Gommalacca Glicole propilenico

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono contattare un medico, un centro per il controllo dei veleni o un Pronto Soccorso.