Proplex 600 ui/20ml polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino di polvere + 1 flaconcino di solvente + kit per iniezione

Posologia Di seguito sono riportate solo linee guida generali per la somministrazione, fatta eccezione per la terapia del sanguinamento e la profilassi peri–operatoria del sanguinamento durante il trattamento con antagonisti della vitamina K. Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della coagulazione. Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del disturbo della coagulazione, dalla posizione e dall’entità del sanguinamento e dalle condizioni cliniche del paziente. Il dosaggio e la frequenza di somministrazione devono essere calcolati individualmente per ogni singolo paziente. Gli intervalli di somministrazione devono essere regolati in base alla diversa emivita di circolazione dei vari fattori della coagulazione contenuti nel complesso protrombinico (vedere paragrafo 5.2). I dosaggi necessari per ogni singolo paziente possono essere definiti solo in base a regolari determinazioni dei livelli plasmatici individuali dei fattori della coagulazione interessati o con il test globale del livello del complesso protrombinico (ad es. valore del tempo di Quick, INR, tempo di protrombina) e il monitoraggio continuo delle condizioni cliniche del paziente. In caso di interventi chirurgici maggiori è essenziale un attento monitoraggio della terapia sostitutiva mediante dei test della coagulazione (test per gli specifici fattori della coagulazione e/o test globali dei livelli del complesso protrombinico). Sanguinamento e profilassi peri–operatoria del sanguinamento durante il trattamento con antagonisti della vitamina K : In caso di gravi emorragie o prima di interventi chirurgici ad alto rischio di sanguinamento, si deve mirare a raggiungere valori nella norma (valore del tempo di Quick del 100%, INR 1,0). Si applica la seguente regola generale: 1 UI di fattore IX/kg di peso corporeo aumenta il valore del tempo di Quick di circa l’1%. Se la somministrazione di PROPLEX è basata sul valore INR, la dose dipenderà dal valore di INR prima del trattamento e dal valore target di INR. Il dosaggio riportato nella seguente tabella deve essere seguito in accordo alla raccomandazione presente nella pubblicazione di Makris et al 2001¹.

Dosaggio di PROPLEX secondo il valore iniziale di INR
INR	dose UI/kg (le UI sono riferite al fattore IX)
2,0–3,9	25
4,0–6,0	35
>6,0	50

1. Makris M, Watson HG: The Management of Coumarin–Induced Over–Anticoagulation Br.J.Haematol. 2001; 114: 271–280 La correzione della compromissione dell’emostasi indotta dall’antagonista della vitamina K, persiste approssimativamente per 6–8 ore. Tuttavia, gli effetti dovuti alla vitamina K, se somministrata simultaneamente, sono generalmente raggiunti entro le 4–6 ore. Quindi, il trattamento ripetuto con il complesso protrombinico umano non è generalmente richiesto quando la vitamina K è stata somministrata. Poiché queste sono raccomandazioni empiriche e il recupero e la durata dell’effetto possono variare, è obbligatorio il monitoraggio del valore di INR durante il trattamento. Sanguinamento e profilassi peri–operatoria in caso di deficit congenito di uno qualsiasi dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, quando non è disponibile un prodotto con il fattore della coagulazione specifico : Il calcolo della dose richiesta per trattamento si basa sul risultato empirico secondo il quale approssimativamente 1 UI di di fattore IX per kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore IX plasmatico di circa 0,015 UI/ml; e 1 UI di fattore VII per kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore VII plasmatico di circa 0,024 UI/ml. Una UI di fattore II o X per kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore II o X nel plasma di circa 0,021 UI/ml² 2 Ostermann H, Haertel S, Knaub S, Kalina U, Jung K, Pabinger I. Pharmacokinetics of Beriplex P/N prothrombin complex concentrate in healthy volunteers. Thromb Haemost. 2007;98(4):790–797. La dose di uno specifico fattore somministrato è espressa in unità internazionali (UI), relative all’attuale standard dell’OMS per ogni fattore. L’attività nel plasma di un fattore della coagulazione specifico è espressa o come percentuale (rispetto al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (rispetto allo standard internazionale per i concentrati di fattori specifici). Una Unità Internazionale (UI) di attività di un fattore della coagulazione è equivalente alla quantità in un ml di plasma umano normale. Ad esempio il calcolo della dose richiesta di fattore X si basa sul risultato empirico che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore X per kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore X plasmatico di 0,017 UI/ml. Il dosaggio necessario si determina utilizzando la seguente formula: Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore X (UI/ml) x 60 dove 60 (ml/kg) è il reciproco del recupero stimato. Se è noto il valore del recupero individuale tale valore deve essere utilizzato per il calcolo. Massima dose singola : Per correggere il valore di INR non è necessario superare la dose di 50 UI/Kg. Se la gravità del sanguinamento richiede una dose più elevata il rischio/beneficio deve essere valutato dal medico curante. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’uso di PROPLEX in pazienti pediatrici non sono state stabilite nel corso di studi clinici di Baxter. Modo di somministrazione Per uso endovenoso PROPLEX deve essere somministrato lentamente per via endovenosa. Si raccomanda di non somministrare più di 2 ml al minuto (60 UI/min). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. – Allergia nota all’eparina o anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina.

Consultare un medico specialista con esperienza nel trattamento dei disordini della coagulazione. Nei pazienti con deficit acquisito di fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (ad es. quello indotto dal trattamento con antagonisti della vitamina K) PROPLEX deve essere utilizzato solo quando è necessaria una rapida correzione dei livelli del complesso protrombinico, come in caso di un sanguinamento grave o di un intervento chirurgico di emergenza. In altri casi, di solito è sufficiente una riduzione dei dosaggi dell’antagonista della vitamina K e/o la somministrazione di vitamina K. I pazienti trattati con un antagonista della vitamina K possono presentare uno stato latente di ipercoagulabilità che può essere aggravato dall’infusione di complesso protrombinico umano. Nel deficit congenito di uno qualsiasi dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, deve essere usato, quando disponibile, un prodotto a base dello specifico fattore della coagulazione. Con PROPLEX sono state segnalate reazioni da ipersensibilità di tipo allergico, tra cui reazioni anafilattiche e shock anafilattico. Qualora si verifichi una reazione allergica o di tipo anafilattico, l’iniezione/infusione deve essere interrotta immediatamente. In caso di shock, deve essere messo in atto il trattamento medico standard per tale condizione. Tromboembolismo, CID, Fibrinolisi Quando pazienti con deficit congenito o acquisito sono trattati con concentrati di complesso protrombinico umano, tra cui PROPLEX, specialmente con dosi ripetute, esiste il rischio di trombosi e di coagulazione intravascolare disseminata (CID). Con PROPLEX sono stati segnalati eventi tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, accidente cerebrovascolare (ad es. ictus), embolia polmonare e CID. Il rischio può essere maggiore nel trattamento di un deficit isolato di fattore VII, dal momento che gli altri fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, che hanno emivita più lunga, possono accumularsi raggiungendo livelli considerevolmente più elevati del normale. I pazienti ai quali vengono somministrati concentrati di complesso protrombinico umano devono essere monitorati attentamente per individuare segni e sintomi di coagulazione intravascolare o trombosi. A causa del rischio di complicazioni tromboemboliche, deve essere messo in atto un monitoraggio particolarmente accurato quando i concentrati di complesso protrombinico vengono somministrati a • pazienti con anamnesi di cardiopatia coronarica, • pazienti affetti da epatopatia, • pazienti in fase pre o post–operatoria, • neonati, o • altri pazienti a rischio di eventi tromboembolici o coagulazione intravascolare disseminata. In ognuna di queste situazioni, il beneficio potenziale del trattamento deve essere considerato in rapporto al rischio di queste complicazioni. Sicurezza virale Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per specifici indicatori di infezione e l’inclusione di passaggi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Ciononostante, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di contrarre malattie infettive dovute alla trasmissione di agenti infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti o altri agenti patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati quali HIV, HBV e HCV e per il virus non capsulato HAV. Le misure adottate possono avere un’efficacia limitata per i virus non capsulati, quale il parvovirus B19. L’infezione da parvovirus B19 può essere grave per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (ad es. anemia emolitica). Deve essere presa in considerazione una adeguata vaccinazione (epatite A e B) per i pazienti sottoposti a trattamento regolare/ripetuto con prodotti a base di sangue o plasma umano. Nell’interesse del paziente, è fortemente raccomandato che, ogni volta che viene somministrato PROPLEX ad un paziente, il nome e il numero di lotto del prodotto vengano registrati utilizzando l’etichetta autoadesiva in dotazione, allo scopo di mantenere un legame tra il paziente e il lotto del prodotto. Sodio PROPLEX contiene il valore calcolato di 80 mg di sodio per flaconcino o 0,13 mg di sodio per unità internazionale di PROPLEX (ad es. una dose di 50 UI/kg di peso corporeo contiene 6,5 mg di sodio/kg di peso corporeo; una dose di 35 UI/kg di peso corporeo contiene 4,6 mg di sodio/kg di peso corporeo e una dose di 25 UI/kg di peso corporeo contiene 3,3 mg di sodio/kg di peso corporeo). Ciò va tenuto presente nei pazienti che seguono una dieta a tenore di sodio controllato. Eparina L’eparina può causare reazioni allergiche e la diminuzione degli eritrociti, che può alterare il sistema di coagulazione del sangue. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche indotte dall’eparina devono evitare l’uso di medicinali contenenti eparina. Popolazione pediatrica : I dati disponibili sono insufficienti per raccomandare la somministrazione di PROPLEX nei bambini.

I prodotti a base di complesso protrombinico umano neutralizzano gli effetti del trattamento con antagonisti della vitamina K. Non sono stati effettuati studi di interazione. Interferenza con test biologici: Quando si effettuano test di coagulazione che sono sensibili all’eparina in pazienti trattati con dosi elevate di complesso protrombinico umano, va tenuto conto del contenuto di eparina del prodotto somministrato.

Riassunto del profilo di sicurezza Disturbi del sistema immunitario: La terapia sostitutiva con concentrati di complesso protrombinico umano, compresa la terapia con PROPLEX, può determinare la formazione di anticorpi circolanti che inibiscono uno o più fattori del complesso protrombinico umano. In caso di insorgenza di tali inibitori, questa condizione si manifesterà come una insufficiente risposta clinica. Disturbo vascolare: Esiste il rischio di episodi tromboembolici, in seguito a somministrazione del complesso protrombinico umano (vedere paragrafo 4.4). Per la sicurezza nei confronti degli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse L’infarto miocardico acuto, la trombosi venosa e la piressia indicati nella tabella delle reazioni avverse riportata di seguito sono stati segnalati in uno studio clinico condotto con PROPLEX usato come antidoto del sovradosaggio degli anticoagulanti orali in pazienti (n=61) con deficit acquisito di fattori della coagulazione del complesso protrombinico (II, VII, IX, X). Le altre reazioni avverse incluse nella tabella sono state segnalate solo nell’esperienza post–marketing. Nella tabella che segue tutte le reazioni avverse sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (Versione 15.1), quindi per termine preferito. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10) comune (≥1/100, <1/10) non comune (≥1/1.000, <1/100) raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) In questa tabella sono incluse le reazioni avverse segnalate durante l’esperienza post–marketing e la categoria di frequenza è stata assegnata in modo statistico in base all’ipotesi che ciascuna reazione avversa avrebbe potuto verificarsi nello studio clinico con 61 pazienti.

Classificazione per sistemi e organi	Effetto indesiderato	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Coagulazione intravascolare Disseminata, Comparsa di inibitori a uno o più fattori del complesso protrombinico (fattori II, VII, IX, X)*	Comune
Disturbi del sistema immunitario	Shock anafilattico, Reazione anafilattica, Ipersensibilità	Comune
Patologie del sistema nervoso	Accidente cerebrovascolare, Cefalea	Comune
Patologie cardiache	Insufficienza cardiaca, Infarto miocardico acuto, Tachicardia	Comune
Patologie vascolari	Trombosi arteriosa, Trombosi venosa, Ipotensione, Rossore	Comune
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche	Embolia polmonare, Dispnea, Sibilo	Comune
Patologie gastrointestinali	Vomito, Nausea	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Orticaria, Rash eritematoso, Prurito	Comune
Patologie renali e urinarie	Sindrome nefrosica	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia	Comune

*Sviluppo in pazienti con deficit congenito di fattori Reazioni di classe Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Angiodema, Parestesia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Reazione in sede di infusione Patologie del sistema nervoso: Letargia Disturbi psichiatrici: Irrequietezza Popolazione pediatrica Per informazioni sulla popolazione pediatrica vedere quanto riportato al paragrafo 4.2. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gli effetti di PROPLEX sulla fertilità non sono stati stabiliti nel corso di studi clinici controllati. Non è stata stabilita la sicurezza del complesso protrombinico umano per l’uso in gravidanza e durante l’allattamento. Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di PROPLEX nelle donne in gravidanza o in allattamento. Gli studi condotti su animali non sono idonei a valutare la sicurezza riguardo la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post–natale. Pertanto, durante la gravidanza e l’allattamento, PROPLEX deve essere somministrato solo se chiaramente indicato. Vedere paragrafo 4.4 per informazioni sul rischio di infezione da Parvovirus B19 nelle donne in gravidanza.

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Principio attivo: complesso protrombinico umano PROPLEX è una polvere per soluzione per uso endovenoso. Ogni flaconcino contiene nominalmente le seguenti UI di fattori della coagulazione umani.

	Per flaconcino UI	Dopo la ricostituzione in 20 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili UI/ml
Fattore II della coagulazione umano	480 – 900	24 – 45
Fattore VII della coagulazione umano	500	25
Fattore IX della coagulazione umano	600	30
Fattore X della coagulazione umano	600	30

Il contenuto totale di proteine per flaconcino è di 300 – 750 mg. L’attività specifica del prodotto è di almeno 0,6 UI/mg, rispetto all’attività del fattore IX. Un flaconcino contiene almeno 400 UI di proteina C, co–purificata con i fattori della coagulazione del sangue. L’attività (UI) di fattore IX è stata determinata con il test di coagulazione one–step, descritto nella Farmacopea Europea, che è calibrato secondo lo standard internazionale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i concentrati di fattore IX. L’attività (UI) di fattore II, di fattore VII e di fattore X è stata determinata mediante il test cromogenico, descritto nella Farmacopea Europea, che è calibrato secondo gli standard internazionali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i concentrati di fattore II, di fattore VII e di fattore X. L’attività (UI) di proteina C è stata determinata mediante il test cromogenico, descritto nella Farmacopea Europea, che è calibrato secondo lo standard internazionale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i concentrati di proteina C. Eccipienti con effetto noto: PROPLEX contiene il valore calcolato di 80 mg di sodio per flaconcino. Inoltre, ogni flaconcino contiene eparina sodica (max. 0,5 UI/UI di fattore IX). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere: Sodio cloruro Sodio citrato diidrato Eparina sodica 0,2–0,5 UI/UI di fattore IX Antitrombina III 15 – 30 UI per flaconcino (0,75 – 1,5 UI/ml) Solvente: Acqua sterile per preparazioni iniettabili

L’impiego di dosi elevate di prodotti a base di fattori del complesso protrombinico umano è stato associato a casi di infarto miocardico, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. Di conseguenza, in caso di sovradosaggio, il rischio di sviluppare complicazioni tromboemboliche o coagulazione intravascolare disseminata è aumentato.