Pronativ 500 ui polvere e solvente per soluzione per infusiopne 1 flaconcino di polvere+1 flaconcino da 20 ml di solvente+ transfer set

Posologia Di seguito vengono fornite solo delle linee guida generali di dosaggio. Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specialista nel trattamento dei disordini della coagulazione. Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della patologia, dalla sede e dalla entità dell’emorragia, nonché dalle condizioni cliniche del paziente. La dose e la frequenza delle somministrazioni devono essere sempre basate sulle condizioni specifiche del paziente. Gli intervalli di dosaggio devono essere adattati alla differente emivita di circolazione dei vari fattori della coagulazione presenti nel complesso protrombinico (vedi paragrafo 5.2). Il fabbisogno del dosaggio individuale può essere definito solo in base a regolari determinazioni dei livelli plasmatici individuali del fattore di coagulazione interessato o ai test globali dei livelli del complesso protrombinico (Tempo di protrombina, INR) ed al monitoraggio continuo delle condizioni cliniche dei pazienti. In presenza di interventi chirurgici maggiori è essenziale un attento monitoraggio della terapia sostitutiva attraverso dei test sulla coagulazione (specifici test dei fattori della coagulazione e/o test completi dei livelli del complesso protrombinico) Sanguinamenti e profilassi peri-operatoria di emorragie durante il trattamento con antagonisti della vitamina K: La dose dipende dall’INR prima del trattamento e dall’INR stabilito che si vuole ottenere. Nella seguente tabella vengono fornite dosi approssimative di trattamento (ml/kg di peso corporeo del prodotto ricostituito) richieste per normalizzare l’INR (≤ 1,2 in 1 ora) in base a differenti livelli iniziali di INR.

INR Iniziale	2 – 2,5	2,5 – 3	3 – 3,5	> 3,5
Dose approssimativa* (ml Pronativ/kg peso corporeo)	0,9 –1,3	1,3 – 1,6	1,6 – 1,9	> 1,9

*La singola dose non deve eccedere 3.000 UI (120 ml di Pronativ). La correzione della riduzione della attività emostatica, indotta dall’antagonista della vitamina K, persiste per circa 6-8 ore. Tuttavia, gli effetti della vitamina K, se somministrata contemporaneamente, si raggiungono normalmente entro 4-6 ore. Pertanto di solito non è necessario ripetere il trattamento con il complesso protrombinico umano quando è stata somministrata vitamina K. Poiché queste raccomandazioni si basano su osservazioni empiriche e il recupero e la durata degli effetti possono variare, è indispensabile monitorare l’ INR in corso di trattamento. Sanguinamenti e profilassi peri-operatoria in deficienza congenita dei fattori II e X della coagulazione, vitamina K dipendenti, quando non è disponibile un prodotto con lo specifico fattore della coagulazione: Il calcolo della dose terapeutica necessaria si basa sulla osservazione empirica che approssimativamente, 1 UI del fattore II o del fattore X per kg/peso corporeo aumenta il fattore plasmatico II o X di 0,02 e 0,017 UI/ml, rispettivamente. La dose di uno specifico fattore da somministrare è espressa in Unità Internazionali (UI) che sono riferite all’attuale standard O.M.S. definito per ciascun fattore. L’attività nel plasma di uno specifico fattore della coagulazione è espressa o in percentuale (relativa al plasma normale) o in Unità Internazionali (relative allo standard internazionale per lo specifico fattore della coagulazione) Una Unità Internazionale (UI) dell’attività di un fattore della coagulazione è equivalente alla quantità in un ml del plasma umano normale. Ad esempio, il calcolo di una dose necessaria di fattore X si basa sul dato empirico che 1 Unità internazionale (UI) del fattore X per kg/peso corporeo aumenta l’attività del fattore X plasmatico di 0,017 UI/ml. La dose necessaria si determina usando la seguente formula: Unità necessarie = peso corporeo (kg) x l’aumento desiderato del fattore X (UI/ml) x59 dove 59 (ml/kg) è il reciproco del recupero stimato. Dosaggio richiesto per il fattore II: Unità necessarie = peso corporeo (kg) x l’aumento desiderato del fattore II (UI/ml) x 50 Se il fattore individuale di ripresa è noto, questo valore deve essere utilizzato per il calcolo. Modo di somministrazione Sciogliere il prodotto come descritto al punto 6.6 Pronativ deve essere somministrato per via endovenosa. L’infusione deve iniziare ad una velocità di 1 ml per minuto, e poi di 2-3 ml per minuto, in condizioni di asepsi.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • Allergia nota all’eparina o precedenti di trombocitopenia indotta da eparina.

Consultare un medico specialista con esperienza nel trattamento dei disordini della coagulazione. Nei pazienti con deficienza acquisita dei fattori di coagulazione, Vitamina K dipendenti, (ad. es. indotta dal trattamento con antagonisti della vitamina K), Pronativ deve essere usato solo se è necessaria una rapida correzione dei livelli del complesso protrombinico, come in caso di emorragia grave o chirurgia d’urgenza. In tutti gli altri casi, normalmente è sufficiente la riduzione della dose dell’antagonista della vitamina K e/o la somministrazione di vitamina K. I pazienti trattati con antagonisti della vitamina K possono presentare uno stato latente di ipercoagulazione che l’infusione del concentrato del complesso protrombinico può esacerbare. Nei pazienti con deficit congenito di uno dei fattori vitamina K dipendenti, deve essere utilizzato, quando disponibile, un prodotto per lo specifico fattore di coagulazione. In caso di reazioni allergiche o di tipo anafilattico, interrompere immediatamente l’infusione. In caso di shock deve essere posto in atto il trattamento medico standard per lo shock. Le misure standard atte a prevenire le infezioni derivanti dall’uso di prodotti medicinali preparati con sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per marker specifici di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Ciononostante, quando si somministrano prodotti medicinali preparati con sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni. Le misure intraprese sono considerate efficaci contro i virus capsulati quali HIV, HBV e HCV, ma possono essere di efficacia limitata contro virus non capsulati quali HAV e parvovirus B19. L’infezione da parvovirus B19 può risultare grave nelle donne in gravidanza (infezione fetale) e per quei pazienti con immunodeficienza o aumentata produzione eritrocitaria (come nel caso di anemia emolitica). Ogni volta che Pronativ viene somministrato ad un paziente, si raccomanda vivamente di registrare il nome ed il numero di lotto del prodotto, al fine di mantenere un legame tra il paziente ed il lotto del prodotto. Si raccomanda una idonea vaccinazione contro l’epatite A e B a quei pazienti che vengono regolarmente/ripetutamente trattati con prodotti del complesso protrombinico derivati da plasma umano. I pazienti con deficienza acquisita o congenita trattati con complesso protrombinico umano e particolarmente quelli trattati con dosaggi ripetuti, sono a rischio di trombosi o coagulazione intravascolare disseminata. I pazienti cui è stato somministrato il complesso protrombinico umano devono essere accuratamente monitorati per segni o sintomi di coagulazione intravascolare o trombosi. A causa del rischio di complicanze tromboemboliche, deve essere esercitato uno stretto monitoraggio durante la somministrazione del complesso protrombinico umano a pazienti con storia di malattie coronariche, malattie del fegato, a pazienti in condizioni peri-post operatorie, ai neonati, o a pazienti a rischio di eventi tromboembolici o di coagulazione intravascolare disseminata. In ognuna delle suddette situazioni, si deve valutare attentamente il beneficio potenziale del trattamento, rispetto al rischio di tali complicanze. Non ci sono dati disponibili sull’uso di Pronativ nei casi di emorragia perinatale per carenza di vitamina K nel neonato. Ogni flacone di Pronativ contiene 75-125 mg di sodio. Tenere in considerazione in caso di pazienti in dieta con apporto di sodio controllato.

I prodotti del complesso protrombinico umano neutralizzano l’effetto del trattamento con antagonisti della vitamina K, ma non sono conosciute interazioni con altri medicinali. Interferenze con analisi biologiche: Nell’esecuzione di test della coagulazione, sensibili all’eparina, in pazienti trattati con alte dosi del complesso protrombinico umano, si deve considerare l’eparina presente come costituente del prodotto somministrato.

Disturbi del sistema immunitario: La terapia sostitutiva può portare raramente (≥1/10.000 a < 1/1.000) alla formazione di anticorpi circolanti che inibiscono uno o più fattori del complesso protrombinico umano. In tal caso questa condizione si manifesta come una scarsa risposta clinica. Negli studi clinici condotti con Pronativ, non sono state osservate reazioni allergiche o di tipo anafilattico e aumento della temperatura corporea, anche se tali condizioni si possono comunque verificare raramente (≥1/10.000 a < 1/1.000) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non è stato osservato un aumento della temperatura corporea, ma può verificarsi raramente (≥1/10.000 a < 1/1.000) Patologie vascolari: C’è il rischio di episodi di tromboembolia a seguito di somministrazione del complesso protrombinico umano (vedere Sezione 4.4). Patologie del sistema nervoso: Raramente (≥1/10.000 a < 1/1.000) possono verificarsi casi di cefalea Esami diagnostici: Raramente (≥1/10.000 a < 1/1.000) è stato osservato un aumento transitorio delle transaminasi epatiche. Altri: Pronativ contiene eparina. Pertanto, raramente può essere osservata una riduzione della conta delle piastrine, improvvisa ed indotta da meccanismi di tipo allergico, al di sotto di 100.000/mcl oppure del 50% rispetto alla conta iniziale (trombocitopenia di tipo II). Nei pazienti che non avevano mai manifestato reazioni di ipersensibilità all’eparina, questa riduzione nella conta delle piastrine può manifestarsi 6-14 giorni dopo l’inizio del trattamento. Nei pazienti che avevano mostrato in precedenza reazioni di ipersensibilità all’eparina, questa riduzione può comparire già poche ore dopo l’inizio del trattamento. Il trattamento con Pronativ deve essere immediatamente interrotto nei pazienti che manifestano queste reazioni allergiche. Questi pazienti non devono più essere trattati in futuro con medicinali contenenti eparina. Per la sicurezza riguardo gli agenti trasmissibili, vedere punto 4.4.

Non è stata stabilita la sicurezza del complesso protrombinico umano nell’uso in gravidanza e durante l’allattamento. Gli studi sugli animali non sono adeguati per stabilire la sicurezza in gravidanza, nello sviluppo embrionale/fetale, nel parto o nello sviluppo post natale. Pertanto, il complesso protrombinico umano deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo in caso di necessità inequivocabilmente documentata.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Pronativ si presenta come polvere e solvente per soluzione per infusione contenente complesso protrombinico umano. Pronativ contiene nominalmente:

Nome del principio attivo	Pronativ Quantità per flacone (UI)	Pronativ Quantità dopo ricostituzione con 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili (UI/ml)
Principi attivi
Fattore II della coagulazione umana	280- 760	14 - 38
Fattore VII della coagulazione umana	180 - 480	9 - 24
Fattore IX della coagulazione umana	500	25
Fattore X della coagulazione umana	360 - 600	18 - 30
Altri principi attivi
Proteina C	260 - 620	13 - 31
Proteina S	240 - 640	12 - 32

Proteine totali contenute in ciascun flacone: 260 – 820 mg. L’attività specifica del prodotto è di ≥ 0,6 UI/mg-proteine, espressa come attività del fattore IXEccipienti con azione o effetto riconosciuti: sodio (75 - 125 mg/flacone), eparina (100 - 250 UI/flacone, corrispondenti a 0,2 – 0,5 UI/UI FIX). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere: Eparina: 0,2 – 0,5 UI/UI FIX Tri-sodio citrato diidrato Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili

L’uso di alte dosi di prodotti del complesso protrombinico umano è stato associato con casi di infarto del miocardio, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. Pertanto, in caso di sovradosaggio, aumenta il rischio dello sviluppo di complicanze tromboemboliche o di coagulazione intravascolare disseminata.