Prograf 5 mg capsule rigide 30 capsule

La terapia con Prograf richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato. La prescrizione del medicinale così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso devono essere effettuate soltanto da medici con provata esperienza nella terapia immunosoppressiva e nella gestione del paziente trapiantato. Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione, tra le formulazioni a rilascio immediato e a rilascio prolungato di tacrolimus, è pericoloso. Ciò può portare al rigetto dell’organo o a un aumento dell’incidenza degli effetti indesiderati, compresa una scarsa o un’eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo il trasferimento a una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati aggiustamenti di dose per assicurare che sia mantenuta l’esposizione sistemica a tacrolimus. Considerazioni generali Il dosaggio iniziale raccomandato, presentato qui di seguito, deve servire soltanto come linea guida. Il dosaggio di Prograf deve essere principalmente basato individualmente su valutazioni cliniche di rigetto e tollerabilità del singolo paziente, con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito per le concentrazioni ematiche di valle raccomandate). Se sono evidenti segni clinici di rigetto deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.Prograf può essere somministrato per via endovenosa o per via orale. Generalmente è possibile iniziare con la somministrazione orale; se necessario somministrando il contenuto della capsula sospeso in acqua mediante sonda nasogastrica. Nella fase iniziale del periodo postoperatorio Prograf viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressivi. La dose di Prograf può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto. Posologia Dosaggi raccomandati - Trapianto di Fegato Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti La terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,10 - 0,20 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera). La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico. Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia endovenosa di 0,01 - 0,05 mg/kg/die mediante infusione endovenosa continua per 24 ore. Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es., mattina e sera). Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, somministrare una dose endovenosa iniziale di 0,05 mg/kg/die mediante infusione endovenosa continua per 24 ore. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto - pazienti adulti e pediatrici Le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Prograf. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia antirigetto - pazienti adulti e pediatrici Per gestire episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di Prograf, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali. La comparsa di segni di tossicità (ad esempio reazioni avverse rilevanti - vedere paragrafo 4.8) può rendere necessaria la diminuzione della dose di Prograf. Per la conversione a Prograf, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale consigliata per l’immunosoppressione primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”. Dosaggi raccomandati - Trapianto di Rene Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti La terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,20 - 0,30 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera). La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico. Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia endovenosa mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,05-0,10 mg/kg/die. Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es., mattina e sera). Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare una terapia iniziale endovenosa mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,075-0,100 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto - pazienti adulti e pediatrici Le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla duplice terapia a base di Prograf. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia antirigetto - pazienti adulti e pediatrici Per gestire episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di Prograf, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali. La comparsa di segni di tossicità (ad esempio reazioni avverse rilevanti - vedere paragrafo 4.8) può rendere necessaria la diminuzione della dose di Prograf. Per la conversione a Prograf, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale consigliata per l’immunosoppressione primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”. Dosaggi raccomandati - Trapianto di cuore Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti Prograf può essere usato in concomitanza con un’induzione con un anticorpo (che permette l’introduzione ritardata della terapia con Prograf) o in alternativa in pazienti clinicamente stabili senza induzione con un anticorpo. Dopo l’induzione con l’anticorpo, la terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,075 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera). La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dal termine dell’intervento chirurgico appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate. Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia endovenosa mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,01-0,02 mg/kg/die. È stata pubblicata una strategia alternativa nella quale tacrolimus è stato somministrato entro 12 ore dall’intervento chirurgico. Tale approccio terapeutico è stato riservato a pazienti che non hanno disfunzione d’organo (ad esempio disfunzione renale). In questo caso, una dose orale iniziale di tacrolimus da 2 a 4 mg per giorno è stata utilizzata in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi o in combinazione con sirolimus e corticosteroidi. Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Prograf è stato utilizzato con o senza induzione con anticorpo nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore. In pazienti senza induzione con anticorpo, se la terapia con Prograf viene iniziata per via endovenosa, la dose iniziale raccomandata è di 0,03 - 0,05 mg/kg/die per infusione endovenosa continua per 24 ore con l’obiettivo di raggiungere livelli ematici di tacrolimus pari a 15 - 25 ng/ml. I pazienti devono essere trasferiti alla terapia orale appena le condizioni cliniche lo permettono. La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die, cominciando 8 - 12 ore dopo la sospensione della terapia per via endovenosa. In seguito all’induzione con anticorpo, se la terapia con Prograf viene iniziata per via orale, la dose iniziale consigliata è di 0,10 - 0,30 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera). Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto - pazienti adulti e pediatrici Le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti del dosaggio.Terapia antirigetto - pazienti adulti e pediatrici Per gestire episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’aumento del dosaggio di Prograf, l’associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali. Nei pazienti adulti trasferiti alla terapia con Prograf, una dose orale iniziale di 0,15 mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es., mattina e sera). Nei pazienti pediatrici trasferiti alla terapia con Prograf, una dose orale iniziale di 0,20-0,30 mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es., mattina e sera). Per informazioni sul trasferimento da ciclosporina a Prograf, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”. Dosaggi raccomandati - Terapia antirigetto, altri allotrapianti Le dosi raccomandate per il trapianto di polmone, di pancreas e di intestino si basano su una esperienza clinica prospettica limitata. In pazienti sottoposti a trapianto di polmone Prograf è stato utilizzato a una dose orale iniziale pari a 0,10 - 0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas Prograf è stato utilizzato a una dose orale iniziale pari a 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino Prograf è stato utilizzato a una dose orale iniziale pari a 0,3 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti Pazienti con compromissione epatica Per mantenere i livelli ematici di valle di tacrolimus nei limiti raccomandati, nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose. Pazienti con compromissione renale Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale, non è necessario un aggiustamento posologico. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi). Popolazione pediatrica In generale, i pazienti pediatrici richiedono dosi 1½ - 2 volte superiori a quelle degli adulti per raggiungere livelli ematici simili. Pazienti anziani Attualmente i dati disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nei soggetti anziani Trasferimento da ciclosporina Occorre prestare attenzione quando si trasferiscono pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con Prograf (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La terapia a base di Prograf deve essere iniziata dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione di Prograf deve essere ritardata. In pratica, la terapia a base di Prograf deve essere iniziata 12 - 24 ore dopo la sospensione di ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il trasferimento alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata. Concentrazioni ematiche di valle raccomandate Il dosaggio deve essere principalmente basato sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente. Sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero, compreso un saggio immunoenzimatico semi-automatico microparticellare (MEIA), quale aiuto per ottimizzare il dosaggio. Il confronto delle concentrazioni del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo impiegato. Attualmente, nella pratica clinica, i livelli ematici sono determinati utilizzando metodi di immunodosaggio. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto. Quando Prograf viene somministrato per via orale, i livelli ematici di valle devono essere valutati dopo 12 ore circa dall’ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva. La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche. Poiché Prograf è un medicinale a bassa clearance, possono essere necessari parecchi giorni prima che gli aggiustamenti della dose siano evidenti nei livelli ematici. I livelli ematici di valle devono essere controllati, nel primo periodo dopo il trapianto, circa due volte la settimana, poi periodicamente, durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati anche dopo ogni aggiustamento posologico, dopo variazioni del regime immunosoppressivo o dopo la contemporanea somministrazione di sostanze che possano alterare le concentrazioni ematiche di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). L’analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo se le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml. È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche. Nella pratica clinica, nell’immediato periodo post-trapianto, i livelli ematici di valle si sono generalmente mantenuti nell’intervallo tra i 5 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato, e nell’intervallo tra i 10 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e di cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’intervallo tra i 5 - 15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore. Modo di somministrazione Si consiglia di somministrare la dose orale giornaliera totale in due dosi separate (ad es., mattino e sera). Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire l’essiccante. Le capsule devono essere assunte con un liquido (preferibilmente acqua). Per un assorbimento ottimale, generalmente le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2-3 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2). Durata della terapia Per sopprimere il rigetto dell’organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.

Ipersensibilità a tacrolimus o ad altri macrolidi. Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sono stati osservati errori di terapia, compresa la sostituzione involontaria, o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Ciò ha portato a eventi avversi gravi compreso il rigetto dell’organo trapiantato o ad altri effetti indesiderati che possono essere la conseguenza di un’esposizione insufficiente o eccessiva a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una singola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; eventuali cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Durante il periodo iniziale post-trapianto è richiesto il monitoraggio routinario dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative, devono essere prese in considerazione modifiche al regime immunosoppressivo. Sostanze con potenzialità di interazione Nel caso in cui sostanze con potenzialità di interazione (vedere paragrafo 4.5) - in particolare forti inibitori del CYP3A4 (come telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina, o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) - siano somministrati in combinazione con tacrolimus, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati per aggiustare adeguatamente il dosaggio di tacrolimus in modo da mantenere una inalterata esposizione a tacrolimus. L’assunzione di preparazioni erboristiche che contengano l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni erboristiche deve essere evitata durante la terapia con Prograf a causa del rischio di interazioni che portano o alla diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e alla ridotta efficacia clinica di tacrolimus, o all’aumento della concentrazione di tacrolimus nel sangue e al rischio di tossicità (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Devono essere evitate l’assunzione di elevate quantità di potassio o la somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tacrolimus con alcuni medicinali noti per avere effetti nefrotossici o neurotossici può incrementare il rischio che si verifichino questi effetti (vedere paragrafo 4.5). Vaccinazione I medicinali immunosoppressori possono modificare la risposta alle vaccinazioni, e la vaccinazione nel corso del trattamento con tacrolimus può essere meno efficace. Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi attenuati. Disordini gastrointestinali In pazienti trattati con tacrolimus è stata riportata perforazione gastrointestinale. Poiché, da un punto di vista medico, la perforazione gastrointestinale è un evento importante che può portare ad una condizione grave o può mettere in pericolo di vita, devono immediatamente essere presi in considerazione adeguati trattamenti non appena si verifichino sintomi o segni sospetti. Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si raccomanda un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante tali episodi. Disordini cardiaci In rari casi, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, dato che si sono manifestate principalmente in soggetti pediatrici in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi raccomandati. Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema. Di conseguenza i pazienti ad alto rischio, particolarmente i soggetti in età pediatrica e i soggetti altamente immunosoppressi, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente, dopo tre mesi e poi dopo 9-12 mesi). In caso di sviluppo di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di Prograf, oppure il trasferimento al trattamento con un altro medicinale immunosoppressivo. Tacrolimus può causare il prolungamento dell’intervallo QT e Torsioni di punta. Si raccomanda di usare cautela nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, compresi pazienti con storia personale o familiare di prolungamento del tratto QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia e anomalie elettrolitiche. Deve essere usata cautela anche in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell’Intervallo QT o prolungamento acquisito del tratto QT o pazienti che assumano contemporaneamente medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, indurre anomalie elettrolitiche o noti per incrementare l’esposizione a tacrolimus (vedere paragrafo 4.5) Malattie linfoproliferative e tumori È stato riportato che pazienti trattati con Prograf hanno sviluppato malattie linfoproliferative associate ad infezione da Epstein-Barr Virus (EBV) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti trasferiti al trattamento con Prograf non devono ricevere un concomitante trattamento antilinfocitario. È stato riportato che bambini molto piccoli (< 2 anni), EBV-VCA negativi, presentano un rischio maggiore di comparsa di malattie linfoproliferative. Pertanto, in questo gruppo di pazienti, prima di iniziare il trattamento con Prograf, occorre indagare il quadro sierologico relativo all'EBV-VCA. Durante il trattamento si raccomanda un accurato controllo infettivologico con EBV-PCR. EBV-PCR positive possono persistere per mesi e non sono di per sé indicative di malattie linfoproliferative o di linfoma. Come con altri medicinali immunosoppressori, che hanno in sé il rischio di poter causare variazioni maligne a livello della pelle, l’esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione. Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressori, non è noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) È stato riportato che pazienti trattati con tacrolimus hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome - PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata una indagine radiologica (per esempio una risonanza magnetica). Se la PRES viene diagnosticata, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e l’immediata sospensione di tacrolimus sistemico. La maggior parte dei pazienti si ristabilisce completamente dopo che le opportune misure sono state adottate. Patologie dell’occhio In pazienti trattati con tacrolimus, sono state riportate patologie dell’occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista. Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa. I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell’acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata, o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato. Infezioni, incluse infezioni opportunistiche I pazienti trattati con immunosoppressori, Prograf incluso, sono esposti a un maggior rischio di infezioni, incluse infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi) quali l’infezione da virus BK associata a nefropatia e l’infezione da virus di John Cunningham associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - PML). I pazienti sono esposti anche a un maggior rischio di infezioni da epatite virale (ad esempio, riattivazione di epatite B e C e infezione de novo, oltre a epatite E, che può diventare cronica). Tali infezioni sono spesso correlate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o addirittura fatali, che il personale medico deve tenere in considerazione nella diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione epatica o renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici. La prevenzione e la gestione devono essere conformi alle linee guida cliniche di riferimento. Aplasia pura delle cellule della serie rossa Casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA. Eccipienti Dal momento che Prograf contiene lattosio, particolare attenzione deve essere utilizzata in pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di Lapp-lattasi, o con malassorbimento di glucosio/galattosio. L’inchiostro di stampa utilizzato per contrassegnare le capsule di Prograf da 0,5 mg e 1 mg contiene lecitina di soia. In pazienti ipersensibili alle arachidi o alla soia, il beneficio di usare Prograf deve essere valutato rispetto al rischio e alla gravità dell’ipersensibilità.

Interazioni metaboliche Tacrolimus disponibile per via sistemica è metabolizzato dal sistema microsomiale epatico del CYP3A4. Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte di CYP3A4 nella parete intestinale. L’uso concomitante di medicinali o di prodotti di origine vegetale notoriamente in grado di provocare una inibizione o una induzione di CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico. Quindi si consiglia fortemente di monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus, così come il prolungamento dell’intervallo QT (mediante ECG), la funzionalità renale e altri eventi avversi, quando sostanze in grado di alterare il metabolismo di CYP3A4 vengano utilizzate simultaneamente e di interrompere o aggiustare la dose di tacrolimus in maniera appropriata per mantenere una costante esposizione a tacrolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori del metabolismo In clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di incrementare i livelli ematici di tacrolimus: sono state osservate forti interazioni con farmaci antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo e isavuconazolo, l’antibiotico macrolide eritromicina, gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inibitori delle proteasi HCV (ad es. telaprevir, boceprevir, e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, quando utilizzata con o senza dasabuvir), o l’antivirale per il trattamento dell’infezione da citomegalovirus (CMV) letermovir,il potenziatore farmacocinetico cobicistat, e gli inibitori della tirosina chinasi nilotinib e imatinib. L’uso concomitante di tali sostanze può richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, la diminuzione della dose di tacrolimus. Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo, nefazodone e rimedi erboristici (cinesi) contenenti estratti di Schisandra sphenanthera. In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nilvadipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene, troleandomicina. È stato riportato che l’assunzione di succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico di tacrolimus, e deve quindi essere evitata. Lansoprazolo e ciclosporina possono inibire potenzialmente il metabolismo di tacrolimus mediato da CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Altre interazioni che potrebbero causare l’aumento dei livelli di tacrolimus nel sangue Tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altri medicinali noti per la loro alta affinità con le proteine plasmatiche (per esempio anti-infiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali). Altre potenziali interazioni che possono aumentare l’esposizione sistemica a tacrolimus comprendono l’agente procinetico metoclopramide, la cimetidina e il magnesio-alluminio idrossido. Induttori del metabolismo In clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina o con l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) che possono richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, dosi superiori di tacrolimus. Interazioni clinicamente rilevanti sono state riportate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus. Alte dosi di prednisolone o di metilprednisolone, somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale di aumentare o diminuire i livelli di tacrolimus nel sangue. Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus. Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri prodotti medicinali Tacrolimus è noto quale inibitore di CYP3A4; quindi l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati da CYP3A4 può interferire con il metabolismo di tali medicinali. L'emivita di ciclosporina aumenta in caso di contemporanea somministrazione di tacrolimus. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per questo motivo la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata e si deve fare attenzione quando tacrolimus viene somministrato in pazienti precedentemente in trattamento con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). È stato dimostrato che tacrolimus incrementa il livello ematico di fenitoina. Poiché tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi portando ad una aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere le misure anticoncezionali. Dati limitati sono disponibili riguardo le interazioni di tacrolimus con le statine. I dati a disposizione suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus. Dati derivati dagli studi nell’animale hanno mostrato che tacrolimus può potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l’emivita di pentobarbital e di fenazone. Acido micofenolico. Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico. Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa. Altre interazioni che possono avere condotto a effetti clinicamente dannosi L'uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici può aumentare questi effetti (ad esempio, aminoglucosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametoxazolo+trimetoprim, anti-infiammatori non steroidei, ganciclovir o aciclovir). Un’accresciuta nefrotossicità è stata osservata dopo la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene in co-somministrazione con tacrolimus. Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato con la comparsa di iperkaliemia o con l’aumento di iperkaliemia pre-esistente, occorre evitare l’assunzione di potassio a dosi elevate oppure l’assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, amiloride, triamterene, spironolattone, vedere paragrafo 4.4). Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.4).

Il profilo delle reazioni avverse associate con l’impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell’uso contemporaneo di molti altri farmaci. Molte delle reazioni avverse di seguito riportate sono reversibili e/o rispondono ad una riduzione della dose. La somministrazione orale sembra associata ad una minore incidenza di reazioni avverse rispetto all'impiego per via endovenosa. Le reazioni avverse di seguito riportate sono indicate in ordine di frequenza decrescente di comparsa: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni Come è ben noto per altri potenti medicinali immunosoppressori, i pazienti in trattamento con tacrolimus sono frequentemente soggetti ad un maggior rischio di infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi). Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata.Casi di nefropatia associata al virus BK, come anche casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - PML) associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, Prograf compreso. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati riportati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei. Patologie del sistema emolinfopoietico comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nell’ematocrito non comune: coagulopatie, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia, microangiopatia trombotica non nota: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4). Patologie endocrine Raro: irsutismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione molto comune: iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell’appetito, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia Disturbi psichiatrici molto comune: insonnia comune: ansia, stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell’umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali non comune: disturbi psicotici Patologie del sistema nervoso molto comune: tremore, cefalea comune: convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, vertigine, incapacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso non comune: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, amnesia raro: ipertonia molto raro: miastenia Patologie dell’occhio comune: visione sfocata, fotofobia, disturbi all’occhio non comune: cataratta raro: cecità non nota: neuropatia ottica Patologie dell’orecchio e del labirinto comune: tinnito non comune: ipoacusia raro: sordità neurosensoriale molto raro: compromissione dell’udito Patologie cardiache comune: ischemia dell’arteria coronaria, tachicardia non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni raro: versamento pericardico molto raro: Torsioni di Punta Patologie vascolari molto comune: ipertensione comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell’arto, shock Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazione non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell’apparato respiratorio, asma raro: sindrome da distress respiratorio acuto Patologie gastrointestinali molto comune: diarrea, nausea comune: condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, stipsi, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali non comune: ileo paralitico, pancreatite acuta e cronica, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico raro: ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica Patologie epatobiliari comune: colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite raro: trombosi dell’arteria epatica, malattia venoocclusiva epatica molto raro: insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune: prurito, rash, alopecia, acne, aumento della sudorazionenon comune: dermatite, fotosensibilità raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) molto raro: sindrome di Stevens-Johnson Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo comune: artralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremità, dolore alla schiena non comune: artropatie raro: diminuzione della mobilità Patologie renali e urinarie molto comune: alterazione della funzionalità renale comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali non comune: anuria, sindrome emolitica uremica molto raro: nefropatia, cistite emorragica Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione comune: stati di astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, alterazione della percezione della temperatura corporea non comune: compromissione della funzionalità multi-organo, malattia simil influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità raro: sete, lipotimia, costrizione toracica, ulcera molto raro: aumento del tessuto adiposo non nota: neutropenia febbrile Esami di laboratorio comune: alterazioni della funzione epatica e degli enzimi epatici, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso non comune: aumento dell’amilasi nel sangue, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati, perdita di peso, aumento della lattato deidrogenasi ematica molto raro: ecocardiogramma alterato, QT prolungato nell’elettrocardiogramma Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura comune: disfunzione da trapianto primario Sono stati osservati errori di terapia, compreso lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Sono stati riportati un numero di casi di rigetto dell’organo ad essi associati (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili). Descrizione delle reazioni avverse selezionate Il dolore alle estremità è stato descritto in una serie di casi clinici pubblicati come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS). Tipicamente, questa si presenta negli arti inferiori, come un dolore bilaterale e simmetrico, forte, ascendente e può essere associato a livelli sovra-terapeutici di tacrolimus. La sindrome può rispondere alla riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi, è stato necessario passare a un’immunosoppressione alternativa. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza I dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus è in grado di attraversare la placenta. I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d’organo dimostrano che non c’è evidenza di un aumentato rischio di effetti avversi sul decorso e sull’esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressivi. Sono comunque stati riportati casi di aborto spontaneo. Non sono disponibili, ad oggi, ulteriori dati epidemiologici di rilievo. A causa della necessità di trattamento, tacrolimus può essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero, è raccomandato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali effetti avversi di tacrolimus (in particolare effetti renali). Esiste un rischio di parto prematuro (< 37 settimana) come anche di iperkaliemia nel neonato, la quale comunque si normalizza spontaneamente. Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicità embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Allattamento I dati sull’uomo dimostrano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti dannosi sul neonato, le madri in terapia con Prograf non devono allattare. Fertilità Nei ratti è stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile sottoforma di ridotta conta e motilità spermatiche (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Le capsule rigide devono essere immediatamente assunte una volta tolte dal blister.

Prograf 0,5 mg capsule rigide Ciascuna capsula contiene 0,5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipiente con effetti noti: 62,85 mg di lattosio monoidrato Ciascuna capsula contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio. L’inchiostro di stampa utilizzato per contrassegnare le capsule contiene tracce di lecitina di soia (0,48% della composizione totale dell’inchiostro di stampa). Prograf 1 mg capsule rigide Ciascuna capsula contiene 1 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipiente con effetti noti: 61,35 mg di lattosio monoidrato Ciascuna capsula contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio. L’inchiostro di stampa utilizzato per contrassegnare le capsule contiene tracce di lecitina di soia (0,48% della composizione totale dell’inchiostro di stampa). Prograf 5 mg capsule rigide Ciascuna capsula contiene 5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Eccipiente con effetti noti: 123,60 mg di lattosio monoidrato Ciascuna capsula contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Prograf 0,5 mg capsule rigide Contenuto della capsula: Ipromellosa Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato Magnesio stearato Involucro della capsula: Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E 172) Gelatina Inchiostro per stampa dell’involucro della capsula: gommalacca, lecitina (soia), idrossipropilcellulosa, simeticone, ossido di ferro rosso (E 172). Prograf 1 mg capsule rigide Contenuto della capsula: Ipromellosa Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato Magnesio stearato Involucro della capsula: Titanio diossido (E 171) Gelatina Inchiostro per stampa dell’involucro della capsula: gommalacca, lecitina (soia), idrossipropilcellulosa, simeticone, ossido di ferro rosso (E 172). Prograf 5 mg capsule rigide Contenuto della capsula: Ipromellosa Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato Magnesio stearato Involucro della capsula: Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro rosso (E 172) Gelatina Inchiostro per stampa dell’involucro della capsula: gommalacca, titanio diossido (E 171) e propilenglicole.

Esiste una limitata esperienza di sovradosaggio. Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale con sintomatologia che includeva: tremori, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia, incremento dei livelli ematici di azoto ureico ed aumento delle concentrazioni sieriche di creatinina nonché incremento dei livelli di alanin-aminotransferasi. Non è disponibile alcun antidoto specifico per Prograf. In caso di sovradosaggio, si deve intervenire con misure generali di sostegno e con il trattamento sintomatico. A causa dell’alto peso molecolare, della scarsa solubilità in acqua e dell’elevato legame alle proteine plasmatiche ed agli eritrociti, è prevedibile che tacrolimus non sia dializzabile. In singoli pazienti con elevati livelli plasmatici, l’emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre la concentrazione tossica. In caso di intossicazione conseguente a somministrazione orale, può essere di aiuto la lavanda gastrica e/o l’uso di adsorbenti (come carbone attivato), se assunti immediatamente dopo l’ingestione.