Prodirexan 0,5 mg capsule molli 90 capsule in blister pvc/pvdc/al

Posologia PRODIREXAN può essere somministrata da sola o in combinazione con l’alfa bloccante tamsulosina (0,4 mg) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Adulti (inclusi gli anziani): Il dosaggio raccomandato di PRODIREXAN è una capsula (0,5 mg) al giorno per via orale. Sebbene sia possibile osservare un precoce miglioramento, possono essere necessari fino a 6 mesi prima di ottenere una risposta al trattamento. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli anziani. Danno renale L’effetto del danno renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato pertanto si deve essere usata cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). L’uso della dutasteride è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Le capsule devono essere deglutite intere e non devono essere masticate o aperte poiché il contatto con il contenuto della capsula può provocare un’irritazione della mucosa orofaringea. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo.

PRODIREXAN è controindicato in: - donne, bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.6) - pazienti con ipersensibilità alla dutasteride, ad altri inibitori della 5-alfa-reduttasi, soia, arachidi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - pazienti con grave compromissione epatica

La terapia di combinazione deve essere prescritta dopo un’attenta considerazione del rischio-beneficio a causa del potenziale aumento del rischio di eventi avversi (inclusa l’insufficienza cardiaca) e dopo la considerazione di opzioni terapeutiche alternative incluse le monoterapie (vedere paragrafo 4.2). Eventi avversi cardiovascolari In due studi clinici di 4 anni, l’incidenza dell’insufficienza cardiaca (un termine composito degli eventi segnalati, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) è risultata superiore tra i soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un alfa bloccante soprattutto tamsulosina, rispetto a quella riscontrata tra i soggetti non trattati con l’associazione.Comunque, l’incidenza dell’insufficienza cardiaca in questi studi è stata inferiore in tutti i gruppi trattati attivamente rispetto al gruppo placeboe altri dati disponibili per dutasteride o alfa-bloccanti non supportano una conclusione sull'aumento dei rischi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1). Cancro alla prostata e tumori di grado elevato Lo studio REDUCE, a 4 anni, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha studiato l'effetto di 0,5 mg di dutasteride al giorno su pazienti ad alto rischio di cancro alla prostata (compresi uomini di età tra 50 e 75 anni con livelli di PSA da 2,5 a 10 ng / ml e una biopsia della prostata negativa 6 mesi prima dell'arruolamento allo studio) rispetto a quelli trattati con placebo. I risultati di questo studio hanno rivelato una maggiore incidenza di cancri alla prostata con punteggio Gleason 8 - 10 negli uomini trattati con dutasteride (n = 29, 0,9%) rispetto al placebo (n = 19, 0,6%). La relazione tra dutasteride e cancri della prostata con punteggio Gleason 8 - 10 non è chiara. Pertanto, gli uomini che assumono dutasteride devono essere regolarmente valutati per il cancro alla prostata (vedere paragrafo 5.1). Antigene specifico prostatico (PSA) La concentrazione sierica dell’antigene specifico prostatico (PSA) è un importante componente per rilevare la presenza di un cancro alla prostata. La dutasteride determina una diminuzione della concentrazione media dei livelli sierici di PSA di circa il 50% dopo 6 mesi di trattamento. Per i pazienti in trattamento con la dutasteride deve essere stabilito un nuovo valore basale del PSA dopo 6 mesi di trattamento con PRODIREXAN. In seguito si raccomanda di controllare i valori di PSA regolarmente. Qualsiasi aumento confermato rispetto al livello più basso di PSA durante il trattamento con PRODIREXAN può segnalare la presenza di cancro alla prostata o la mancata compliance alla terapia con PRODIREXAN e deve essere attentamente valutato, anche se tali valori sono ancora all’interno dell’intervallo normale per gli uomini che non assumono un inibitore della 5-alfa-reduttasi (vedere paragrafo 5.1). Nell’interpretazione di un valore di PSA per un paziente che assume PRODIREXAN, devono essere valutati per il confronto i valori di PSA precedenti. Il trattamento con PRODIREXAN non interferisce con l’uso del PSA come strumento per supportare la diagnosi di un cancro alla prostata dopo che è stato stabilito un nuovo valore basale. I livelli sierici totali di PSA tornano al valore di base entro 6 mesi dall’interruzione del trattamento. Il rapporto tra frazione libera e PSA totale rimane costante anche sotto l’effetto di dutasteride. Se il medico sceglie di usare la percentuale libera di PSA per diagnosticare il cancro alla prostata in uomini trattati con PRODIREXAN, non è necessario nessun aggiustamento dei valori. L’esplorazione rettale, così come altre valutazioni per il cancro alla prostata, devono essere eseguiti su pazienti con IPB prima di iniziare il trattamento con dutasteride e in seguito periodicamente Capsule non integre: La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle, pertanto donne, bambini e adolescenti devono evitare il contatto con capsule non integre (vedere paragrafo 4.6). In caso di contatto con capsule non integre, l’area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone. Compromissione epatica: La dutasteride non è stata studiata in pazienti con malattie epatiche. Si deve prestare attenzione nella somministrazione della dutasteride a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Neoplasia alla mammella Ci sono state rare segnalazioni di cancro alla mammella negli uomini trattati con la dutasteride negli studi clinici e durante il periodo successivo alla commercializzazione. Tuttavia, gli studi epidemiologici non hanno mostrato alcun aumento del rischio di sviluppare un carcinoma mammario maschile con l'uso di inibitori della 5-alfa reduttasi (vedere paragrafo 5.1). I medici devono istruire i loro pazienti a segnalare tempestivamente qualsiasi variazione del tessuto della mammella come noduli o secrezioni del capezzolo. Questo medicinale contiene lecitina derivata dall'olio di soia. Se si è allergici alle arachidi o alla soia, non usare questo medicinale (vedere paragrafo 4.3).

Per informazioni sulla diminuzione dei livelli sierici di PSA durante il trattamento con la dutasteride e per indicazioni sulla rilevazione della presenza di un cancro alla prostata, vedere paragrafo 4.4. Effetti degli altri farmaci sulla farmacocinetica della dutasteride Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e/o inibitori della glicoproteina P: La dutasteride è eliminata principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che questo metabolismo è catalizzato da CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati effettuati studi formali di interazione con potenti inibitori del CYP3A4. Tuttavia, nel corso di uno studio di farmacocinetica di popolazione, in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (moderati inibitori del CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P), le concentrazioni sieriche di dutasteride risultavano mediamente aumentate da 1,6 a 1,8 volte in confronto agli altri pazienti. L’associazione a lungo termine della dutasteride con farmaci che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (es. ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo somministrati oralmente) può aumentare le concentrazioni sieriche di dutasteride. Non è probabile che si verifichi un’ulteriore inibizione della 5-alfa-reduttasi in seguito all’aumentata esposizione a dutasteride. Tuttavia, una riduzione della frequenza di dosaggio della dutasteride può essere presa in considerazione se si osservano effetti indesiderati. Si deve considerare che, in caso di inibizione enzimatica, la lunga emivita può essere ulteriormente prolungata e possono essere necessari più di 6 mesi di terapia concomitante prima di raggiungere un nuovo stato stazionario. La farmacocinetica della dutasteride non è influenzata dalla somministrazione di 12 g di colestiramina un’ora dopo la somministrazione di una singola dose di 5 mg di dutasteride. Effetti della dutasteride sulla farmacocinetica di altri farmaci La dutasteride non ha effetti sulla farmacocinetica del warfarin o della digossina. Ciò indica che la dutasteride non inibisce/induce il CYP2C9 o il trasportatore glicoproteina P. Gli studi di interazione in vitro indicano che la dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Durante un piccolo studio (n = 24) della durata di 2 settimane condotto su maschi volontari sani, la dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. Non ci sono state nemmeno indicazioni di interazioni farmacodinamiche in questo studio.

DUTASTERIDE IN MONOTERAPIA Circa il 19% dei 2167 pazienti trattati con la dutasteride durante gli studi clinici della durata di 2 anni, di fase III, controllati con placebo ha manifestato reazioni avverse durante il primo anno di trattamento. La maggioranza degli eventi sono stati da lievi a moderati e si sono manifestati a carico del sistema riproduttivo. Non si è evidenziato alcun cambiamento del profilo degli eventi avversi durante gli ulteriori 2 anni della fase di estensione in aperto degli studi. La seguente tabella mostra le reazioni avverse rilevate dagli studi clinici controllati e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. Gli eventi avversi riportati dagli studi clinici sono eventi giudicati dallo sperimentatore come correlati al farmaco (con un’incidenza maggiore o pari all’1%), segnalati con un’incidenza maggiore nei pazienti trattati con la dutasteride rispetto a quelli trattati con il placebo durante il primo anno di trattamento. Gli eventi avversi provenienti dall’esperienza successiva all’immissione in commercio sono stati identificati dalle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione, pertanto l’incidenza reale non è nota: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Incidenza dai dati degli studi clinici
		Incidenza durante il 1° anno di trattamento (n=2167)	Incidenza durante il 2° anno di trattamento (n =1744)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Impotenza*	6,0%	1,7%
	Libido alterata (diminuita)*	3,7%	0,6%
	Disturbi dell’eiaculazione*	1,8%	0,5%
	Disturbi mammari+	1,3%	1,3%
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni allergiche che includono eruzione cutanea, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema	Incidenza stimata dai dati successivi all’immissione in commercio
		Non nota
Disturbi psichiatrici	Umore depresso	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (soprattutto perdita di peli dal corpo), ipertricosi	Non comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Dolore e gonfiore al testicolo	Non nota

*Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (sia in monoterapia sia in e associazione con tamsulosina). Questi eventi avversi possono persistere dopo l’interruzione del trattamento. Il ruolo di dutasteride nella persistenza di questi eventi non è noto. ⁺inclusi dolorabilità mammaria e aumento di volume mammario DUTASTERIDE IN COMBINAZIONE CON L’ALFA BLOCCANTE TAMSULOSINA I dati provenienti dallo studio CombAT a 4 anni che confrontava la dutasteride 0,5 mg (n = 1623) e la tamsulosina 0,4 mg (n = 1611) una volta al giorno da sole e in combinazione (n = 1610) hanno dimostrato che l’incidenza degli eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, durante il primo, il secondo, il terzo e il quarto anno di trattamento, è stata rispettivamente del 22%, 6%, 4% e 2% con la terapia di combinazione dutasteride/tamsulosina, del 15%, 6%, 3% e 2% con la dutasteride in monoterapia e del 13%, 5%, 2% e 2% con la tamsulosina in monoterapia. La maggiore incidenza di eventi avversi nel gruppo in terapia di combinazione nel primo anno di trattamento era dovuta a una maggiore incidenza di disturbi a livello riproduttivo, specificamente disturbi dell’eiaculazione, osservati in questo gruppo. I seguenti eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco sono stati riportati con un’incidenza maggiore o pari all’1% durante il primo anno di trattamento nello studio CombAT; l’incidenza di tali eventi durante i quattro anni di trattamento è mostrata nella tabella sottostante. Incidenza durante il periodo di trattamento

Classificazione per sistemi e organi	Reazione	1° anno	2° anno	3° anno	4° anno
	Associazionea (n)	(n=1610)	(n=1428)	(n=1283)	(n=1200)
	Dutasteride	(n=1623)	(n=1464)	(n=1325)	(n=1200)
	Tamsulosina	(n=1611)	(n=1468)	(n=1281)	(n=1112)
Patologie del sistema nervoso	Capogiri
	Associazionea	1,4%	0,1%	<0,1%	0,2%
	Dutasteride	0,7%	0,1%	<0,1%	<0,1%
	Tamsulosina	1,3%	0,4%	<0,1%	0%
Patologie cardiache	Insufficienza cardiaca (termine compositob)
	Associazionea	0,2%	0,4%	0,2%	0,2%
	Dutasteride	<0,1%	0,1%	<0,1%	0%
	Tamsulosina	0,1%	<0,1%	0,4%	0,2%
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella, disturbi psichiatrici, esami diagnostici	Impotenzac
	Associazionea	6,3%	1,8%	0,9%	0,4%
	Dutasteride	5,1%	1,6%	0,6%	0,3%
	Tamsulosina	3,3%	1,0%	0,6%	1,1%
	Libido alteratac (diminuita)
	Associazionea	5,3%	0,8%	0,2%	0%
	Dutasteride	3,8%	1,0%	0,2%	0%
	Tamsulosina	2,5%	0,7%	0,2%	<0,1%
	Disturbi dell’eiaculazionec
	Associazionea	9,0%	1,0%	0,5%	<0,1%
	Dutasteride	1,5%	0,5%	0,2%	0,3%
	Tamsulosina	2,7%	0,5%	0,2%	0,3%
	Disturbi mammarid
	Associazionea	2,1%	0,8%	0,9%	0,6%
	Dutasteride	1,7%	1,2%	0,5%	0,7%
	Tamsulosina	0,8%	0,4%	0,2%	0%

^aCombinazione = dutasteride 0,5 mg una volta al giorno più tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno. ^bInsufficienza cardiaca come termine composito composto da insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza ventricolare sinistra acuta, insufficienza ventricolare destra, insufficienza ventricolare destra acuta, insufficienza ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, cardiomiopatia congestizia. ^cQuesti eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (inclusa monoterapia e associazione con tamsulosina). Questi eventi possono persistere dopo l’interruzione del trattamento. Il ruolo della dutasteride nella persistenza di questi eventi non è noto. ^dSono inclusi dolorabilità mammaria e aumento di volume mammario. ALTRI DATI Lo studio REDUCE ha rivelato una maggiore incidenza di cancro alla prostata di punteggio Gleason 8-10 in uomini trattati con la dutasteride rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non è stato stabilito se l’effetto di dutasteride nel ridurre il volume della prostata o fattori correlati allo studio abbiano influenzato i risultati di questo studio. Quanto segue è stato riportato negli studi clinici e nell’impiego successivo alla commercializzazione: cancro della mammella maschile (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

L’uso di PRODIREXAN è controindicato nelle donne. Fertilità È stato riportato che la dutasteride interferisce sulle caratteristiche del liquido seminale (riduzione della conta spermatica, del volume del liquido seminale e della motilità spermatica) nei maschi sani (vedere paragrafo 5.1). Non si può escludere la possibilità di una riduzione della fertilità maschile. Gravidanza Come altri inibitori della 5-alfa-reduttasi, la dutasteride inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone e può, se somministrata a una gestante, inibire lo sviluppo dei genitali esterni nel caso di un feto di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4). Nel liquido seminale di soggetti che assumevano 0,5 mg al giorno di dutasteride sono state trovate piccole quantità di dutasteride. Non è noto se un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi in caso di esposizione della madre al liquido seminale di un paziente in trattamento con la dutasteride (il rischio è maggiore durante le prime 16 settimane di gravidanza). Come con tutti gli inibitori della 5-alfa-reduttasi, quando la partner del paziente è in gravidanza o può diventarlo, si raccomanda che il paziente eviti l’esposizione della propria partner al liquido seminale tramite l’uso di un profilattico. Per le informazioni sui dati preclinici, vedere paragrafo 5.3. Allattamento Non è noto se la dutasteride venga escreta nel latte umano.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Ogni capsula molle contiene 0,5 mg di dutasteride. Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula molle contiene lecitina (che può contenere olio di soia) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto delle capsule: Butilidrossitoluene (E321) Glicerolo mono caprilcaprato (tipo I) Involucro della capsula: Gelatina Glicerolo Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Altri eccipienti: Trigliceridi a catena media Lecitina (può contenere olio di soia) (E322) Acqua demineralizzata

Negli studi di dutasteride condotti in volontari, sono state somministrate per 7 giorni dosi giornaliere singole di dutasteride fino a 40 mg/die (80 volte la dose terapeutica) senza significativi problemi di sicurezza. Negli studi clinici, dosi giornaliere di 5 mg sono state somministrate ai soggetti per 6 mesi senza manifestazioni di effetti indesiderati addizionali rispetto a quelli osservati a dosi terapeutiche di 0,5 mg. Non esiste uno specifico antidoto per la dutasteride, pertanto, in casi di sospetto sovradosaggio, si deve fornire un appropriato trattamento sintomatico e di supporto.