Prialt 100 microgrammi/ml soluzione per infusione uso intratecale 1 flaconcino 1ml

Il trattamento con ziconotide deve essere praticato soltanto da parte di medici esperti nella somministrazione di medicinali per via intratecale. Posologia Adulti (inclusi pazienti anziani con età ≥ 65 anni) La somministrazione di ziconotide deve essere iniziata al dosaggio di 2,4 mcg/die, e adattata a ciascun paziente in base alla sua risposta analgesica ed alle reazioni avverse presentate. Il dosaggio deve essere aggiustato con incrementi ≤ 2,4 mcg/die, fino ad un massimo di 21,6 mcg/die. L’intervallo minimo fra i singoli incrementi della dose deve essere di 24 ore; l’intervallo consigliato, per motivi di sicurezza, deve essere di 48 ore o più. In caso di necessità la dose può essere diminuita in qualsiasi misura (compresa la sospensione dell’infusione) per il trattamento delle reazioni avverse. Circa il 75% dei pazienti che rispondono in maniera soddisfacente alla terapia richiede una dose ≤ 9,6 mcg/die. Alterata funzionalità renale Non sono stati effettuati studi su pazienti con alterata funzionalità renale. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti con alterata funzionalità renale. Alterata funzionalità epatica Non sono stati effettuati studi su pazienti con alterata funzionalità epatica. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti con alterata funzionalità epatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ziconotide nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso intratecale. Ziconotide deve essere somministrato sotto forma di infusione continua attraverso un catetere intratecale mediante una pompa meccanica d’infusione esterna o impiantata internamente, capace di erogare un volume di soluzione accurato. Poiché il rischio di meningite provocata da una cateterizzazione prolungata dello spazio intratecale è superiore con un sistema di infusione con catetere esterno, si raccomanda l’uso di sistemi interni per la somministrazione di ziconotide per tempi prolungati (vedere paragrafo 4.4). Un sistema con catetere esterno deve essere utilizzato soltanto nei casi in cui non sia possibile impiantare un sistema con catetere interno. In caso di necessità di dosi piccole di ziconotide, ad esempio durante l’adattamento iniziale del dosaggio, prima dell’uso, il medicinale deve essere diluito con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile priva di conservanti. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Associazione con la chemioterapia intratecale (vedere paragrafo 4.5).

Uso a lungo termine Sebbene ziconotide sia stato studiato mediante studi clinici in aperto d’efficacia e di sicurezza a lungo termine, non sono stati condotti studi controllati di durata superiore a 3 settimane (vedere paragrafo 5.1). Non si escludono possibili effetti tossici locali a carico del midollo spinale ed i dati preclinici a tale riguardo sono limitati (vedere paragrafo 5.3). Quindi è necessario essere prudenti in caso di trattamento a lungo termine. Rischio di infezione La somministrazione di medicinali per via intratecale comporta un rischio di infezioni potenzialmente gravi, come la meningite, che possono mettere in pericolo la vita del paziente. La meningite provocata dalla penetrazione di microrganismi nel punto d’ingresso del catetere o per contaminazione accidentale del sistema di infusione, rappresenta una complicazione nota della somministrazione di medicinali per via intratecale, specialmente con sistemi esterni. I pazienti ed i medici devono vigilare per i sintomi ed i segni tipici di meningite. Il posizionamento intratecale ottimale della punta del catetere non è stato stabilito. Un posizionamento più in basso della punta del catetere, ad esempio a livello lombare, può ridurre l’incidenza di reazioni avverse di tipo neurologico legate a ziconotide. Perciò si deve valutare attentamente il posizionamento della punta del catetere in modo da consentire un accesso adeguato ai segmenti nocicettivi spinali, riducendo al minimo, le concentrazioni del medicinale a livello cerebrale. Soltanto un piccolo numero di pazienti è stato sottoposto a chemioterapia sistemica e ziconotide per via intratecale. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica (vedere paragrafo 4.5). Aumento dei valori della creatin-chinasi Aumenti dei valori della creatin-chinasi, generalmente asintomatici, sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide intratecale. Un aumento progressivo della creatin-chinasi non è comune. Tuttavia, si raccomanda di monitorare i livelli della creatin-chinasi. In caso di un aumento progressivo, o di un aumento clinicamente significativo associato a caratteristiche cliniche di miopatia o rabdomiolisi, si deve considerare la sospensione di ziconotide. Reazioni di ipersensibilità Nelle sperimentazioni cliniche non sono state osservate reazioni di ipersensibilità, fra cui anafilassi, e l’immunogenicità di ziconotide somministrato per via intratecale appare bassa. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di reazioni allergiche gravi e sono state ricevute segnalazioni spontanee di reazioni anafilattiche. Reazioni avverse di tipo cognitivo e neuropsichiatrico Reazioni avverse di tipo cognitivo e neuropsichiatrico, specialmente confusione, sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide. Il deficit cognitivo compare tipicamente dopo varie settimane di trattamento. In pazienti trattati con ziconotide sono stati segnalati episodi di disturbi psichiatrici acuti, quali allucinazioni, reazioni paranoidi, atteggiamento ostile, aggressività, delirio, psicosi e reazioni maniacali. La dose di ziconotide deve essere diminuita o sospesa in caso di presenza di segni o sintomi di deficit cognitivo o di reazioni avverse di tipo psichiatrico, ma devono essere prese in considerazione anche altre cause contribuenti. Gli effetti di ziconotide a livello cognitivo sono tipicamente reversibili entro 1 - 4 settimane dalla sospensione del medicinale, ma in alcuni casi questi possono persistere. Si raccomanda di sottoporre i pazienti a una valutazione neuropsichiatrica prima e dopo l’inizio del trattamento con ziconotide intratecale. Nei pazienti con dolore cronico severo esiste una più elevata incidenza di suicidi e di tentativi di suicidio rispetto alla popolazione generale. Ziconotide può provocare o peggiorare la depressione con rischio di suicidio nei pazienti predisposti. Depressione del Sistema Nervoso Centrale (SNC) Alcuni pazienti hanno presentato un abbassamento dei livelli di coscienza durante il trattamento con ziconotide. Abitualmente il paziente rimane cosciente e la respirazione non risulta depressa. L’episodio può autolimitarsi, tuttavia ziconotide deve essere sospeso fino alla cessazione dell’episodio stesso. In tali pazienti si sconsiglia la reintroduzione di ziconotide. Si deve anche considerare la sospensione di altri medicinali che deprimono il SNC somministrati contemporaneamente, poiché questi possono contribuire al livello ridotto di reattività.

Non sono stati effettuati studi clinici specifici d’interazione tra ziconotide e altri medicinali. Tuttavia, le basse concentrazioni di ziconotide nel plasma, il metabolismo da parte di peptidasi ubiquitarie ed il legame relativamente basso alle proteine del plasma (vedere paragrafo 5.2) rendono improbabili interazioni di tipo metabolico o quelle del tipo di spiazzamento delle proteine del plasma tra ziconotide ed altri medicinali. Non sono disponibili dati clinici sulle interazioni fra chemioterapia intratecale e la somministrazione di ziconotide intratecale. L’uso di ziconotide è controindicato in associazione con la chemioterapia intratecale (vedere paragrafo 4.3). Soltanto un piccolo numero di pazienti è stato trattato con chemioterapia sistemica e ziconotide intratecale. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica (vedere paragrafo 4.4). Non si prevede che i medicinali che agiscono su peptidasi/proteasi specifiche possano avere qualche effetto sull’esposizione plasmatica a ziconotide. Sulla base di studi clinici molto limitati, né gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (quali benazepril, lisinopril e moexipril) né gli inibitori della proteasi dell’HIV (quali ritonavir, saquinavir, indinavir), hanno alcun effetto immediatamente evidente sull’esposizione del plasma a ziconotide. Ziconotide non interagisce con i recettori degli oppiati. In caso di interruzione della somministrazione di oppiati in occasione dell’inizio della terapia con ziconotide, la loro sospensione deve essere graduale. Per i pazienti in cui viene sospesa la somministrazione di oppiati per via intratecale, l’infusione di oppiati per via intratecale deve essere diminuita gradualmente nell’arco di poche settimane, sostituendo il prodotto con una dose farmacologicamente equivalente di oppiati per via orale. L’aggiunta di ziconotide per via intratecale a dosi stabili di morfina intratecale (vedere paragrafo 5.1) è possibile ma richiede una particolare attenzione, in quanto nello Studio 202 è stata osservata una percentuale elevata di reazioni avverse neuropsichiatriche (confusione/difficoltà di concentrazione, reazioni paranoidi e allucinazioni, andatura anomala), alcuni di questi gravi, nonostante una bassa dose di ziconotide. Sono stati osservati anche vomito e anoressia, ed edema periferico quando veniva aggiunto ziconotide per via intratecale a morfina intratecale. L’aggiunta di morfina intratecale a dosi stabili di ziconotide per via intratecale è meglio tollerata (è stato riportato prurito) (vedere paragrafo 5.1). È stato osservato un aumento dell’incidenza di sonnolenza nei pazienti dopo la contemporanea somministrazione di ziconotide con baclofene, clonidina, bupivacaina o propofol per via sistemica; pertanto, per il momento l’uso concomitante è sconsigliato. Non sono disponibili dati sull’uso contemporaneo di agonisti parziali degli oppioidi (es. buprenorfina) con ziconotide.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di ziconotide somministrato sotto forma di infusione intratecale continua è stata valutata in più di 1400 pazienti che hanno partecipato a sperimentazioni cliniche sul dolore acuto e cronico. La durata del trattamento variava da un’infusione di un’ora di un bolo intratecale ad un uso continuo per oltre 6 anni. Il tempo medio di esposizione è stato di 43 giorni. Il dosaggio dell’infusione era compreso fra 0,03 e 912 mcg/die con un dosaggio finale medio pari a 7,2 mcg/die. Nelle sperimentazioni cliniche, l’88% dei pazienti ha presentato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni segnalate negli studi clinici a lungo termine sono state capogiro (42%), nausea (30%), nistagmo (23%), stato confusionale (25%), andatura anomala (16%), deficit della memoria (13%), offuscamento della vista (14%), mal di testa (12%), astenia (13%), vomito (11%), e sonnolenza (10%). La maggior parte delle reazioni avverse è stata di grado da lieve a moderato e si è risolta con il tempo. Elenco tabulato delle reazioni avverse Se non diversamente indicato, la tabella seguente mostra i tassi di incidenza delle reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche con ziconotide somministrato per via intratecale (esposizione sia a breve sia a lungo termine). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza. Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni			sepsi, meningite
Disturbi del sistema immunitario				reazione anafilatticaa
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		diminuzione dell’appetito, anoressia
Disturbi psichiatrici	stato confusionale	ansia, allucinazioni uditive, insonnia, agitazione, disorientamento, allucinazioni, allucinazioni visive, depressione, paranoia, irritabilità, aggravamento di una depressione, nervosismo, alterazioni dell’emotività, alterazioni dello stato mentale, aggravamento dell’ansia e degli stati confusionali	delirio, disturbi psicotici, ideazioni suicidarie, tentativi di suicidio, blocco del pensiero, sogni anomali, aggressività
Patologie del sistema nervoso	capogiro, nistagmo, deficit della memoria, cefalea, sonnolenza	disartria, amnesia, disgeusia, tremore, alterazione dell’equilibrio, atassia, afasia, sensazione di bruciore, sedazione, parestesie, ipoestesia, disturbi dell’attenzione, disturbi del linguaggio, areflessia, anomalie del coordinamento, vertigine posturale, disturbi cognitivi, iperestesia, iporeflessia, ageusia, depressione del livello di coscienza, disestesia, parosmia, deficit mentale	incoerenza, perdita di coscienza, coma, stupore, convulsioni, ictus, encefalopatia
Patologie dell’occhio	offuscamento della vista	diplopia, disturbi visivi, fotofobia
Patologie dell’orecchio e del labirinto		vertigine, tinnito
Patologie cardiache			fibrillazione atriale
Patologie vascolari		ipotensione ortostatica, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		dispnea	disturbo respiratorio
Patologie gastrointestinali	nausea, vomito	diarrea, secchezza delle fauci, stipsi, aggravamento della nausea, dolore all’addome superiore	dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		prurito, aumentata sudorazione	rash cutaneo
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		dolore agli arti, mialgia, spasmi muscolari, crampi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, edema periferico,	rabdomiolisi, miosite, mal di schiena, contrazioni muscolari, dolore al collo
Patologie renali e urinarie		ritenzione urinaria, difficoltà della minzione, disuria, incontinenza urinaria	insufficienza renale acuta
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	andatura anomala, astenia	spossatezza, febbre, letargia, edema periferico, rigidità, cadute, dolore toracico, sensazione di freddo, dolori, stato di tensione nervosa, esacerbazione del dolore	difficoltà deambulatorie
Esami diagnostici		aumento dei valori della creatin fosfochinasi nel sangue, diminuzione del peso corporeo	anomalie elettrocardiografiche, aumento dell’aminotransferasiaspartato, della creatin fosfochinasi MM ematica e della temperatura corporea

a. Da segnalazione spontanea Descrizione di reazioni avverse selezionate Meningite La somministrazione di medicinali per via intratecale comporta un rischio di infezioni potenzialmente gravi, come la meningite, che possono mettere in pericolo la vita del paziente. I pazienti ed i medici devono vigilare per rilevare i sintomi ed i segni tipici di meningite (vedere paragrafo 4.4). Aumento dei valori della creatinfosfochinasi Aumenti dei valori della creatinfosfochinasi sono stati generalmente asintomatici. Si raccomanda di monitorare i livelli della creatinfosfochinasi. In caso di un aumento progressivo o clinicamente significativo della creatinfosfochinasi, associato a caratteristiche cliniche di miopatia o rabdomiolisi, si deve considerare la sospensione di ziconotide (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse a carico del SNC Reazioni avverse di tipo cognitivo e neuropsichiatrico sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide. Il deficit cognitivo compare tipicamente dopo varie settimane di trattamento. In pazienti trattati con ziconotide sono stati segnalati episodi di disturbi psichiatrici acuti, quali allucinazioni, reazioni paranoidi, atteggiamento ostile, aggressività, delirio, psicosi e reazioni maniacali. La dose di ziconotide deve essere diminuita o sospesa se compaiono segni o sintomi di deficit cognitivo o reazioni avverse di tipo neuropsichiatrico, ma devono essere prese in considerazione anche altre cause concomitanti. Gli effetti di ziconotide a livello cognitivo sono tipicamente reversibili entro 1- 4 settimane dalla sospensione del medicinale, ma in alcuni casi possono persistere. Si raccomanda di sottoporre i pazienti a una valutazione neuropsichiatrica prima e dopo l’inizio del trattamento con ziconotide intratecale (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza I dati relativi all’uso di ziconotide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Ziconotide non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.Allattamento Non è noto se ziconotide/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ziconotide tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono stati condotti studi specifici con ziconotide nell’uomo per valutare gli effetti sulla fertilità. Uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non ha evidenziato alcun effetto nei maschi, mentre nelle femmine sono state osservate riduzioni dei corpi lutei, dei siti di impianto e del numero di embrioni vivi (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Un ml di soluzione contiene 100 mcg di ziconotide (acetato). Ciascun flaconcino da 1 ml contiene 100 mcg di ziconotide (acetato). Ciascun flaconcino da 2 ml contiene 200 mcg di ziconotide (acetato). Ciascun flaconcino da 5 ml contiene 500 mcg di ziconotide (acetato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Metionina Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (aggiustatore pH) Sodio idrossido (aggiustatore pH)

In studi con infusione endovenosa, volontari maschi sani hanno ricevuto ziconotide in dosi fino a 70.000 mcg/die ovvero una quantità di 3200 volte superiore alla dose quotidiana massima raccomandata per l’infusione intratecale. Ipotensione posturale è stata osservata in quasi tutti i soggetti che avevano ricevuto dosi elevate di ziconotide per via endovenosa. La dose massima raccomandata da somministrare per via intratecale è pari a 21,6 mcg/die. La dose massima prevista per ziconotide in somministrazione intratecale nelle sperimentazioni cliniche era pari a 912 mcg/die dopo un adattamento del dosaggio verso l’alto in un arco di 7 giorni. Sintomi In uno studio clinico un paziente maschio ammalato di cancro ha ricevuto un sovradosaggio intratecale accidentale di ziconotide di 744 mcg in un periodo di 24 ore (31 mcg/ora) ed ha ripreso il trattamento al dosaggio previsto dopo aver presentato una diminuzione della Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) da 82 a 2,5 mm. In alcuni pazienti che avevano ricevuto una dose intratecale superiore alla dose massima raccomandata, è stato osservato un potenziamento degli effetti farmacologici, quali atassia, nistagmo, capogiro, stupore, depressione del livello di coscienza, spasmo muscolare, stato confusionale, sedazione, ipotensione, afasia, disturbi del linguaggio, nausea e vomito. Non vi è stata alcuna indicazione di depressione respiratoria. La maggior parte dei pazienti sotto osservazione si è ripresa entro 24 ore dopo la sospensione del medicinale. Trattamento Ai pazienti che hanno ricevuto un sovradosaggio del medicinale devono essere praticate le terapie mediche generali di supporto fino alla risoluzione degli effetti potenziati.