Prevymis 240 mg concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro) 12 ml (20 mg/ml) 1 flaconcino

Il trattamento con PREVYMIS deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione di pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Posologia PREVYMIS è inoltre disponibile anche per somministrazione orale (compresse rivestite con film da 240 mg e 480 mg). Le compresse e il concentrato per soluzione per infusione di PREVYMIS possono essere utilizzati indistintamente a discrezione del medico e non è necessario alcun aggiustamento della dose. Il dosaggio raccomandato di PREVYMIS è di 480 mg una volta al giorno. La terapia con PREVYMIS deve essere iniziata dopo HSCT. La terapia con PREVYMIS può essere iniziata il giorno stesso del trapianto e non oltre 28 giorni dopo il trapianto. La terapia con PREVYMIS può essere iniziata prima o dopo l’attecchimento del trapianto. La profilassi con PREVYMIS deve continuare per 100 giorni dopo il trapianto. La sicurezza e l’efficacia di letermovir quando utilizzato per più di 100 giorni non sono state studiate in studi clinici. La profilassi con letermovir prolungata oltre 100 giorni dopo il trapianto può apportare un beneficio ad alcuni pazienti ad alto rischio di riattivazione tardiva del CMV (vedere paragrafo 5.1). L’uso della profilassi con letermovir per più di 100 giorni richiede un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Aggiustamento del dosaggio In caso di co-somministrazione di PREVYMIS con ciclosporina, il dosaggio di PREVYMIS deve essere ridotto a 240 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). • Se la ciclosporina viene iniziata dopo l’inizio della terapia con PREVYMIS, la dose successiva di PREVYMIS deve essere ridotta a 240 mg una volta al giorno. • Se la ciclosporina viene interrotta dopo l’inizio della terapia con PREVYMIS, la dose successiva di PREVYMIS deve essere aumentata a 480 mg una volta al giorno. • Se la somministrazione di ciclosporina viene temporaneamente sospesa a causa di livelli elevati di ciclosporina, non è necessario alcun aggiustamento della dose di PREVYMIS. Dose dimenticata Se una dose viene dimenticata, deve essere somministrata al paziente appena possibile. Se è il momento di somministrare la dose successiva, saltare la dose dimenticata e tornare al normale schema posologico. Non raddoppiare la dose successiva o somministrare più della dose prescritta. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose di PREVYMIS in base all’età (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione epatica In presenza di compromissione epatica di grado da lieve (Child-Pugh classe A) a moderato (ChildPugh classe B) non è necessario alcun aggiustamento della dose di PREVYMIS. PREVYMIS non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica e renale PREVYMIS non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata associata a compromissione renale moderata o severa (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è raccomandato un aggiustamento della dose di PREVYMIS nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Non possono essere formulate raccomandazioni in merito alla posologia per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti o non sottoposti a dialisi. L’efficacia e la sicurezza non sono state dimostrate in pazienti con ESRD.PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione contiene idrossipropilbetadex. Si stima che l’esposizione clinica all’idrossipropilbetadex prevista con letermovir somministrato per via endovenosa sia pari a circa 3.600 mg/die per una dose di letermovir da 480 mg. Negli studi sull’uomo con somministrazione per via endovenosa di letermovir per periodi di trattamento fino a 47 giorni, non vi è stato alcun caso di compromissione renale causata dall’idrossipropilbetadex. Nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min) che ricevono PREVYMIS, può verificarsi un accumulo di idrossipropilbetadex (vedere paragrafo 5.3). In questi pazienti, i livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di PREVYMIS nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Solo per uso endovenoso. PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). La soluzione diluita di PREVYMIS deve essere somministrata attraverso un filtro in linea sterile da 0,2 micron o 0,22 micron in polietersulfone (PES). Non somministrare la soluzione diluita attraverso un filtro diverso da un filtro in linea sterile da 0,2 micron o 0,22 micron in PES. PREVYMIS deve essere somministrato esclusivamente per infusione endovenosa (e.v.). PREVYMIS non deve essere somministrato mediante iniezione o bolo endovenosi. Dopo la diluizione, PREVYMIS deve essere somministrato per infusione endovenosa tramite catetere venoso periferico o centrale per un periodo di tempo totale di circa 60 minuti. Deve essere somministrato l’intero contenuto della sacca per e.v..

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con pimozide (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5). Quando letermovir è associato a ciclosporina: L’uso concomitante con dabigatran, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina o pitavastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

Monitoraggio del DNA del CMV La sicurezza e l’efficacia di letermovir sono state stabilite in pazienti con un risultato negativo al test del DNA del CMV prima dell’inizio della profilassi. Il DNA del CMV è stato monitorato settimanalmente fino alla settimana 14 post trapianto e successivamente bisettimanalmente fino alla settimana 24. In presenza di DNAemia o malattia da CMV clinicamente significative, la profilassi con letermovir è stata interrotta ed è stato iniziato il trattamento o la terapia pre-emptive standard (PET). Nei pazienti in cui è stata iniziata la profilassi con letermovir e il test del DNA del CMV al basale è successivamente risultato positivo, la profilassi poteva essere proseguita se i criteri per iniziare la PET non erano stati soddisfatti (vedere paragrafo 5.1). Rischio di reazioni avverse o effetto terapeutico ridotto dovuti ad interazioni farmacologiche L’uso concomitante di PREVYMIS e di alcuni medicinali può determinare interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, alcune delle quali possono dar luogo a: • possibili reazioni avverse clinicamente significative derivanti dalla maggiore esposizione ai medicinali concomitanti o a letermovir. • diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali concomitanti che può determinare una riduzione del loro effetto terapeutico. Vedere Tabella 1 per le procedure di prevenzione o gestione di tali interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, comprese le raccomandazioni sul dosaggio (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Interazioni farmacologiche PREVYMIS deve essere usato con cautela quando co-somministrato con medicinali che sono substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto (ad es., alfentanil, fentanil e chinidina), in quanto la cosomministrazione può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A. Si raccomanda un attento monitoraggio e/o un aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A co-somministrati (vedere paragrafo 4.5). In generale si raccomanda un monitoraggio più intenso per ciclosporina, tacrolimus, sirolimus durante le prime 2 settimane dopo l’inizio e la fine del trattamento con letermovir (vedere paragrafo 4.5) e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir. Letermovir è un induttore moderato di enzimi e trasportatori. L’induzione può dare origine a ridotte concentrazioni plasmatiche di alcuni medicinali metabolizzati e trasportati (vedere paragrafo 4.5). È pertanto raccomandato un monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) per voriconazolo. L’uso concomitante con dabigatran deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’efficacia di dabigatran. Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali trasportati da OATP1B1/3, tra i quali molte statine (vedere paragrafo 4.5 e Tabella 1). Somministrazione attraverso un filtro in linea sterile da 0,2 o 0,22 micron in PES PREVYMIS concentrato per soluzione per infusione può contenere alcune piccole particelle traslucide o bianche correlate al prodotto. La somministrazione di PREVYMIS soluzione diluita richiede sempre l’utilizzo di un filtro in linea sterile da 0,2 micron o 0,22 micron in PES, indipendentemente dal fatto che queste particelle correlate al prodotto siano visibili nel flaconcino o nella soluzione diluita (vedere paragrafi 4.2 e 6.6). Eccipienti PREVYMIS 240 mg concentrato per soluzione per infusione contiene 23 mg (o 1,0 mmol) di sodio per dose. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. PREVYMIS 480 mg concentrato per soluzione per infusione contiene 46 mg (o 2,0 mmol) di sodio per dose. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Informazioni generali sulle differenze nell’esposizione tra diversi regimi di trattamento di letermovir -L’esposizione plasmatica stimata di letermovir è diversa a seconda del regime posologico utilizzato (vedere tabella al paragrafo 5.2). Pertanto, le conseguenze cliniche delle interazioni farmacologiche di letermovir dipenderanno dal tipo di regime di letermovir utilizzato e se letermovir viene associato o meno a ciclosporina. -L’associazione di ciclosporina e letermovir può determinare effetti più marcati o aggiuntivi sui medicinali concomitanti rispetto a letermovir da solo (vedere Tabella 1). Effetto di altri medicinali su letermovir Le vie di eliminazione di letermovir in vivo sono l’escrezione biliare e la glucuronidazione. La relativa importanza di queste vie non è nota. Entrambe le vie di eliminazione comportano il trasporto attivo negli epatociti attraverso i trasportatori attivi epatici OATP1B1/3. Dopo il trasporto attivo, la glucuronidazione di letermovir è mediata da UGT1A1 e 3. Sembra che letermovir sia anche soggetto all’efflusso mediato dalla P-gp e BCRP nel fegato e nell’intestino (vedere paragrafo 5.2). Induttori di farmaci che metabolizzano enzimi o trasportatori La co-somministrazione di PREVYMIS (con o senza ciclosporina) con induttori potenti e moderati dei trasportatori (ad es., P-gp) e/o degli enzimi (ad es., UGT) non è raccomandata, in quanto può determinare un’esposizione subterapeutica di letermovir (vedere Tabella 1). -Esempi di induttori potenti includono rifampicina, fenitoina, carbamazepina, erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), rifabutina e fenobarbital. -Esempi di induttori moderati includono tioridazina, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz ed etravirina. La co-somministrazione di rifampicina ha determinato un aumento iniziale delle concentrazioni plasmatiche di letermovir (a causa dell’inibizione di OATP1B1/3 e/o della P-gp) non clinicamente rilevante, seguito da diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di letermovir clinicamente rilevanti (a causa dell’induzione della P-gp/UGT) con la co-somministrazione continuativa di rifampicina (vedere Tabella 1). Effetti aggiuntivi di altri medicinali su letermovir rilevanti quando associato a ciclosporina Inibitori di OATP1B1 o 3 La co-somministrazione di PREVYMIS con medicinali che sono inibitori di OATP1B1/3 può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di letermovir. Nel caso in cui PREVYMIS venga co-somministrato con ciclosporina (potente inibitore dell’OATP1B1/3), la dose raccomandata di PREVYMIS è di 240 mg una volta al giorno (vedere Tabella 1 e paragrafi 4.2 e 5.2). Si consiglia cautela se altri inibitori di OATP1B1/3 sono aggiunti a letermovir in associazione a ciclosporina. -Esempi di inibitori di OATP1B1 includono gemfibrozil, eritromicina, claritromicina e diversi inibitori della proteasi (atazanavir, simeprevir). Inibitori della P-gp/BCRP I risultati in vitro indicano che letermovir è un substrato della P-gp/BCRP. Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di letermovir a causa dell’inibizione della P-gp/BCRP da itraconazolo non sono state clinicamente rilevanti. Effetto di letermovir su altri medicinali Medicinali principalmente eliminati attraverso metabolismo o influenzati da trasporto attivo In vivo letermovir è un induttore generale di enzimi e trasportatori. A meno che un particolare enzima o trasportatore non venga anche inibito (vedere sotto) si prevede che ci sia induzione. Pertanto, letermovir può potenzialmente determinare una ridotta esposizione plasmatica e probabilmente una ridotta efficacia dei medicinali co-somministrati che sono principalmente eliminati attraverso metabolismo o trasporto attivo. L’entità dell’effetto induttivo dipende dalla via di somministrazione di letermovir e se la ciclosporina viene usata in concomitanza. Si può prevedere che l’effetto della totale induzione avvenga dopo 10-14 giorni di trattamento con letermovir. Il tempo necessario a raggiungere lo stato stazionario di uno specifico medicinale interessato influenzerà anche il tempo necessario a raggiungere l’effetto totale sulle concentrazioni plasmatiche. In vitro, letermovir è un inibitore di CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 e di OAT3 a concentrazioni rilevanti in vivo. Sono disponibili studi in vivo che valutano l’effetto netto su CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 oltre che su CYP2C19. Non è noto l’effetto netto in vivo su altri enzimi e trasportatori elencati. Informazioni più dettagliate sono descritte di seguito. Non è noto se letermovir possa influenzare l’esposizione di piperacillina/tazobactam, amfotericina B e micafungina. La potenziale interazione tra letermovir e questi medicinali non è stata studiata. Esiste un rischio teorico di ridotta esposizione a causa dell’induzione ma l’entità dell’effetto e quindi la rilevanza clinica non è al momento nota. Medicinali metabolizzati dal CYP3A In vivo letermovir è un inibitore moderato di CYP3A. La co-somministrazione di PREVYMIS con midazolam per via orale (un substrato del CYP3A) determina un aumento di 2-3 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam. La co-somministrazione di PREVYMIS può determinare aumenti clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A cosomministrati (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). -Esempi di medicinali di questo tipo includono alcuni immunosoppressori (ad es., ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), gli inibitori della HMG-CoA reduttasi e amiodarone (vedere Tabella 1). Pimozide e alcaloidi derivati dalla segale cornuta sono controindicati (vedere paragrafo 4.3). L’entità dell’effetto inibitorio del CYP3A dipende dalla via di somministrazione di letermovir e se la ciclosporina viene usata in concomitanza. A causa dell’inibizione tempo-dipendente e della simultanea induzione, l’effetto netto inibitorio dell’enzima può non essere raggiunto prima di 10-14 giorni. Il tempo necessario a raggiungere lo stato stazionario di uno specifico medicinale interessato influenzerà anche il tempo necessario a raggiungere l’effetto totale sulle concentrazioni plasmatiche. Dopo la fine del trattamento, occorreranno 1014 giorni prima che l’effetto inibitorio svanisca. Se si ricorre a monitoraggio, questo è raccomandato le prime 2 settimane dopo l’inizio e la fine del trattamento con letermovir (vedere paragrafo 4.4) e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir. Medicinali trasportati da OATP1B1/3 Letermovir è un inibitore dei trasportatori OATP1B1/3. La somministrazione di PREVYMIS può determinare un aumento clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali cosomministrati che sono substrati di OATP1B1/3. -Esempi di medicinali di questo tipo includono gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, fexofenadina, repaglinide e gliburide (vedere Tabella 1). Confrontando regimi di letermovir somministrati senza ciclosporina, l’effetto è più marcato dopo la somministrazione per e.v. rispetto alla somministrazione orale di letermovir. È probabile che l’entità dell’inibizione di OATP1B1/3 sui medicinali co-somministrati sia maggiore quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina (un inibitore potente di OATP1B1/3). Ciò deve essere considerato quando il regime di letermovir viene modificato durante il trattamento con un substrato di OATP1B1/3. Medicinali metabolizzati dal CYP2C9 e/o dal CYP2C19 La co-somministrazione di PREVYMIS con voriconazolo (un substrato del CYP2C19) determina una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, indicando che letermovir è un induttore del CYP2C19. È probabile anche un’induzione del CYP2C9. Letermovir può ridurre l’esposizione ai substrati del CYP2C9 e/o del CYP2C19 determinando potenzialmente livelli subterapeutici. -Esempi di medicinali di questo tipo includono warfarin, voriconazolo, diazepam, lansoprazolo, omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, tilidina e tolbutamide (vedere Tabella 1). Si prevede che l’effetto sia meno pronunciato per letermovir per via orale senza ciclosporina, rispetto a letermovir per e.v. con o senza ciclosporina o a letermovir per via orale con ciclosporina. Ciò deve essere considerato quando il regime di letermovir viene modificato durante il trattamento con un substrato di CYP2C9 o CYP2C19. Vedere anche sopra le informazioni generali sul decorso dell’interazione. Medicinali metabolizzati dal CYP2C8 In vitro letermovir inibisce il CYP2C8 ma può anche indurre il CYP2C8 in base al suo potenziale di induzione. L’effetto netto in vivo non è noto. -Un esempio di medicinale che viene principalmente eliminato dal CYP2C8 è la repaglinide (vedere Tabella 1). L’uso concomitante di repaglinide e letermovir con o senza ciclosporina non è raccomandato. Medicinali trasportati dalla P-gp nell’intestino Letermovir è un induttore della P-gp intestinale. La somministrazione di PREVYMIS può determinare una diminuzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali cosomministrati che sono trasportati in maniera significativa dalla P-gp nell’intestino come dabigatran e sofosbuvir. Medicinali metabolizzati da CYP2B6, UGT1A1 o trasportati da BCRP o OATP2B1 In vivo letermovir è in generale un induttore ma in vitro è stata anche osservata l’inibizione di CYP2B6, UGT1A1, BCRP e OATP2B1. Non è noto l’effetto netto in vivo. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati di questi enzimi o trasportatori possono aumentare o diminuire quando co-somministrati con letermovir. Può essere raccomandato monitoraggio addizionale; fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di tali medicinali. - Esempi di medicinali che sono metabolizzati da CYP2B6 comprendono bupropione. - Esempi di medicinali metabolizzati da UGT1A1 sono raltegravir e dolutegravir. - Esempi di medicinali trasportati da BCRP includono rosuvastatina e sulfasalazina. - Un esempio di medicinale trasportato da OATP2B1 è il celiprololo. Medicinali trasportati dal trasportatore renale OAT3 I dati in vitro indicano che letermovir è un inibitore di OAT3; pertanto, letermovir può essere un inibitore di OAT3 in vivo. Le concentrazioni plasmatiche dei medicinali trasportati da OAT3 possono essere aumentate. -Esempi di medicinali trasportati da OAT3 includono ciprofloxacina, tenofovir, imipenem e cilastatina. Informazioni generali Se l’aggiustamento della dose dei medicinali concomitanti viene effettuato a causa del trattamento con PREVYMIS, le dosi devono essere riaggiustate una volta che il trattamento con PREVYMIS è stato completato. Può anche essere necessario un aggiustamento della dose se si modifica la via di somministrazione o l’immunosoppressore. La Tabella 1 fornisce un elenco delle interazioni farmacologiche stabilite o potenzialmente significative da un punto di vista clinico. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi condotti con PREVYMIS o rappresentano interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con PREVYMIS (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 5.1 e 5.2). Tabella 1: Interazioni e raccomandazioni sul dosaggio con altri medicinali. Notare che la tabella non è esaustiva ma fornisce esempi di interazioni clinicamente rilevanti. Vedere anche sopra il testo generale sulle interazioni farmacologiche.Salvo diversa indicazione, gli studi di interazione sono stati effettuati con letermovir per via orale senza ciclosporina. Notare che la potenziale interazione e le conseguenze cliniche possono essere differenti qualora letermovir sia somministrato per via orale o per e.v. e se ciclosporina sia usata in concomitanza. Se si modifica la via di somministrazione o se si modifica l’immunosoppressore, la raccomandazione relativa alla co-somministrazione deve essere riconsiderata.

Medicinale concomitante	Effetto sulla concentrazione †. Rapporto delle medie(intervallo di confidenza al90%) per AUC, Cmax (probabile meccanismo d’azione)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con PREVYMIS
Antibiotici
nafcillina	Interazione non studiata.	Nafcillina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e nafcillina non è raccomandata.
	Previsto:
	↓ letermovir
	(Induzione della P-gp/UGT)
Antifungini
fluconazolo (400 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg in dose singola)	↔ fluconazolo	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,03 (0,99; 1,08)
	Cmax 0,95 (0,92; 0,99)
	↔ letermovir
	AUC 1,11 (1,01; 1,23)
	Cmax 1,06 (0,93; 1,21)
	Interazione allo stato stazionario non studiata.
	Previsto:
	↔ fluconazolo
	↔ letermovir
itraconazolo (200 mg una volta al giorno PO)/ letermovir (480 mg una volta al giorno PO)	↔ itraconazolo	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,76 (0,71; 0,81)
	Cmax 0,84 (0,76; 0,92)
	↔ letermovir
	AUC 1,33 (1,17; 1,51)
	Cmax 1,21 (1,05; 1,39)
posaconazolo‡ (300 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↔ posaconazolo	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,98 (0,82; 1,17)
	Cmax 1,11 (0,95; 1,29)
voriconazolo‡ (200 mg due volte al giorno)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↓ voriconazolo	Se è necessaria la somministrazione concomitante, un TDM per voriconazolo è raccomandato le prime 2 settimane dopo l’inizio o la fine del trattamento con letermovir, e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir o l’immunosoppressore.
	AUC 0,56 (0,51; 0,62)
	Cmax 0,61 (0,53; 0,71)
	(Induzione di CYP2C9/19)
Antimicobatterici
rifabutina	Interazione non studiata.	Rifabutina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e rifabutina non è raccomandata.
	Previsto:
	↓ letermovir
	(Induzione della P-gp/UGT)
rifampicina
(600 mg in dose singola PO)/ letermovir (480 mg in dose singola PO)	↔ letermovir	Rifampicina in dose multipla diminuisce le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e rifampicina non è raccomandata.
	AUC 2,03 (1,84; 2,26)
	Cmax 1,59 (1,46; 1,74)
	C24 2,01 (1,59; 2,54)
	(Inibizione di OATP1B1/3 e/o della P-gp)
(600 mg in dose singola e.v.)/ letermovir (480 mg in dose singola PO)	↔ letermovir
	AUC 1,58 (1,38; 1,81)
	Cmax 1,37 (1,16; 1,61)
	C24 0,78 (0,65; 0,93)
	(Inibizione di OATP1B1/3 e/o della P-gp)
(600 mg una volta al giorno PO)/ letermovir (480 mg una volta al giorno PO)	↓ letermovir
	AUC 0,81 (0,67; 0,98)
	Cmax 1,01 (0,79; 1,28)
	C24 0,14 (0,11; 0,19)
	(Somma dell’inibizione di OATP1B1/3 e/o della P-gp e dell’induzione della Pgp/UGT)
(600 mg una volta al giorno PO (24 ore dopo rifampicina))§/ letermovir (480 mg una volta al giorno PO)	↓ letermovir
	AUC 0,15 (0,13; 0,17)
	Cmax 0,27 (0,22; 0,31)
	C24 0,09 (0,06; 0,12)
	(Induzione della P-gp/UGT)
Antipsicotici
tioridazina	Interazione non studiata.	Tioridazina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e tioridazina non è raccomandata.
	Previsto:
	↓ letermovir
	(Induzione della P-gp/UGT)
Antagonisti dell’endotelina
bosentan	Interazione non studiata.	Bosentan può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e bosentan non è raccomandata.
	Previsto:
	↓ letermovir
	(Induzione della P-gp/UGT)
Antivirali
aciclovir‡ (400 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↔ aciclovir	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,02 (0,87; 1,2)
	Cmax 0,82 (0,71; 0,93)
valaciclovir	Interazione non studiata.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	Previsto:
	↔ valaciclovir
Prodotti a base di erbe
erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)	Interazione non studiata.	L’erba di S. Giovanni può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS ed erba di S. Giovanni è controindicata.
	Previsto:
	↓ letermovir
	(Induzione della P-gp/UGT)
Medicinali per l’HIV
efavirenz	Interazione non studiata.	Efavirenz può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS ed efavirenz non è raccomandata.
	Previsto:
	↓ letermovir
	(Induzione della P-gp/UGT)
	↑ o ↓ efavirenz
	(Inibizione o induzione di CYP2B6)
etravirina, nevirapina, ritonavir, lopinavir	Interazione non studiata.	Questi antivirali possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS con questi antivirali non è raccomandata.
	Previsto:
	↓ letermovir
	(Induzione della P-gp/UGT)
Inibitori della HMG-CoA reduttasi
atorvastatina‡ (20 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↑ atorvastatina	Gli eventi avversi associati alle statine quali la miopatia devono essere attentamente monitorati. Quando cosomministrata con PREVYMIS, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno#. Benché non sia stato studiato, si prevede che, quando PREVYMIS è co- somministrato con ciclosporina, l’entità dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sia maggiore rispetto alla terapia con PREVYMIS da solo. Quando PREVYMIS è cosomministrato con ciclosporina, l’impiego di atorvastatina è controindicato.
	AUC 3,29 (2,84; 3,82)
	Cmax 2,17 (1,76; 2,67)
	(Inibizione di CYP3A, OATP1B1/3)
simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina	Interazione non studiata.	Letermovir può aumentare sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di queste statine. L’uso concomitante non è raccomandato con PREVYMIS da solo. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, l’impiego di queste statine è controindicato.
	Previsto:
	↑ inibitori della HMG-CoA reduttasi
	(Inibizione di CYP3A, OATP1B1/3)
fluvastatina, pravastatina	Interazione non studiata.	Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di statina. Quando PREVYMIS è co-somministrato con queste statine, può essere necessaria una riduzione della dose della statina#. Gli eventi avversi associati alle statine quali la miopatia devono essere attentamente monitorati. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, pravastatina non è raccomandata mentre per fluvastatina può essere necessaria una riduzione della dose#. Gli eventi avversi associati alle statine quali la miopatia devono essere attentamente monitorati.
	Previsto:
	↑ inibitori della HMG-CoA reduttasi
	(Inibizione di OATP1B1/3 e/o di BCRP)
Immunosoppressori
ciclosporina (50 mg in dose singola)/ letermovir (240 mg una volta al giorno)	↑ ciclosporina	In caso di co-somministrazione di PREVYMIS con ciclosporina, il dosaggio di PREVYMIS deve essere ridotto a 240 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Se si modifica la via di somministrazione di PREVYMIS e dopo l’interruzione di PREVYMIS deve essere eseguito un frequente monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina nel sangue intero e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata di conseguenza#.
	AUC 1,66 (1,51; 1,82)
	Cmax 1,08 (0,97; 1,19)
	(Inibizione di CYP3A)
ciclosporina (200 mg in dose singola)/ letermovir (240 mg una volta al giorno)	↑ letermovir
	AUC 2,11 (1,97; 2,26)
	Cmax 1,48 (1,33; 1,65)
	(Inibizione di OATP1B1/3)
micofenolato mofetile (1 g in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↔ acido micofenolico	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,08 (0,97; 1,20)
	Cmax 0,96 (0,82; 1,12)
	↔ letermovir
	AUC 1,18 (1,04; 1,32)
	Cmax 1,11 (0,92; 1,34)
sirolimus‡ (2 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↑ sirolimus	Se si modifica la via di somministrazione di PREVYMIS e dopo l’interruzione di PREVYMIS deve essere eseguito un frequente monitoraggio delle concentrazioni di sirolimus nel sangue intero e la dose di sirolimus deve essere aggiustata di conseguenza#. Un monitoraggio frequente delle concentrazioni di sirolimus è raccomandato al momento dell’inizio o dell’interruzione della co-somministrazione di ciclosporina con PREVYMIS. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, si rimanda anche alle informazioni sulla prescrizione di sirolimus per specifiche raccomandazioni sul dosaggio per l’uso di sirolimus con ciclosporina. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, l’entità dell’aumento delle concentrazioni di sirolimus può essere maggiore rispetto a PREVYMIS da solo.
	AUC 3,40 (3,01; 3,85)
	Cmax 2,76 (2,48; 3,06)
	(Inibizione di CYP3A)
	Interazione non studiata.
	Previsto:
	↔ letermovir
tacrolimus (5 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↑ tacrolimus	Se si modifica la via di somministrazione di PREVYMIS e dopo l’interruzione di PREVYMIS deve essere eseguito un frequente monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata di conseguenza#.
	AUC 2,42 (2,04; 2,88)
	Cmax 1,57 (1,32; 1,86)
	(Inibizione di CYP3A)
tacrolimus (5 mg in dose singola)/ letermovir (80 mg due volte al giorno)	↔ letermovir
	AUC 1,02 (0,97; 1,07)
	Cmax 0,92 (0,84; 1,00)
Contraccettivi orali
etinilestradiolo (EE) (0,03 mg)/ levonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) in dose singola/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↔ EE	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,42 (1,32; 1,52)
	Cmax 0,89 (0,83; 0,96)
	↔ LNG
	AUC 1,36 (1,30; 1,43)
	Cmax 0,95 (0,86; 1,04)
Altri steroidi contraccettivi orali con effetto sistemico	Rischio di ↓ steroidi contraccettivi	Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri steroidi contraccettivi orali influenzando in tal modo la loro efficacia. Per assicurare un adeguato effetto contraccettivo con un contraccettivo orale, devono essere scelti prodotti contenenti EE e LNG.
Medicinali antidiabetici
repaglinide	Interazione non studiata.	Letermovir può aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di repaglinide. (L’effetto netto non è noto). L’uso concomitante non è raccomandato. Si prevede che, quando PREVYMIS è cosomministrato con ciclosporina, le concentrazioni plasmatiche di repaglinide siano maggiori a causa dell’inibizione aggiuntiva del OATP1B da parte della ciclosporina. L’uso concomitante non è raccomandato#.
	Previsto:
	↑ o ↓ repaglinide
	(Induzione di CYP2C8, inibizione di CYP2C8 e OATP1B)
gliburide	Interazione non studiata.	Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di gliburide. Si raccomanda un monitoraggio frequente delle concentrazioni di glucosio le prime 2 settimane dopo l’inizio o la fine del trattamento con letermovir, e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, si rimanda anche alle informazioni sulla prescrizione di gliburide per specifiche raccomandazioni sul dosaggio.
	Previsto:
	↑ gliburide
	(Inibizione di OATP1B1/3, inibizione di CYP3A, induzione di CYP2C9)
Medicinali antiepilettici (vedere anche testo generale)
carbamazepina, fenobarbital	Interazione non studiata.	Carbamazepina o fenobarbital possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e carbamazepina o fenobarbital non è raccomandata.
	Previsto:
	↓ letermovir
	(Induzione della P-gp/UGT)
fenitoina	Interazione non studiata.	Fenitoina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di fenitoina. La co-somministrazione di PREVYMIS e fenitoina non è raccomandata.
	Previsto:
	↓ letermovir
	(Induzione della P-gp/UGT)
	↓ fenitoina
	(Induzione di CYP2C9/19)
Anticoagulanti orali
warfarin	Interazione non studiata.	Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di warfarin. Quando warfarin viene co-somministrato con PREVYMIS deve essere eseguito un monitoraggio frequente del rapporto internazionale normalizzato (INR)#. Si raccomanda un monitoraggio le prime 2 settimane dopo l’inizio o la fine del trattamento con letermovir, e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir o l’immunosoppressore.
	Previsto:
	↓ warfarin
	(Induzione di CYP2C9)
dabigatran	Interazione non studiata.	Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di dabigatran e può diminuire l’efficacia di dabigatran. L’uso concomitante con dabigatran deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’efficacia di dabigatran. Quando PREVYMIS viene co- somministrato con ciclosporina, l’uso di dabigatran è controindicato.
	Previsto:
	↓ dabigatran
	(Induzione della P-gp intestinale)
Sedativi
midazolam (1 mg in dose singola e.v.)/ letermovir (240 mg una volta al giorno PO)	↑ midazolam	Durante la somministrazione di PREVYMIS in concomitanza con midazolam si deve effettuare un attento monitoraggio clinico per depressione respiratoria e/o per sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di midazolam#. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam può essere maggiore quando midazolam per via orale viene somministrato con letermovir alla dose clinica rispetto alla dose studiata.
	e.v.:
	AUC 1,47 (1,37; 1,58)
	Cmax 1,05 (0,94; 1,17)
midazolam (2 mg in dose singola PO)/ letermovir (240 mg una volta al giorno PO)	PO:
	AUC 2,25 (2,04; 2,48)
	Cmax 1,72 (1,55; 1,92)
	(Inibizione di CYP3A)
Agonisti oppioidi
Esempi: alfentanil, fentanil	Interazione non studiata.	Durante la co-somministrazione si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse correlate a questi medicinali. Può essere necessario un aggiustamento della dose degli oppioidi metabolizzati dal CYP3A# (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda un monitoraggio se si modifica la via di somministrazione. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, l’entità dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche degli oppioidi metabolizzati dal CYP3A può essere maggiore. Si deve effettuare un attento monitoraggio clinico per depressione respiratoria e/o per sedazione prolungata durante la co-somministrazione di PREVYMIS in associazione a ciclosporina e alfentanil o fentanil. Si rimanda alle rispettive informazioni sulla prescrizione (vedere paragrafo 4.4).
	Previsto:
	↑ oppioidi metabolizzati dal CYP3A
	(Inibizione di CYP3A)
Medicinali antiaritmici
amiodarone	Interazione non studiata.	Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di amiodarone. Durante la co-somministrazione si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse correlate ad amiodarone. Quando amiodarone viene cosomministrato con PREVYMIS deve essere eseguito regolarmente un monitoraggio delle concentrazioni di amiodarone#.
	Previsto:
	↑ amiodarone
	(principalmente inibizione di CYP3A e inibizione o induzione di CYP2C8)
chinidina	Interazione non studiata.	Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di chinidina. Si deve effettuare un attento monitoraggio clinico durante la somministrazione di PREVYMIS con chinidina. Si rimanda alle rispettive informazioni sulla prescrizione#.
	Previsto:
	↑ chinidina
	(Inibizione di CYP3A)
Medicinali cardiovascolari
digossina‡ (0,5 mg in dose singola)/ letermovir (240 mg due volte al giorno)	↔ digossina	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,88 (0,80; 0,96)
	Cmax 0,75 (0,63; 0,89)
	(Induzione della P-gp)
Inibitori della pompa protonica
omeprazolo	Interazione non studiata.	Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP2C19. Possono essere necessari un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.
	Previsto:
	↓omeprazolo
	(Induzione di CYP2C19)
	Interazione non studiata.
	Previsto:
	↔ letermovir
pantoprazolo	Interazione non studiata.	Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP2C19. Possono essere necessari un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.
	Previsto:
	↓ pantoprazolo
	(probabilmente dovuto all’induzione di CYP2C19)
	Interazione non studiata.
	Previsto:
	↔ letermovir
Agenti promotori dello stato di veglia
modafinil	Interazione non studiata.	Modafinil può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e modafinil non è raccomandata.
	Previsto:
	↓ letermovir
	(Induzione della P-gp/UGT)
*Questa tabella non include tutti i dati.
† ↓ = diminuzione, ↑ = aumento ↔ = nessuna variazione clinicamente rilevante
‡ Studio di interazione unidirezionale per la valutazione dell’effetto di letermovir sul medicinale concomitante.
§ Questi dati sono l’effetto di rifampicina su letermovir 24 ore dopo la dose finale di rifampicina.
# Fare riferimento alle rispettive informazioni sulla prescrizione.

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione della sicurezza di PREVYMIS è stata basata sullo studio clinico di fase 3 (P001), in riceventi HSCT a cui è stato somministrato PREVYMIS o placebo fino alla settimana 14 post trapianto e sono stati seguiti per la sicurezza fino alla settimana 24 post trapianto (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse riportate più comunemente, che si sono manifestate in almeno l’1% dei soggetti nel gruppo PREVYMIS e con frequenza maggiore rispetto al placebo, sono state: nausea (7,2%), diarrea (2,4%) e vomito (1,9%). Le reazioni avverse riportate più frequentemente che hanno condotto all’interruzione di PREVYMIS sono state nausea (1,6%), vomito (0,8%) e dolore addominale (0,5%). Tabella delle reazioni avverse Nei pazienti che assumevano PREVYMIS negli studi clinici sono state identificate le reazioni avverse indicate di seguito. Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000). Tabella 2: Reazioni avverse identificate con PREVYMIS

Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune	diminuzione dell’appetito
Patologie del sistema nervoso
Non comune	disgeusia, cefalea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	vertigini
Patologie gastrointestinali
Comune	nausea, diarrea, vomito
Non comune	dolore addominale
Patologie epatobiliari
Non comune	aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie
Non comune	aumento della creatinina ematica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune	affaticamento, edema periferico

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di letermovir in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). PREVYMIS non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non è noto se letermovir sia escreto nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sull’animale hanno dimostrato l’escrezione di letermovir nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con PREVYMIS deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Nei ratti non è stato riscontrato alcun effetto sulla fertilità femminile. Tossicità testicolare irreversibile e compromissione della fertilità sono state osservate nei maschi di ratto, ma non nei maschi di topo o scimmia.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

PREVYMIS 240 mg concentrato per soluzione per infusione Ciascun flaconcino contiene 240 mg (12 mL per flaconcino) di letermovir. Ciascun mL contiene 20 mg di letermovir. PREVYMIS 480 mg concentrato per soluzione per infusione Ciascun flaconcino contiene 480 mg (24 mL per flaconcino) di letermovir. Ciascun mL contiene 20 mg di letermovir. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 23 mg (1,0 mmol) di sodio per flaconcino da 240 mg, equivalente all’1,15% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo medicinale contiene 46 mg (2,0 mmol) di sodio per flaconcino da 480 mg, equivalente al 2,30% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ogni dose da 240 mg (flaconcino da 12 mL) di questo medicinale contiene 1.800 mg di idrossipropilbetadex (ciclodestrina). Ogni dose da 480 mg (flaconcino da 24 mL) di questo medicinale contiene 3.600 mg di idrossipropilbetadex (ciclodestrina). Per informazioni aggiuntive, vedere paragrafo 4.2. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Idrossipropilbetadex (ciclodestrina) Sodio cloruro Sodio idrossido (E524) Acqua per preparazioni iniettabili

Non c’è alcuna esperienza con il sovradosaggio di PREVYMIS nell’uomo. Nel corso di studi clinici di fase 1, 86 soggetti sani hanno ricevuto dosi di PREVYMIS variabili da 720 mg/die a 1.440 mg/die per un periodo massimo di 14 giorni. Il profilo delle reazioni avverse era simile a quello della dose clinica di 480 mg/die. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio di PREVYMIS. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per reazioni avverse e di iniziare l’appropriato trattamento sintomatico. Non è noto se la dialisi produca una rimozione significativa di PREVYMIS dalla circolazione sistemica.