Pioglitazone San 15 mg compresse 28 compresse

Posologia Il trattamento con pioglitazone può essere iniziato con 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata gradualmente fino a 45 mg una volta al giorno. Nella combinazione con insulina, la dose in uso di insulina può essere mantenuta all’inizio del trattamento con pioglitazone. Se i pazienti segnalano ipoglicemia, la dose di insulina deve essere ridotta. Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere il paragrafo 5.2). I medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente, in particolare quando pioglitazone viene usato in combinazione con insulina (vedere il paragrafo 4.4, “Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca”). Danno renale Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina >4 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere il paragrafo 5.2). Non sono disponibili informazioni sui pazienti in dialisi, pertanto in tali pazienti pioglitazone non deve essere usato. Compromissione della funzionalità epatica Pioglitazone non deve essere usato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Pioglitazone Sandoz nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione Le compresse di pioglitazone vanno assunte per via orale una volta al giorno, in concomitanza o meno con il cibo. Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua.

Pioglitazone è controindicato nei pazienti con: - ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - insufficienza cardiaca o anamnesi di insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV) - compromissione della funzionalità epatica - chetoacidosi diabetica - tumore della vescica in atto o anamnesi di tumore della vescica - ematuria macroscopica non investigata.

Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca Pioglitazone può causare ritenzione idrica, la quale può esacerbare o precipitare l’insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (per esempio precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sintomatica o età avanzata), i medici devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca. Quando pioglitazone viene usato in combinazione con insulina i pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Poiché insulina e pioglitazone sono entrambi associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema. Durante la commercializzazione sono stati riportati anche casi di edema periferico ed insufficienza cardiaca in pazienti con uso concomitante di pioglitazone e farmaci anti-infiammatori non steroidei, compresi gli inibitori selettivi della COX-2. Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco. Uno studio di esito cardiovascolare di pioglitazone è stato condotto su pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e malattia macrovascolare maggiore preesistente. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso per un periodo fino a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento delle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia questo non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. Anziani L’uso in combinazione con insulina deve essere considerato con cautela nei pazienti anziani, a causa di un aumentato rischio di insufficienza cardiaca grave. In considerazione dei rischi correlati all’età (in particolare tumore della vescica, fratture e insufficienza cardiaca), negli anziani deve essere considerato con attenzione il rapporto rischi/benefici, sia prima sia in corso di trattamento. Tumore della vescica In una meta-analisi di studi clinici controllati sono stati segnalati casi di tumore della vescica più frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12.506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi su 10.212 pazienti, 0,07%), HR = 2,64 (IC 95% 1,11-6,31, p = 0,029). Dopo aver escluso i pazienti in cui l’esposizione al farmaco in studio era stata inferiore a un anno al momento della diagnosi di tumore della vescica, si sono verificati 7 casi (0,06%) con pioglitazone e 2 casi (0,02%) nei gruppi di controllo. Studi epidemiologici hanno suggerito anche un piccolo aumento del rischio di tumore della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, sebbene non tutti gli studi abbiano identificato un aumento statisticamente significativo del rischio. Prima di iniziare il trattamento con pioglitazone devono essere valutati i fattori di rischio per il tumore della vescica (i rischi includono età, abitudine al fumo, esposizione ad alcuni agenti professionali o chemioterapici, come ciclofosfamide, o precedente trattamento radioterapico nella regione pelvica). Prima di iniziare il trattamento con pioglitazone deve essere investigata qualsiasi eventuale ematuria macroscopica. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il loro medico se durante il trattamento sviluppano ematuria macroscopica o altri sintomi, come disuria o urgenza urinaria. Monitoraggio della funzionalità epatica Durante l’esperienza post-marketing è stata raramente segnalata disfunzione epatocellulare (vedere il paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto che i pazienti trattati con pioglitazone siano sottoposti a un periodico monitoraggio degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata nei pazienti con livelli basali degli enzimi epatici aumentati (ALT >2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi altra evidenza di malattia epatica. Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone si raccomanda di monitorare periodicamente gli enzimi epatici, secondo necessità clinica. Se durante la terapia con pioglitazone i livelli di ALT aumentano fino a 3 volte il limite superiore della norma, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli di ALT rimangono >3 volte il limite superiore della norma la terapia deve essere interrotta. Se un qualsiasi paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, gli enzimi epatici devono essere controllati. La decisione se continuare a trattare il paziente con pioglitazone o meno deve essere presa in base al giudizio clinico, in attesa delle valutazioni degli esami di laboratorio. Se si osserva ittero, il farmaco deve essere sospeso. Aumento di peso Negli studi clinici con pioglitazone sono emerse prove di un aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in alcuni casi associato a ritenzione idrica. In alcuni casi l’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, pertanto il peso deve essere attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. È necessario consigliare ai pazienti di seguire rigorosamente una dieta a calorie controllate. Ematologia Durante la terapia con pioglitazone è stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%), coerenti con emodiluizione. Alterazioni simili sono state osservate nel corso di studi comparativi controllati con pioglitazone nei pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3-4% e dell’ematocrito 3,6-4,1%) e, in misura minore, in quelli trattati con sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell’emoglobina 1-2% e dell’ematocrito 1-3,2%). Ipoglicemia Come conseguenza dell’aumentata sensibilità all’insulina, i pazienti che ricevono pioglitazone in terapia orale duplice o triplice con una sulfonilurea o in terapia duplice con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea o dell’insulina. Disturbi visivi Con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, sono stati riportati casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione dell’acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno riportato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare, ma i medici prescriventi devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi dell’acuità visiva; è necessario considerare l’opportunità di un’appropriata visita oftalmologica. Altro In un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco, condotti su oltre 8100 pazienti trattati con pioglitazone e 7400 trattati con un farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne. Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all’1,7% delle donne trattate con il farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%). L’incidenza di fratture calcolata è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e a 1,1 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con un farmaco di confronto. Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativo a pioglitazone è pari a 0,8 fratture per 100 pazienti-anno. Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone hanno sperimentato fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con il farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con il farmaco di confronto (2,1%). Alcuni studi epidemiologici hanno suggerito un simile aumento del rischio di fratture sia negli uomini che nelle donne.Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine dei pazienti trattati con pioglitazone (vedere paragrafo 4.8). In conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone nelle pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se una paziente desidera intraprendere una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedere il paragrafo 4.6). Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (per esempio gemfibrozil) o induttori (per esempio rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente. Si deve considerare l’opportunità di aggiustare la dose di pioglitazone nell’ambito della posologia raccomandata o la possibilità di modificare il trattamento del diabete (vedere il paragrafo 4.5). Le compresse di Pioglitazone Sandoz contengono lattosio monoidrato e non devono pertanto essere somministrate a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Gli studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarina, fenprocumone e metformina. La co-somministrazione di pioglitazone con sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi condotti sull’uomo non suggeriscono alcuna induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non si prevedono interazioni con i farmaci metabolizzati da tali enzimi, per esempio contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC di pioglitazone. Poiché esiste il potenziale di un aumento degli eventi avversi dose-correlati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil viene somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere il paragrafo 4.4). È stato riportato che la co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha provocato una diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando rifampicina viene somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere il paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (>0,5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato nei pazienti che ricevevano pioglitazone nel corso di studi in doppio cieco sono elencate di seguito, suddivise secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di incidenza e di gravità.

Reazione avversa	Frequenza delle reazioni avverse di pioglitazone in funzione del regime di trattamento
	Monoterapia	Combinazione
		con metformina	con sulfonilurea	con metformina e sulfonilurea	con insulina
Infezioni e infestazioni
infezione delle vie respiratorie superiori	comune	comune	comune	comune	comune
bronchite					comune
sinusite	non comune	non comune	non comune	non comune	non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Carcinoma della vescica	non comune	non comune	non comune	non comune	non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
anemia		comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità e reazioni allergiche¹	frequenza non nota	frequenza non nota	frequenza non nota	frequenza non nota	frequenza non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ipoglicemia			non comune	molto comune	comune
aumento dell’appetito			non comune
Patologie del sistema nervoso
ipoestesia	comune	comune	comune	comune	comune
cefalea		comune	non comune
capogiri			comune
insonnia	non comune	non comune	non comune	non comune	non comune
Patologie dell’occhio
disturbi visivi²	comune	comune	non comune
edema maculare³	frequenza non nota	frequenza non nota	frequenza non nota	frequenza non nota	frequenza non nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto
vertigini			non comune
Patologie cardiache
insufficienza cardiaca4					comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
dispnea					comune
Patologie gastrointestinali
flatulenza		non comune	comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
sudorazione			non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
frattura ossea4	comune	comune	comune	comune	comune
artralgia		comune		comune	comune
mal di schiena					comune
Patologie renali e urinarie
ematuria		comune
glicosuria			non comune
proteinuria			non comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
disfunzione erettile		comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema5					molto comune
affaticamento			non comune
Esami diagnostici
aumento del peso6	comune	comune	comune	comune	comune
aumento della creatina fosfochinasi plasmatica				comune
aumento della lattico deidrogenasi			non comune
aumento dell’alanina aminotransferasi7	frequenza non nota	frequenza non nota	frequenza non nota	frequenza non nota	frequenza non nota

Descrizione di reazioni avverse selezionate ¹ Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con pioglitazone dopo l'introduzione sul mercato. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema e orticaria. ² I disturbi visivi sono stati segnalati principalmente all’inizio del trattamento, sono correlati alle modifiche della glicemia e sono dovuti a un’alterazione temporanea della turgidità e dell’indice di rifrazione del cristallino, come osservato con altri trattamenti ipoglicemizzanti. ³ Negli studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportate con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma è aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina. In uno studio di esito condotto su pazienti con malattia macrovascolare maggiore pre-esistente rispetto al placebo l’incidenza di insufficienza cardiaca grave con pioglitazone è stata dell’1,6% più alta, quando è stato aggiunto a una terapia che includeva insulina. Tuttavia questo non ha comportato un aumento della mortalità in questo studio. In questo studio, in pazienti che hanno ricevuto pioglitazone ed insulina, è stata osservata una più alta percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca in quelli con età ≥ 65 anni, rispetto a pazienti con meno di 65 anni (9,7% rispetto a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l’incidenza di insufficienza cardiaca è stata di 8,2% nei pazienti con età ≥ 65 anni, rispetto a 4,0% in pazienti con meno di 65 anni. Durante la commercializzazione di pioglitazone è stata segnalata insufficienza cardiaca e più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o nei pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca. ⁴ è stata condotta un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati verso farmaco di confronto, in doppio cieco, condotti su oltre 8100 pazienti trattati con pioglitazone e 7400 trattati con un farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Nelle donne trattate con pioglitazone è stata osservata un’incidenza più elevata di fratture (2,6%) rispetto a quelle trattate con il farmaco di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con il farmaco di confronto (1,5%). Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone hanno sperimentato fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con il farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con il farmaco di confronto (2,1%). Durante la commercializzazione, sono stati riferiti casi di fratture ossee in pazienti di entrambi i sessi (vedere paragrafo 4.4). ⁵ è’ stato segnalato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. Le percentuali di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono state del 2- 5%. I casi di edema sono stati generalmente da lievi a moderati e di solito non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. ⁶ In studi controllati con farmaco attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto attivo con sulfonilurea. L’aumento di peso medio nell’arco di un anno è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea. Nei gruppi di confronto l’aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg. ⁷ Negli studi clinici con pioglitazone l’incidenza dell’aumento di ALT oltre 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. Nell’esperienza post-marketing si sono verificati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari sia stato riportato un esito fatale, non è stata stabilita alcuna relazione causale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Non sono disponibili dati umani adeguati a determinare la sicurezza di pioglitazone durante la gravidanza. Studi condotti con pioglitazone sull’animale hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto. Questo è stato attribuito all’azione di pioglitazone nella diminuzione dell’iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino-resistenza che si verifica durante la gravidanza e quindi alla conseguente della disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo nell’uomo non è chiara e pioglitazone non deve essere usato in gravidanza. Allattamento Pioglitazone è stato ritrovato nel latte dei ratti in allattamento. Non è noto se pioglitazone venga secreto o meno nel latte materno umano. Pertanto pioglitazone non deve essere somministrato alle donne in allattamento. Fertilità Nel corso degli studi sulla fertilità condotti sull’animale non è stato osservato alcun effetto sulla copulazione, sulla fecondazione o sull’indice di fertilità.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Pioglitazone Sandoz 15 mg Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone (come pioglitazone cloridrato). Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 77 mg Pioglitazone Sandoz 30 mg Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone (come pioglitazone cloridrato). Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 154 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato Idrossipropilcellulosa Carmellosa calcica Magnesio stearato

Negli studi clinici i pazienti hanno assunto pioglitazone a una dose più alta della dose massima raccomandata di 45 mg al giorno. La dose massima riportata di 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun sintomo. Si può verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o insulina. In caso di sovradosaggio devono essere intraprese misure sintomatiche e di supporto generale.