Peyona 20 mg/ml - soluzione per infusione e soluzione orale - per somministrazione endovenosa e orale - flaconcino (vetro) 10 flaconcini da 1 ml

Il trattamento con caffeina citrato deve essere iniziato sotto il controllo da parte di un medico esperto in cure intensive neonatali. Il trattamento deve essere somministrato soltanto presso un’unità di cure intensive neonatali dotata di attrezzature idonee per la sorveglianza ed il monitoraggio dei pazienti. Posologia Il regime di dosaggio raccomandato per i neonati non trattati precedentemente è una dose di attacco di 20 mg di caffeina citrato per kg di peso corporeo da somministrare lentamente attraverso un’infusione endovenosa in un arco di 30 minuti, utilizzando una pompa per infusione a siringa o un altro dispositivo per infusione ad erogazione dosata. Dopo un intervallo di 24 ore, si possono somministrare dosi di mantenimento di 5 mg per kg di peso corporeo ogni 24 ore mediante una lenta infusione endovenosa della durata di 10 minuti. In alternativa, si possono somministrare dosi di mantenimento di 5 mg per kg di peso corporeo per via orale ogni 24 ore, attraverso un sondino nasogastrico. La dose di attacco raccomandata e le dosi di mantenimento per la caffeina citrato sono riportate nella tabella seguente che precisa anche il rapporto tra il volume di prodotto da somministrare e le dosi somministrate espresse in quantità di caffeina citrato. La dose espressa come caffeina base è pari alla metà di una dose espressa come caffeina citrato (20 mg di caffeina citrato corrispondono a 10 mg di caffeina base).

	Dose di caffeina citrato (Volume)	Dose di caffeina citrato (mg/kg di peso corporeo)	Via di somministrazione	Frequenza
Dose di attacco	1,0 ml/kg di peso corporeo	20 mg/kg di peso corporeo	Infusione endovenosa (in un arco di 30 minuti)	Una volta soltanto
Dose di mantenimento *	0,25 ml/kg di peso corporeo	5 mg/kg di peso corporeo	Infusione endovenosa (in un arco di 10 minuti) os omministrazione orale	Ogni 24 ore*

* Con inizio 24 ore dopo la dose di attacco In neonati prematuri che hanno riportato una risposta clinica insufficiente alla dose d’attacco raccomandata può essere somministrata dopo 24 ore una seconda dose di attacco di 10-20 mg/kg di peso corporeo al massimo. In caso di risposta insufficiente, si possono considerare dosi di mantenimento più elevate, pari a 10 mg/kg di peso corporeo, tenendo presente la possibilità di accumulo della caffeina a causa della sua lunga emivita nei neonati pretermine, e la capacità progressivamente crescente di metabolizzare la caffeina in relazione all’età post-mestruale (vedere paragrafo 5.2). Laddove clinicamente indicato, è necessario monitorare i livelli plasmatici della caffeina. La diagnosi di apnea della prematurità può richiedere una rivalutazione qualora i pazienti non rispondano adeguatamente ad una seconda dose d’attacco o ad una dose di mantenimento pari a 10 mg/kg/die (vedere paragrafo 4.4). Aggiustamenti della dose e monitoraggio Può essere necessario controllare periodicamente le concentrazioni plasmatiche della caffeina durante il trattamento nei casi di una risposta incompleta o di segni di tossicità. Inoltre può essere necessario regolare il dosaggio secondo il parere del medico dopo un controllo di routine delle concentrazioni plasmatiche della caffeina in situazioni di rischio quali casi di: - neonati molto prematuri (< 28 settimane di gestazione e/o peso corporeo <1000 g) specialmente quando sono nutriti per via parenterale - neonati con insufficienza epatica e renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) - neonati con disturbi convulsivi - neonati con malattie cardiache note e clinicamente importanti - neonati trattati contemporaneamente con medicinali di cui sia nota l’interferenza con il metabolismo della caffeina (vedere paragrafo 4.5) - neonati le cui madri assumono caffeina durante l’allattamento al seno È consigliabile determinare i livelli basali della caffeina in: - neonati le cui madri possano aver assunto elevate quantità di caffeina prima del parto (vedere paragrafo 4.4) - neonati trattati precedentemente con teofillina, che per metabolismo si trasforma in caffeina. La caffeina presenta un’emivita prolungata nei neonati prematuri ed esiste la possibilità di un accumulo della sostanza, che può rendere necessario il controllo dei neonati trattati per periodi lunghi (vedere paragrafo 5.2). I campioni di sangue per i controlli devono essere prelevati immediatamente prima della somministrazione successiva in caso di fallimento della terapia, e da 2 a 4 ore dopo la somministrazione precedente nei casi in cui vi sia sospetto di tossicità.Sebbene non sia stato determinato in letteratura un range di concentrazioni plasmatiche terapeutiche, i livelli di caffeina che sono stati associati ad un beneficio clinico secondo alcuni studi oscillavano tra 8 e 30 mg/l e normalmente non sono state sollevate osservazioni circa la sicurezza con livelli plasmatici inferiori a 50 mg/l. Durata del trattamento La durata ottimale del trattamento non è stata stabilita. In un recente ampio studio multicentrico su neonati pretermine è stato indicato un periodo medio di trattamento di 37 giorni. Nella pratica clinica, il trattamento prosegue solitamente fino ad un’età gestazionale del neonato di 37 settimane, epoca in cui di solito l’apnea di prematurità si risolve spontaneamente. Tuttavia, tale limite può essere rivisto nei singoli casi a giudizio del medico, a seconda della risposta al trattamento o della permanenza di episodi di dispnea nonostante il trattamento, oppure per altre valutazioni cliniche. Si raccomanda di interrompere la somministrazione della caffeina citrato quando il paziente non ha presentato per 5-7 giorni un attacco di apnea importante. In caso di apnea ricorrente, la somministrazione della caffeina citrato può essere ripresa con un dosaggio di mantenimento oppure con un dosaggio pari alla metà della dose di attacco, a seconda del tempo trascorso tra la sospensione della caffeina citrato e la ricorrenza dell’apnea. A causa della lenta eliminazione della caffeina in questa popolazione di pazienti, non c’è alcuna necessità di ridurre gradualmente la dose al momento della cessazione del trattamento. Poiché esiste la possibilità di ricorrenza delle apnee dopo la cessazione del trattamento con caffeina citrato, il controllo del paziente deve proseguire per circa una settimana. Insufficienza epatica e renale L’esperienza nei pazienti con insufficienza renale ed epatica è limitata. In uno studio sulla sicurezza condotto dopo l’autorizzazione, la frequenza delle reazioni avverse in un piccolo numero di neonati molto prematuri affetti da insufficienza renale/epatica sembrava essere superiore rispetto ai neonati prematuri senza insufficienza d’organo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). In presenza di insufficienza renale, vi è una maggiore possibilità di accumulo della sostanza. In tale caso è necessaria una dose di mantenimento ridotta della caffeina citrato e tale dosaggio deve essere stabilito in base ai livelli plasmatici della caffeina. In neonati molto prematuri, la clearance della caffeina non dipende dalla funzione epatica. Il metabolismo epatico della caffeina si sviluppa progressivamente, nel corso delle settimane successive alla nascita, e per i neonati di età maggiore una disfunzione epatica può indicare la necessità di controllare i livelli plasmatici della caffeina e può richiedere qualche aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione La caffeina citrato può essere somministrata sia mediante infusione endovenosa, sia per via orale. Il medicinale non deve essere somministrato per iniezione intramuscolare, sottocutanea, intratecale o intraperitoneale. Quando somministrata per via endovenosa, la caffeina citrato deve essere somministrata mediante un’infusione endovenosa controllata, soltanto attraverso una pompa per infusione a siringa o altro dispositivo per infusione ad erogazione dosata. La caffeina citrato può essere usata sia non diluita, sia diluita in soluzioni sterili per infusione quali glucosio 50 mg/ml (5%), cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o calcio gluconato 100 mg/ml (10%) immediatamente dopo il prelievo dalla fiala (vedere paragrafo 6.6).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Apnea L’apnea della prematurità è una diagnosi che si fa per esclusione. Si deve escludere o trattare opportunamente ogni altra possibile causa di apnea (quali disturbi del sistema nervoso centrale, una malattia polmonare primaria, anemia, sepsi, disturbi del metabolismo, anomalie cardiovascolari o apnea ostruttiva) prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato. La mancata risposta terapeutica alla caffeina (da confermare, se necessario, con la misurazione dei livelli plasmatici) potrebbe stare ad indicare un’altra causa dell’apnea. Consumo di caffeina Per i neonati da madri che hanno assunto elevate quantità di caffeina prima del parto si devono misurare le concentrazioni plasmatiche basali della caffeina prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato, poiché la caffeina attraversa rapidamente la barriera della placenta e passa nella circolazione fetale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Le madri che allattano neonati trattati con caffeina citrato non devono assumere alimenti e bevande o medicinali contenenti caffeina (vedere paragrafo 4.6), in quanto la caffeina passa nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Teofillina Nei neonati trattati precedentemente con teofillina si devono misurare le concentrazioni plasmatiche basali della caffeina prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato in quanto i neonati prematuri metabolizzano la teofillina a caffeina. Convulsioni La caffeina è uno stimolante del sistema nervoso centrale e sono stati segnalati episodi di convulsioni in caso di sovradosaggio. È necessario prestare estrema cautela quando si usa la caffeina citrato in neonati con disturbi convulsivi. Reazioni cardiovascolari Da studi pubblicati risulta che la caffeina aumenta il ritmo cardiaco, l’output del ventricolo sinistro e lo stroke volume. Pertanto, la caffeina citrato deve essere utilizzata con cautela nei neonati con disturbi cardiaci diagnosticati. Esistono prove che la caffeina provoca tachiaritmie in soggetti suscettibili. Nei neonati, di solito si tratta di una semplice tachicardia sinusale. Qualora siano risultati irregolarità del ritmo cardiaco in un tracciato cardiotocografico (CTG) prima della nascita, la caffeina citrato deve essere somministrata con cautela. Insufficienza renale ed epatica La caffeina citrato deve essere somministrata con cautela nei neonati prematuri con insufficienza renale o epatica. In uno studio sulla sicurezza condotto dopo l’autorizzazione, la frequenza delle reazioni avverse in un piccolo numero di neonati molto prematuri affetti da insufficienza renale/epatica sembrava essere superiore rispetto ai neonati prematuri senza insufficienza d’organo (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Le dosi devono essere regolate monitorando le concentrazioni plasmatiche della caffeina per evitare effetti tossici in questa popolazione di pazienti. Enterocolite necrotizzante L’enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbidità e di morbilità nei neonati prematuri. Esistono segnalazioni di un possibile legame tra l’uso delle metilxantine e lo sviluppo dell’enterocolite necrotizzante. Tuttavia non è stato stabilito un nesso causale tra l’uso di caffeina o di altre metilxantine e l’enterocolite necrotizzante. Come per tutti i neonati prematuri, quelli trattati con caffeina citrato devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di enterocolite necrotizzante (vedere paragrafo 4.8). La caffeina citrato deve essere utilizzata con cautela nei neonati affetti da reflusso gastro-esofageo, in quanto il trattamento con tale sostanza può aggravare questa condizione. La caffeina citrato determina un aumento generale del metabolismo che può tradursi in maggiori esigenze energetiche e nutritive durante il trattamento. La diuresi e la perdita di elettroliti causate dalla caffeina citrato può rendere necessario correggere eventuali disturbi a carico dei liquidi e degli elettroliti.

Nei neonati prematuri ha luogo un’inter-conversione tra caffeina e teofillina. Tali principi attivi non devono essere utilizzati contemporaneamente. Il citocromo P450 1A2 (CYP1A2) è l’enzima principale implicato nel metabolismo della caffeina nella specie umana. Pertanto, la caffeina ha la potenzialità di interagire con principi attivi che rappresentano substrati per il CYP1A2, lo inibiscono o lo inducono. Tuttavia, il metabolismo della caffeina in neonati prematuri è limitato a causa dell’immaturità dei loro sistemi enzimatici epatici. Sebbene esistano scarsi dati circa le interazioni tra caffeina e altre principi attivi nei neonati prematuri, possono essere necessarie dosi minori di caffeina citrato dopo la contemporanea somministrazione di principi attivi di cui sia stata segnalata la capacità di ridurre l’eliminazione della caffeina negli adulti (quali la cimetidina ed il ketoconazolo), mentre potrebbero essere necessarie dosi maggiori di caffeina citrato dopo una somministrazione contemporanea di principi attivi che favoriscono l’eliminazione della caffeina (quali il fenobarbital e la fenitoina). In caso di dubbi sulle possibili interazioni, si devono misurare le concentrazioni plasmatiche della caffeina. Poiché un’ipercrescita batterica nell’intestino è associata allo sviluppo di enterocolite necrotizzante, la contemporanea somministrazione di caffeina citrato e medicinali che sopprimono la secrezione acida gastrica (antistaminici bloccanti del recettore H2 o inibitori della pompa protonica) può, in teoria, fare aumentare il rischio di enterocolite necrotizzante (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L’uso contemporaneo di caffeina e doxapram potrebbe potenziare i loro effetti stimolanti sui sistemi cardio-respiratorio e nervoso centrale. Qualora sia necessario l’uso contemporaneo di tali agenti, il ritmo cardiaco e la pressione arteriosa vanno controllati attentamente.

Riassunto del profilo di sicurezza Le nozioni farmacologiche e tossicologiche sulla caffeina e su altre metilxantine consentono di prevedere le possibili reazioni avverse alla caffeina citrato. Gli effetti descritti consistono in una stimolazione del sistema nervoso centrale (SNC) che causa convulsioni, irritabilità, agitazione e nervosismo, effetti cardiaci quali tachicardia, aritmia, ipertensione ed un aumentato stroke volume, disturbi del metabolismo e della nutrizione quali iperglicemia. Tali effetti sono dose-correlati e possono richiedere la misurazione dei livelli plasmatici della sostanza ed una riduzione del suo dosaggio. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse descritte nella letteratura pubblicata, relativa ai dati a breve ed a lungo termine, nonché ottenute da uno studio sulla sicurezza condotto dopo l’autorizzazione, ed associabili alla caffeina citrato, sono riportate di seguito secondo la Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) La frequenza è definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10,000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Sepsi	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Reazione di ipersensibilità	Rara
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperglicemia	Comune
	Ipoglicemia, crescita stentata, intolleranze alimentari	Non nota
Patologie del sistema nervoso	Convulsioni	Non comune
	Irritabilità, nervosismo, agitazione, lesioni cerebrali	Non nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Sordità	Non nota
Patologie cardiache	Tachicardia	Comune
	Aritmia	Non comune
	Aumento dell’output del ventricolo sinistro e dello stroke volume	Non nota
Patologie gastrointestinali	Rigurgito, aumento dell’aspirato gastrico, enterocolite necrotizzante	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Flebite e/o infiammazione nella sede di somministrazione	Comune
Esami diagnostici	Aumento del flusso di urina, aumento del sodio e del calcio nelle urine, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione della tiroxina	Non nota

Descrizione di reazioni avverse selezionate L’enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbidità e di mortalità nei neonati prematuri. Esistono segnalazioni di un possibile legame tra l’uso di metilxantine e lo sviluppo dell’enterocolite necrotizzante. Tuttavia, un nesso di causa tra l’uso di caffeina o di altre metilxantine e l’enterocolite necrotizzante non è stato stabilito. In uno studio in doppio-cieco, controllato con placebo, con somministrazione di caffeina citrato a 85 neonati prematuri (vedere paragrafo 5.1), l’enterocolite necrotizzante è stata diagnosticata nella fase ’cieca’ dello studio in due neonati in terapia attiva con caffeina ed in un neonato trattato con placebo, ed in tre neonati trattati con caffeina durante la fase open-label dello studio. Tre dei neonati che hanno sviluppato enterocolite necrotizzante durante lo studio sono deceduti. Un ampio studio multicentrico (n=2006), volto ad osservare l’esito a lungo termine di neonati prematuri trattati con caffeina citrato (vedere paragrafo 5.1), non ha evidenziato un aumento della frequenza dell’enterocolite necrotizzante nel gruppo trattato con caffeina rispetto a quanto osservato nel gruppo trattato con placebo. Come per tutti i neonati prematuri, quelli trattati con caffeina citrato devono essere seguiti attentamente per lo sviluppo di enterocolite necrotizzante (vedere paragrafo 4.4). Sono state osservate lesioni cerebrali, convulsioni e sordità, ma queste erano più frequenti nel gruppo trattato con placebo. La caffeina può sopprimere la sintesi di eritropoietina e quindi ridurre la concentrazione dell’emoglobina qualora utilizzata per un trattamento prolungato. Nei neonati sono state osservate diminuzioni transitorie della tiroxina (T4) all’inizio della terapia, ma queste non si sono mantenute durante la terapia di mantenimento. Le evidenze disponibili non indicano alcuna reazione avversa a lungo termine della terapia neonatale con caffeina per quanto riguarda l’esito dello sviluppo neurologico, la crescita o i sistemi cardiovascolare, gastrointestinale o endocrino. La caffeina non sembra aggravare l’ipossia cerebrale o acuire qualsiasi danno ad essa conseguente, sebbene tale possibilità non si possa escludere del tutto. Altre popolazioni speciali In uno studio sulla sicurezza condotto dopo l’autorizzazione, su 506 neonati prematuri trattati con Peyona, sono stati ottenuti dati di sicurezza per 31 neonati molto prematuri con insufficienza renale/epatica. Le reazioni avverse sembravano essere più frequenti in questo sottogruppo con insufficienza d’organo, rispetto agli altri neonati in osservazione che non presentavano insufficienza d’organo. Le patologie cardiache (tachicardia, compreso un singolo caso di aritmia) erano i disturbi riportati con maggiore frequenza. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V

Gravidanza In studi con dosi elevate effettuati sugli animali, la caffeina ha mostrato proprietà embriotossiche e teratogene. Tali effetti non sono rilevanti in caso di somministrazione a neonati prematuri per periodi brevi (vedere paragrafo 5.3). Allattamento La caffeina è escreta nel latte materno e attraversa rapidamente la placenta entrando nella circolazione del feto (vedere paragrafo 5.2). Le madri che allattano neonati trattati con caffeina citrato non devono assumere alimenti, bevande o medicinali contenenti caffeina. Nei neonati di madri che hanno assunto elevate quantità di caffeina prima del parto si devono misurare le concentrazioni plasmatiche basali della caffeina prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato (vedere paragrafo 4.4). Fertilità Gli effetti sulla funzione riproduttiva osservati negli animali non sono rilevanti ai fini dell’indicazione di questa sostanza per la popolazione di neonati pretermine (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml contiene 20 mg di caffeina citrato (pari a 10 mg di caffeina). Ogni fiala da 1 ml contiene 20 mg di caffeina citrato (pari a 10 mg di caffeina). Ogni fiala da 3 ml contiene 60 mg di caffeina citrato (pari a 30 mg di caffeina). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido citrico monoidrato Sodio citrato Acqua per preparazioni iniettabili.

Dalla letteratura risulta che in seguito a sovradosaggio i livelli plasmatici della caffeina erano compresi tra 50 mg/l e 350 mg/l circa. Sintomatologia I segni ed i sintomi riportati in letteratura, dopo un sovradosaggio di caffeina in neonati prematuri, consistono in iperglicemia, ipokaliemia, tremori alle estremità, agitazione, ipertonia, opistotono, movimenti tonico-clonici, convulsioni, tachipnea, vomito, irritazione gastrica, emorragia gastrointestinale, piressia, nervosismo, aumento dell’azoto nel sangue, aumento dei globuli bianchi, movimenti immotivati della mascella e della labbra. È stato segnalato un caso di sovradosaggio da caffeina, complicato dallo sviluppo di emorragia intraventricolare e con sequele neurologiche di lunga durata. Non è stato riportato alcun caso di decesso in neonati prematuri associabile ad un sovradosaggio di caffeina. Trattamento Il trattamento del sovradosaggio da caffeina è principalmente sintomatico e di supporto. È necessario controllare le concentrazioni plasmatiche del potassio e del glucosio e correggere l’ipokaliemia e l’iperglicemia. È stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche della caffeina diminuiscono dopo una trasfusione. Le convulsioni si possono trattare con somministrazione endovenosa di agenti anticonvulsivi (diazepam o un barbiturico come il sodio pentobarbital o il fenobarbital).