Perjeta 420 mg - concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso - flaconcino (vetro) - 30 mg/ml - 1 flaconcino

Il trattamento con Perjeta deve essere iniziato solo sotto la supervisione di un medico esperto nella somministrazione di farmaci antitumorali. Perjeta deve essere somministrato da personale sanitario preparato a gestire l’anafilassi e in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili le apparecchiature per la rianimazione. Posologia I pazienti trattati con Perjeta devono presentare uno stato di tumore HER2 positivo, definito da un punteggio all’immunoistochimica (IHC) di 3+ e/o un rapporto ≥ 2,0 secondo la valutazione mediante ibridazione in situ (ISH) eseguita con un test convalidato. Per garantire il raggiungimento di risultati accurati e riproducibili, i test devono essere eseguiti in un laboratorio specializzato, che può assicurare la validazione delle procedure d’analisi. Per le istruzioni complete sull’esecuzione e interpretazione dei test fare riferimento al foglio illustrativo dei test HER2 validati. La dose di carico iniziale raccomandata di pertuzumab è di 840 mg da somministrare per infusione endovenosa in 60 minuti, seguita successivamente da una dose di mantenimento di 420 mg somministrata ogni 3 settimane nell'arco di 30-60 minuti. Dopo ogni infusione di Perjeta si raccomanda un periodo di osservazione di 30-60 minuti dopo il completamento di ogni infusione, che deve essere portato a termine prima delle successive infusioni di trastuzumab o della chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Perjeta e trastuzumab devono essere somministrati in sequenza e non miscelati nella stessa sacca infusionale. Perjeta e trastuzumab possono essere somministrati in qualsiasi ordine. Quando trastuzumab è somministrato con Perjeta, si raccomanda per trastuzumab di seguire un programma di somministrazione ogni 3 settimane, come segue: • una dose di carico iniziale di trastuzumab in infusione endovenosa di 8 mg/kg di peso corporeo seguita successivamente da una dose di mantenimento di 6 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane o • una somministrazione sottocutanea per iniezione di una dose fissa di trastuzumab (600 mg) ogni 3 settimane, indipendentemente dal peso corporeo del paziente. Nei pazienti in terapia con un taxano, la somministrazione di quest’ultimo deve essere successiva a quella di Perjeta e trastuzumab. Per quanto riguarda il docetaxel da somministrare in combinazione con pertuzumab, la dose iniziale raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², e successivamente può essere aumentata fino a 100 mg/m² nei cicli successivi, se la dose iniziale è ben tollerata. In alternativa docetaxel può essere somministrato dall’inizio ad una dose di 100 mg/m² con una cadenza di 3 settimane, sulla base del regime scelto. Se si utilizza un regime a base di carboplatino, la dose raccomandata per docetaxel è di 75 mg/m² per tutto il trattamento (senza aumento della dose). Quando viene somministrato con Perjeta nel setting adiuvante, la dose raccomandata di paclitaxel è 80 mg/m² una volta alla settimana per 12 cicli settimanali. Nei pazienti trattati con un regime a base di antracicline, Perjeta e trastuzumab devono essere somministrati dopo il completamento dell'intero regime a base di antracicline (vedere paragrafo 4.4). Carcinoma mammario metastatico Perjeta deve essere somministrato in combinazione con trastuzumab e docetaxel. Il trattamento con Perjeta e trastuzumab può essere continuato fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità non gestibile anche nel caso in cui la terapia con docetaxel venga interrotta. Carcinoma mammario in fase iniziale Nel setting neoadiuvante Perjeta deve essere somministrato da 3 a 6 cicli in associazione con trastuzumab e chemioterapia nell’ambito di un regime completo per il trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale(vedere paragrafo 5.1). Nel setting adiuvante Perjeta deve essere somministrato in associazione con trastuzumab per un anno in totale (per un massimo di 18 cicli oppure fino a recidiva della malattia o allo sviluppo di tossicità non gestibile, a seconda di quale evento si verifichi per primo) nell’ambito di un regime completo per il trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale e indipendentemente dal timing dell’intervento chirurgico. Il trattamento deve comprendere la chemioterapia standard a base di antracicline e/o taxani. La somministrazione del trattamento con Perjeta e trastuzumab deve essere iniziata il Giorno 1 del primo ciclo di trattamento contenente taxani e deve essere continuata anche nel caso in cui la chemioterapia venga interrotta. Dosi ritardate/omesse Per le raccomandazioni relative alle dosi ritardate od omesse, fare riferimento alla Tabella 1 riportata di seguito. Tabella 1 Raccomandazioni relative alle dosi ritardate od omesse

Tempo trascorso tra due infusioni successive	Perjeta	trastuzumab
		EV	SC
< 6 settimane	La dose di 420 mg di pertuzumab in infusione endovenosa deve essere somministrata non appena possibile. Non aspettare fino alla successiva dose programmata. Successivamente, tornare alla posologia originale pianificata.	La dose da 6 mg/kg di trastuzumab in infusione endovenosa deve essere somministrata non appena possibile. Non aspettare fino alla successiva dose programmata. Successivamente, tornare alla posologia originale pianificata.	La dose fissa di trastuzumab s.c. deve essere somministrata appena possibile. Non aspettare fino alla successiva dose programmata.
≥ 6 settimane	La dose di carico iniziale di 840 mg di Perjeta deve essere somministrata nuovamente in infusione endovenosa da 60 minuti, seguita da una dose di mantenimento di 420 mg somministrata tramite infusione ogni 3 settimane.	La dose di carico iniziale di 8 mg/kg di trastuzumab deve essere somministrata nuovamente tramite infusione endovenosa nell’arco di 90 minuti circa, seguita da una dose di mantenimento di 6 mg/kg somministrata tramite infusione ogni 3 settimane.

Adattamento della dose Per Perjeta o trastuzumab non sono raccomandate riduzioni della dose. Per informazioni dettagliate riguardo a trastuzumab, fare riferimento al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP). I pazienti possono continuare la terapia durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia ma devono essere attentamente monitorati per potenziali complicanze neutropeniche che possono insorgere in questo lasso di tempo. Per le modifiche della dose di docetaxel e di altri chemioterapici, vedere il relativo RCP. Se il trattamento con trastuzumab viene interrotto si deve sospendere anche la terapia con Perjeta. Disfunzione del ventricolo sinistro Il trattamento con Perjeta e trastuzumab deve essere sospeso per almeno 3 settimane in caso di segni e sintomi suggestivi di insufficienza cardiaca congestizia. Il trattamento con Perjeta deve essere interrotto se l’insufficienza cardiaca congestizia viene confermata (per informazioni più dettagliate vedere paragrafo 4.4). Pazienti con carcinoma mammario metastatico I pazienti devono presentare un valore pre-trattamento della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%. Il trattamento con Perjeta e trastuzumab deve essere sospeso per almeno 3 settimane in caso di: • una riduzione della LVEF a valori inferiori al 40% • una LVEF tra 40% e 45% associata a una diminuzione ≥10 punti% rispetto al valore pre-trattamento. La somministrazione di Perjeta e trastuzumab può essere ripresa se la LVEF è ritornata a valori >45% o 40-45% associata ad una riduzione < 10 punti% rispetto ai valori pre-trattamento. Pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale I pazienti devono presentare un valore pre-trattamento della LVEF ≥ 55% (≥ 50% dopo il completamento della componente antraciclinica della chemioterapia, se somministrata). Il trattamento con Perjeta e trastuzumab deve essere sospeso per almeno 3 settimane in caso di: • una riduzione della LVEF a valori inferiori al 50% associata a una diminuzione ≥ 10 punti% rispetto al valore pre-trattamento. La somministrazione di Perjeta e trastuzumab può essere ripresa se la LVEF è ritornata a valori ≥50% o ad una riduzione < 10 punti% rispetto ai valori pre-trattamento. Pazienti anziani Nel complesso non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia di Perjeta tra i pazienti di età ≥65 anni e i pazienti di età <65 anni, ad eccezione degli eventi di diarrea, la cui incidenza ha registrato un aumento nei pazienti di età ≥65 anni. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani di età ≥65 anni. I dati in pazienti di età >75 anni sono limitati. Compromissione renale Non sono necessari aggiustamenti della dose di pertuzumab in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non è possibile fornire raccomandazioni per la dose in pazienti con compromissione renale severa a causa dei limitati dati farmacocinetici disponibili (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia di Perjeta non sono state studiate in pazienti con compromissione funzionalità epatica. Non è possibile fornire specifiche raccomandazioni per la dose. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Perjeta non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Non vi è un impiego rilevante di Perjeta nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma mammario. Modo di somministrazione Perjeta deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. Non deve essere somministrato in push o bolo endovenoso. Per le istruzioni sulla diluizione di Perjeta prima della somministrazione, vedere paragrafi 6.2 e 6.6. Per la dose iniziale, la durata di infusione raccomandata è di 60 minuti. Se la prima infusione è ben tollerata, quelle successive possono essere somministrate nell'arco di 30-60 minuti (vedere paragrafo 4.4). Reazioni all’infusione Se il paziente sviluppa una reazione all’infusione, è possibile rallentare la velocità di infusione di Perjeta o sospendere l’infusione (vedere paragrafo 4.8). L’infusione può essere ripresa una volta che i sintomi si sono placati. Anche il trattamento con ossigeno, beta agonisti, antistaminici, somministrazione rapida di liquidi per via e.v. e antipiretici può contribuire ad alleviare i sintomi. Reazioni di ipersensibilità/anafilassi Se il paziente manifesta una reazione di grado 4 secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) (anafilassi), broncospasmo o sindrome da distress respiratorio acuto, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e in via definitiva (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Tracciabilità Per migliorare la tracciabilità dei prodotti medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente. Disfunzione del ventricolo sinistro (inclusa insufficienza cardiaca congestizia) Sono state riferite diminuzioni della LVEF con medicinali che bloccano l'attività di HER2, compreso Perjeta. L'incidenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra sintomatica (LVD) [insufficienza cardiaca congestizia]) è risultata superiore nei pazienti trattati con Perjeta in associzione con trastuzumab e chemioterapia. I pazienti trattati in precedenza con antracicline o radioterapia nell’area del torace possono essere a maggior rischio di diminuzione della LVEF. I casi di insufficienza cardiaca sintomatica segnalati nel setting adiuvante sono stati riscontrati per la maggior parte in pazienti trattati con chemioterapia a base di antracicline (vedere paragrafo 4.8). Perjeta non è stato valutato in pazienti con: valore pre-trattamento della LVEF ≤50%, anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF), diminuzioni della LVEF fino a <50% durante la terapia adiuvante precedente con trastuzumab o condizioni che possono compromettere la funzionalità del ventricolo sinistro, quali ipertensione non controllata, infarto miocardico recente, grave aritmia cardiaca che necessiti di trattamento o precedente esposizione ad una dose cumulativa di antracicline >360 mg/m² di doxorubicina o equivalente. È opportuno valutare la LVEF prima dell'inizio di Perjeta e a intervalli regolari durante il trattamento con Perjeta (ad es. una volta durante il trattamento neoadiuvante e ogni 12 settimane nel setting adiuvante o metastatico) per assicurare che la LVEF rientri entro i limiti normali. Se la LVEF è diminuita come indicato nel paragrafo 4.2 e in occasione della valutazione successiva non è migliorata o è ulteriormente peggiorata, si devono sospendere Perjeta e trastuzumab, a meno che si ritenga che i benefici per il singolo paziente superino i rischi. Il rischio cardiaco deve essere attentamente valutato e bilanciato con la necessità medica del singolo paziente prima di utilizzare Perjeta in associazione con un'antraciclina. Sulla base delle attività farmacologiche di farmaci diretti contro HER2 e antracicline, l’uso concomitante di Perjeta e queste ultime può portare ad un aumento del rischio di tossicità cardiaca rispetto all’uso sequenziale. Nell’ambito degli studi APHINITY e BERENICE l’uso sequenziale di Perjeta (in associazione con trastuzumab e un taxano) è stato valutato dopo la somministrazione di epirubicina o doxorubicina quale componente di molti regimi a base di antracicline. Tuttavia, in merito all’uso concomitante di Perjeta con un’antraciclina sono disponibili solo dati di sicurezza limitati. Nello studio TRYPHAENA Perjeta è stato somministrato in concomitanza con epirubicina, come parte del regime FEC (5-fluorouracile, epirubicina, ciclofosfamide; vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sono stati trattati soltanto pazienti naïve alla chemioterapia che hanno ricevuto basse dosi cumulative di epirubicina (fino a 300 mg/m²). In questo studio la sicurezza cardiaca è risultata simile a quella osservata nei pazienti trattati con lo stesso regime ma con la somministrazione sequenziale di Perjeta (dopo chemioterapia FEC). Reazioni all'infusione Perjeta è stato associato a reazioni correlate all'infusione, compresi eventi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda l'attenta osservazione del paziente durante la prima infusione di Perjeta e nei 60 minuti successivi, nonché durante le infusioni seguenti di Perjeta e nei 30-60 minuti successivi. Se si verifica una reazione all'infusione significativa, l'infusione deve essere rallentata o interrotta e devono essere somministrate terapie mediche appropriate. I pazienti devono essere sottoposti ad attenta valutazione clinica ed essere strettamente monitorati fino alla completa risoluzione dei segni e dei sintomi. Nei pazienti che manifestano gravi reazioni all’infusione occorre prendere in considerazione l’interruzione permanente del trattamento. La valutazione clinica deve fondarsi sulla gravità della precedente reazione e sulla risposta alla terapia somministrata per la reazione avversa (vedere paragrafo 4.2). Reazioni di ipersensibilità/anafilassi I pazienti devono essere sottoposti a stretta osservazione al fine di rilevare l’insorgenza di reazioni di ipersensibilità. Con Perjeta sono stati riscontrati casi di ipersensibilità severa, compresi anafilassi ed eventi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I medicinali per il trattamento di tali reazioni devono essere pertanto sempre disponibili per l’uso immediato, unitamente alle attrezzature di emergenza. La somministrazione di Perjeta deve essere definitivamente interrotta in caso di reazioni di ipersensibilità di grado 4 NCI-CTCAE (anafilassi), broncospasmo o sindrome da distress respiratorio acuto (vedere paragrafo 4.2). Neutropenia febbrile I pazienti trattati con Perjeta, trastuzumab e docetaxel sono a maggior rischio di sviluppare neutropenia febbrile rispetto ai pazienti trattati con placebo, trastuzumab e docetaxel, soprattutto durante i primi 3 cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nello studio CLEOPATRA condotto sul carcinoma mammario metastatico, la conta dei neutrofili al nadir era simile nei pazienti del gruppo trattato con Perjeta e nei pazienti del gruppo trattato con placebo. La più alta incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti trattati con Perjeta era associata ad una più elevata incidenza di mucosite e diarrea in questi pazienti. Deve essere considerato un trattamento sintomatico per la mucosite e la diarrea. Non è stato riferito alcun evento di neutropenia febbrile dopo l’interruzione del trattamento con docetaxel. Diarrea Perjeta può indurre diarrea severa. La diarrea è più frequente durante la somministrazione concomitante con terapia a base di taxani. I pazienti anziani (> 65 anni) possono presentare un rischio maggiore di diarrea rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni). La diarrea deve essere trattata secondo la pratica clinica standard e le linee guida. Un intervento precoce con loperamide, fluidi e sostituzione di elettroliti, in particolare nei pazienti anziani e in caso di diarrea severa o prolungata dev’essere preso in considerazione. In caso di mancato miglioramento delle condizioni del paziente, deve essere considerata l’interruzione del trattamento. Quando la diarrea è sotto controllo, il trattamento con pertuzumab può essere ripristinato.

In un sottostudio dello studio pivotal randomizzato CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, condotto su 37 pazienti, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra pertuzumab e trastuzumab o tra pertuzumab e docetaxel. Inoltre, l'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato evidenza di interazione farmacologica tra pertuzumab e trastuzumab o tra pertuzumab e docetaxel. L’assenza di interazioni farmacologiche è stata confermata dai dati farmacocinetici emersi dagli studi NEOSPHERE e APHINITY. In cinque studi sono stati valutati gli effetti di pertuzumab sulla farmacocinetica di farmaci citotossici somministrati in concomitanza, docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, capecitabina, carboplatino ed erlotinib. Non si è evidenziata alcuna interazione farmacocinetica tra pertuzumab e questi farmaci. La farmacocinetica di pertuzumab in questi studi è risultata sovrapponibile a quella osservata negli studi che prevedevano trattamenti in monoterapia.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di Perjeta è stata valutata in oltre 6.000 pazienti nell’ambito di sperimentazioni cliniche di fase I, II e III, tra cui gli studi pivoltal CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) e APHINITY (n=4804) [aggregati nella Tabella 2], condotte in pazienti affetti da varie neoplasie maligne e trattati prevalentemente con Perjeta in associazione con altri farmaci antineoplastici. Il profilo di sicurezza di Perjeta è risultato sostanzialmente sovrapponibile in tutti gli studi, sebbene l’incidenza e le reazioni avverse da farmaco (ADR) più comuni variassero in funzione della somministrazione di Perjeta in monoterapia o in associazione con agenti antineoplastici. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 2 sono riassunte le ADR osservate nei gruppi di pazienti trattati con Perjeta nell’ ambito dei seguenti studi clinici pivoltal -: • CLEOPATRA, in cui Perjeta è stato somministrato in associazione con docetaxel e trastuzumab a pazienti con carcinoma mammario metastatico (n=453); • NEOSPHERE (n=309) e TRYPHAENA (n=218), nei quali il trattamento neoadiuvante con Perjeta è stato somministrato in associazione con trastuzumab e chemioterapia a pazienti affette da carcinoma mammario localmente avanzato, infiammatorio o in fase iniziale; • APHINITY, in cui il trattamento adiuvante con Perjeta è stato somministrato in associazione con trastuzumab e chemioterapia a base o non a base di antracicline e contenente un taxano a pazienti affette da carcinoma mammario in fase iniziale (n=2364). Nella Tabella 2 sono inoltre riportate le ADR riscontrate nel setting post-marketing. Poiché in questi studi Perjeta è stato somministrato con trastuzumab e chemioterapia, è difficile stabilire la relazione causale di un evento avverso a un medicinale specifico. Le ADR sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e le seguenti categorie di frequenza: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza e della Classe sistemico organica (SOC), le ADR sono riferite in ordine di gravità decrescente. In base ai dati aggregati ricavati da questi studi, le ADR più comuni (≥30%) sono state diarrea, alopecia, nausea, fatigue, neutropenia e vomito. Le ADR di grado 3-4 secondo i criteri NCI-CTCAE riferite con maggiore frequenza (≥10%) sono state neutropenia e neutropenia febbrile. Tabella 2 Sintesi delle reazioni avverse da farmaco osservate in pazienti trattate con Perjeta negli studi clinici ^{^} e nel setting Post-marketing†† ^{^} La Tabella 2 riporta i dati aggregati emersi dall’intero periodo di trattamento dello studio CLEOPATRA (cut-off dei dati all’11 febbraio 2014; numero mediano di cicli di Perjeta pari a 24) e dal periodo di trattamento neoadiuvante degli studi NEOSPHERE (numero mediano di cicli di Perjeta pari a 4 in tutti i bracci di trattamento) e TRYPHAENA (numero mediano di cicli di Perjeta pari a 3-6 in tutti i bracci di trattamento) nonché dal periodo di trattamento dello studio APHINITY (numero mediano di cicli di Perjeta pari a 18).

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni ed infestazioni	Rinofaringite	Paronichia Infezione delle vie aeree superiori
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia febbrile*, Neutropenia, Leucopenia, Anemia
Disturbi del sistema immunitario	Reazione all'infusione°°, *	Ipersensibilità°, * Ipersensibilità al farmaco°, *	Reazione anafilattica°, *	Sindrome da rilascio di citochine°°
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione dell'appetito			Sindrome da lisi tumorale†
Disturbi psichiatrici	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia periferica, Cefalea†, Disgeusia, Neuropatia periferica sensitiva, Capogiri, Parestesia
Patologie dell’occhio	Aumento della lacrimazione
Patologie cardiache		Disfunzione del ventricolo sinistro **	Insufficienza cardiaca congestizia**
Patologie vascolari	Vampate di calore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse†, Epistassi, Dispnea†		Pneumopatia interstiziale, Versamento pleurico
Patologie gastrointestinali	Diarrea†, Vomito †, Stomatite, Nausea †, Stipsi †, Dispepsia, Dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, Eruzione cutanea†, Alterazioni ungueali, Prurito, Pelle secca
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, Artralgia, Dolore alle estremità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Infiammazione delle mucose, Edema periferico†, Piressia, Fatigue†, Astenia†	Brividi, Dolore, Edema

* Sono state riportate ADRs con esito fatale. ** Per l’intero periodo di trattamento nei 4 studi. L’incidenza della disfunzione del ventricolo sinistro e dell’insufficienza cardiaca congestizia rispecchiano i termini preferiti MedDRA riportati nei singoli studi. ° La reazione di ipersensibilità/anafilattica è definita da una serie di termini MedDRA. °° La reazione all’infusione include una serie di differenti termini MedDRA all’interno di un intervallo di tempo, vedere il paragrafo sottostante “Descrizione delle reazioni selezionate”. † ADR riportate nel setting post-marketing. Descrizione di reazioni avverse selezionate Disfunzione del ventricolo sinistro (LVD) Nello studio pivoltal CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico l’incidenza della LVD durante il trattamento in studio è risultata superiore nel gruppo trattato con placebo rispetto al gruppo trattato con Perjeta (rispettivamente 8,6% e 6,6%). L’incidenza di LVD sintomatica è risultata a sua volta inferiore nel gruppo trattato con Perjeta (1,8% nel gruppo trattato con placebo versus 1,5% nel gruppo trattato con Perjeta) (vedere paragrafo 4.4). Nello studio neoadiuvante NEOSPHERE, in cui alle pazienti sono stati somministrati 4 cicli di Perjeta come trattamento neoadiuvante, l’incidenza di LVD (nel corso dell’intero periodo di trattamento) è risultata superiore nel gruppo trattato con Perjeta, trastuzumab e docetaxel (7,5%) rispetto al gruppo trattato con trastuzumab e docetaxel (1,9%). Nel gruppo trattato con Perjeta e trastuzumab è stato osservato un caso di LVD sintomatica. Nello studio neoadiuvante TRYPHAENA l’incidenza di LVD (nel corso dell’intero periodo di trattamento) è risultata dell’8,3% nel gruppo trattato con Perjeta + trastuzumab e FEC (5-fluorouracile, epirubicina, ciclofosfamide) seguiti da Perjeta + trastuzumab e docetaxel; del 9,3% nel gruppo trattato con Perjeta + trastuzumab e docetaxel dopo FEC e del 6,6% nel gruppo trattato con Perjeta in associazione con TCH (docetaxel, carboplatino e trastuzumab). L’incidenza di LVD sintomatica (insufficienza cardiaca congestizia) è risultata dell’1,3% sia nel gruppo trattato con Perjeta + trastuzumab e docetaxel dopo FEC (ad esclusione di un paziente che ha manifestato LVD sintomatica durante il trattamento con FEC prima di ricevere Perjeta + trastuzumab e docetaxel) sia nel gruppo trattato con Perjeta in associazione con TCH. Nessun paziente del gruppo trattato con Perjeta + trastuzumab e FEC seguiti da Perjeta + trastuzumab e docetaxel ha manifestato LVD sintomatica. Nella fase neoadiuvante dello studio BERENICE, l’incidenza di LVD sintomatica di classe III/IV secondo la New York Heart Association (NYHA; insufficienza cardiaca congestizia secondo gli NCI-CTCAE v.4) si è attestata all’1,5% nel gruppo trattato con il regime dose dense doxorubicina e ciclofosfamide (AC) seguito da Perjeta + trastuzumab e paclitaxel, mentre nessun paziente (0%) ha manifestato LVD sintomatica nel gruppo trattato con il regime FEC seguito da Perjeta in associazione a trastuzumab e docetaxel. L’incidenza di LVD asintomatica (riduzione della frazione di eiezione secondo gli NCI-CTCAE v.4) si è attestata al 7% nel gruppo trattato con il regime dose dense AC seguito da Perjeta + trastuzumab e paclitaxel, e al 3,5% nel gruppo trattato con il regime FEC seguito da Perjeta + trastuzumab e docetaxel. Nello studio APHINITY l’incidenza di insufficienza cardiaca sintomatica (classe III/IV secondo NYHA), associata a una diminuzione della LVEF di almeno il 10% rispetto al basale e fino a un valore inferiore al 50%, si è attestata al di sotto dell’1% (0,6% dei pazienti trattati con Perjeta versus 0,3% dei pazienti trattati con placebo). Al cut-off dei dati, il 46,7% dei pazienti trattati con Perjeta e il 57,1% dei pazienti trattati con placebo che avevano manifestato insufficienza cardiaca sintomatica mostravano una risoluzione della diminuzione della LVEF (ovvero presentavano 2 misurazioni consecutive della LVEF al di sopra del 50%). Gli eventi sono stati segnalati per la maggior parte in pazienti trattati con antracicline. Diminuzioni asintomatiche o lievemente sintomatiche (classe II secondo NYHA) della LVEF di almeno il 10% rispetto al basale e fino a un valore inferiore al 50% sono state riportate nel 2,7% dei pazienti trattati con Perjeta e nel 2,8% dei pazienti trattati con placebo; nel 79.7% dei pazienti trattati con Perjeta e nel 80.6% dei pazienti trattati con placebo si è osservata una reversibilità completa della diminuzione di LVEF con ritorno al data cut off. Reazioni all'infusione Negli studi registrativi una reazione all'infusione è stata definita come qualsiasi evento segnalato come reazione di ipersensibilità, reazione anafilattica, reazione acuta all’infusione o sindrome da rilascio di citochine verificatosi durante un'infusione o nello stesso giorno dell'infusione. Nello studio pivotal CLEOPATRA, la dose iniziale di Perjeta veniva somministrata il giorno prima della somministrazione di trastuzumab e docetaxel per permettere la valutazione delle reazioni associate a Perjeta. Nel primo giorno, in cui veniva somministrato solo Perjeta, la frequenza complessiva delle reazioni all'infusione è stata del 9,8% nel gruppo trattato con placebo e del 13,2% nel gruppo trattato con Perjeta; la maggior parte delle reazioni all'infusione è stata di intensità lieve o moderata. Le reazioni all'infusione più comuni (≥1,0%) nel gruppo trattato con Perjeta sono state piressia, brividi, affaticamento, cefalea, astenia, ipersensibilità e vomito.Durante il secondo ciclo, in cui tutti i farmaci sono stati somministrati nello stesso giorno, le reazioni all'infusione più comuni (≥1,0%) nel gruppo trattato con Perjeta sono state affaticamento, disgeusia, ipersensibilità al farmaco, mialgia e vomito (vedere paragrafo 4.4). Negli studi condotti nel setting neoadiuvante e adiuvante, Perjeta è stato, in tutti i cicli, somministrato lo stesso giorno degli altri trattamenti in studio. Le reazioni all’infusione si sono manifestate nel 18,6% - 25% dei pazienti il primo giorno della somministrazione di Perjeta (in associazione con trastuzumab e chemioterapia). La tipologia e la gravità degli eventi erano in linea con quelle osservate nello studio CLEOPATRA nei cicli in cui Perjeta era somministrato lo stesso giorno di trastuzumab e docetaxel, inoltre la maggior parte delle reazioni si è manifestata con gravità lieve o moderata. Reazioni di ipersensibilità/anafilassi Nello studio pivotal CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, la frequenza complessiva di eventi di ipersensibilità/anafilassi segnalati dallo sperimentatore durante l'intera durata del trattamento è stata del 9,3% tra i pazienti trattati con placebo e dell’11,3% tra i pazienti trattati con Perjeta, rispettivamente il 2,5% e il 2,0% dei quali di grado 3-4 NCI-CTCAE. Complessivamente, 2 pazienti del gruppo trattato con placebo e 4 pazienti del gruppo trattato con Perjeta hanno manifestato eventi descritti dallo sperimentatore come anafilassi (vedere paragrafo 4.4). In generale, la maggior parte delle reazioni di ipersensibilità è stata di gravità lieve o moderata e si è risolta con il trattamento. In base alle modifiche apportate al trattamento dello studio, la maggior parte delle reazioni è stata valutata secondaria alle infusioni di docetaxel.Negli studi condotti nel setting neoadiuvante e adiuvante, gli eventi di ipersensibilità/anafilassi erano in linea con quelli osservati nello studio CLEOPATRA. Nello studio NEOSPHERE due pazienti del gruppo trattato con Perjeta e docetaxel hanno sviluppato anafilassi. In entrambi gli studi TRYPHAENA e APHINITY la frequenza complessiva delle reazioni di ipersensibilità/anafilassi è risultata superiore nel gruppo trattato con Perjeta e TCH (rispettivamente 13,2% e 7,6%) di cui il 2,6% e l’1,3%, rispettivamente, di tali reazioni era di grado 3-4 NCI-CTCAE. Neutropenia febbrile Nello studio clinico pivotal CLEOPATRA, la maggioranza dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento ha manifestato almeno un evento di leucopenia (63,0% dei pazienti del gruppo trattato con Perjeta e 58,3% dei pazienti del gruppo trattato con placebo), di cui per lo più eventi di natura neutropenica (vedere paragrafo 4.4). Si è manifestata neutropenia febbrile nel 13,7% dei pazienti trattati con Perjeta e nel 7,6% dei pazienti trattati con placebo. In entrambi i gruppi di trattamento la proporzione di pazienti che ha manifestato neutropenia febbrile è risultata maggiore nel primo ciclo di terapia ed in seguito è diminuita costantemente. È stato osservato un aumento dell’incidenza di neutropenia febbrile tra i pazienti asiatici di entrambi i gruppi di trattamento rispetto ai pazienti di altre razze e di altre zone geografiche. Tra i pazienti asiatici l’incidenza di neutropenia febbrile è stata più alta nel gruppo trattato con Perjeta (25,8%) rispetto al gruppo trattato con placebo (11,3%). Nello studio NEOSPHERE, l’8.4% dei paziente trattati con Perjeta neoadiuvante, trastuzumab e docetaxel ha manifestato neutropenia febbrile rispetto al 7.5% di pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA, la neutropenia febbrile si è osservata nel 17.1% dei pazienti trattati in neoadiuvante con Perjeta + TCH, e nel 9.3% dei pazienti trattati in neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel dopo FEC. In TRYPHAENA, l’incidenza della neutropenia febbrile è stata più alta nei pazienti a cui sono stati somministrati sei cicli di Perjeta rispetto ai pazienti a cui sono stati somministrati tre cicli di Perjeta, indipendentemente dalla chemioterapia. Come per lo studio CLEOPATRA, è stata osservata una maggior incidenza di neutropenia e neutropenia febbrile tra i pazienti asiatici, rispetto ad altri pazienti, in entrambi gli studi in neoadiuvante. In NEOSPHERE, l’8.3% dei pazienti asiatici trattati in neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel ha manifestato neutropenia febbrile rispetto al 4.0% dei pazienti asiatici trattati in neoadiuvante con trastuzumab e docetaxel. Nello studio APHINITY si è manifestata neutropenia febbrile nel 12,1% dei pazienti trattati con Perjeta e nell’11,1% dei pazienti trattati con placebo. Come per gli studi CLEOPATRA, TRYPHAENA e NEOSPHERE, nello studio APHINITY è stata osservata una maggior incidenza di neutropenia febbrile tra i pazienti asiatici trattati con Perjeta rispetto ai pazienti di altre razze (15,9% dei pazienti trattati con Perjeta e 9,9% dei pazienti trattati con placebo). Diarrea Nello studio pivotal CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, si è manifestata diarrea nel 68,4% dei pazienti trattati con Perjeta e nel 48,7% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). La maggior parte degli eventi è stata di gravità da lieve a moderata e si è manifestata nei primi cicli di trattamento. L’incidenza di diarrea di grado 3-4 NCI-CTCAE è stata del 9,3% nei pazienti trattati con Perjeta rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo. La durata mediana dell’episodio più lungo è stata di 18 giorni nei pazienti trattati con Perjeta e di 8 giorni nei pazienti trattati con placebo. I casi di diarrea hanno risposto positivamente alla terapia con farmaci antidiarroici.Nello studio NEOSPHERE, si è manifestata diarrea nel 45.8% dei pazienti trattati in neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel rispetto al 33.6% dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA, si è manifestata diarrea nel 72.3% dei pazienti trattati in neoadiuvante con Perjeta +TCH e nel 61.4% dei pazienti trattati in neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel dopo FEC. In entrambi gli studi la maggior parte degli eventi è stata di severità da lieve a moderata. Nello studio APHINITY è stata segnalata una maggior incidenza di diarrea nel braccio trattato con Perjeta (71,2%) rispetto al braccio trattato con placebo (45,2%). Eventi di diarrea di grado ≥ 3 sono stati riportati nel 9,8% dei pazienti nel braccio trattato con Perjeta rispetto al 3,7% dei pazienti nel braccio trattato con placebo. La maggior parte degli eventi segnalati è stata di grado 1 o 2. L’incidenza più alta di diarrea (tutti i gradi) è stata riportata durante il periodo di concomitanza tra la terapia a bersaglio molecolare e la chemioterapia con taxano (61,4% dei pazienti nel braccio trattato con Perjeta rispetto al 33,8% dei pazienti nel braccio trattato con placebo). L'incidenza della diarrea è risultata molto più bassa dopo l’interruzione della chemioterapia, interessando, nel periodo di sola terapia con farmaci a bersaglio molecolare, il 18,1% dei pazienti nel braccio di Perjeta rispetto al 9,2% dei pazienti nel braccio placebo. Rash Nello studio pivotal CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, si è manifestato rash nel 51,7% dei pazienti trattati con Perjeta rispetto al 38,9% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte degli eventi è stata di gravità di grado 1 o 2, si è manifestata nei primi due cicli e ha risposto alle terapie standard come il trattamento dell’acne per via topica o orale. Nello studio NEOSPHERE, si è manifestato rash nel 40.2% dei pazienti trattati in neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel rispetto al 29,0% dei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel. Nello studio TRYPHAENA, si è manifestato rash nel 36.8% dei pazienti trattati in neoadiuvante con Perjeta + TCH rispetto al 20,0% dei pazienti trattati in neoadiuvante con Perjeta trastuzumab e docetaxel dopo FEC. L’incidenza di rash è stata più alta nei pazienti a cui sono stati somministrati sei cicli di Perjeta rispetto ai pazienti a cui sono stati somministrati tre cicli di Perjeta, indipendentemente dalla chemioterapia. Nello studio APHINITY l’evento avverso di rash si è manifestato nel 25,8% dei pazienti nel braccio trattato con Perjeta rispetto al 20,3% dei pazienti nel braccio trattato con placebo. La maggior parte degli eventi di rash era di grado 1 o 2. Anomalie di laboratorio Nello studio pivotal CLEOPATRA nel carcinoma mammario metastatico, l’incidenza di neutropenia di grado 3-4 NCI-CTCAE v. 3 era equilibrata tra i due gruppi di trattamento (86,3% dei pazienti trattati con Perjeta e 86,6% dei pazienti trattati con placebo, incluso rispettivamente il 60,7% e il 64,8% di neutropenia di grado 4). Nello studio NEOSPHERE, l’incidenza di neutropenia di grado 3-4 NCI-CTCAE v. 3 è stata del 74.5% in pazienti trattati in neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel rispetto all’84.5% in pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, incluso rispettivamente il 50.9% e il 60.2% di neutropenia di grado 4. Nello studio TRYPHAENA, l’incidenza di neutropenia di grado 3-4 NCI-CTCAE v. 3 è stata di 85.3% in pazienti trattati in neoadiuvante con Perjeta + TCH e del 77.0% in pazienti trattati in neoadiuvante con Perjeta, trastuzumab e docetaxel dopo FEC, incluso rispettivamente il 66.7% e 59.5% di neutropenia di grado 4. Nello studio APHINITY l’incidenza di neutropenia di grado 3-4 NCI-CTCAE v.4 è stata del 40,6% in pazienti trattati con Perjeta, trastuzumab e chemioterapia rispetto al 39,1% in pazienti trattati con placebo, trastuzumab e chemioterapia, incluso rispettivamente il 28,3% e il 26,5% di neutropenia di grado 4.Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sosp etta-reazione-avversa.

Contraccezione Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Perjeta e nei 6 mesi successivi all'ultima dose di pertuzumab. Gravidanza I dati sull’uso di pertuzumab nelle donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità a livello della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Perjeta non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili che non fanno uso di contraccettivi. Allattamento Poiché le IgG umane vengono secrete nel latte materno e il potenziale di assorbimento e danno per il neonato non è noto, deve essere sospeso l'allattamento al seno oppure il trattamento, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con Perjeta per la madre (vedere paragrafo 5.2). Fertilità Non sono stati condotti studi specifici sugli animali per valutare l'effetto di pertuzumab sulla fertilità. In studi di tossicità a dose ripetuta nelle scimmie cynomolgus, non è stato possibile trarre conclusioni definitive sugli effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili. Non sono state osservate reazioni avverse nelle scimmie cynomolgus sessualmente mature esposte a pertuzumab (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Conservare il flaconcino nell'astuccio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Un flaconcino di concentrato da 14 ml contiene 420 mg di pertuzumab corrispondenti ad una concentrazione di 30 mg/ml. Dopo la diluizione 1 ml di soluzione contiene circa 3,02 mg di pertuzumab per la dose iniziale e circa 1,59 mg per la dose di mantenimento (vedere paragrafo 6.6). Pertuzumab è un anticorpo IgG1 monoclonale umanizzato prodotto nelle cellule di mammiferi (ovaio di criceto cinese) tramite tecnologia DNA ricombinante. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido acetico glaciale L-istidina Saccarosio Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili

La dose massima tollerata di pertuzumab non è stata determinata. Nel corso di studi clinici non sono state valutate dosi singole maggiori di 25 mg/kg (1727 mg). In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati attentamente per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato.