Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC) Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentativo di suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con PegIntron, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up. Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri come ideazione omicida), disturbi bipolari, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione, da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria o omicida, si raccomanda di interrompere il trattamento con PegIntron, e che il paziente sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico.
Pazienti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi Se il trattamento con peginterferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata un’appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica. L’uso di PegIntron è controindicato nei bambini e negli adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi (vedere paragrafo 4.3). Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con interferone alfa-2b in associazione a ribavirina, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto ai pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri eventi avversi di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza).
Pazienti con uso/abuso di sostanze Pazienti con infezione da HCV che presentano un disturbo concomitante da uso di sostanze (alcol, cannabis, ecc.) hanno un aumento del rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o di esacerbare disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Qualora il trattamento con alfa interferone venga ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze devono essere attentamente valutati e adeguatamente gestiti prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che comprenda uno specialista nel campo della salute mentale o delle dipendenze deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere monitorati strettamente durante la terapia e anche dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce per la ricomparsa o per lo sviluppo di disturbi psichiatrici e uso di sostanze.
Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti) Durante la terapia fino a 48 settimane in pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni, la perdita di peso e l’inibizione della crescita erano tra gli eventi comuni. I dati a lungo termine disponibili in bambini trattati con la terapia di associazione interferone pegilato/ribavirina sono indicativi di ritardo sostanziale della crescita. Il trentadue percento (30/94) dei soggetti 5 anni dopo il completamento della terapia ha mostrato un decremento percentile in altezza per età > 15 percentile (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Valutazione caso per caso del beneficio/rischio nei bambini Il beneficio atteso del trattamento deve essere valutato attentamente rispetto agli eventi avversi osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). - È importante considerare che la terapia di associazione ha indotto inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura. - Questo rischio deve essere attentamente valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino come evidenza di progressione di malattia (principalmente fibrosi), comorbilità che possono influenzare negativamente la progressione della malattia (come la coinfezione HIV) o come i fattori prognostici di risposta (genotipo HCV e carica virale). Quando possibile il bambino deve essere trattato dopo la pubertà al fine di ridurre il rischio di inibizione della crescita. Sebbene i dati siano limitati, non è stata notata alcuna evidenza di effetti a lungo termine sulla maturazione sessuale nello studio osservazionale di follow-up di 5 anni. Effetti di maggiore significatività, quali ottundimento e coma, compresi casi di encefalopatia, sono stati osservati in alcuni pazienti, solitamente anziani, trattati a dosi più alte per indicazioni oncologiche. Mentre questi effetti sono generalmente reversibili, in alcuni pazienti la completa risoluzione ha richiesto fino a tre settimane. Molto raramente, si sono verificate crisi convulsive con alti dosaggi di interferone alfa. Tutti i pazienti selezionati con epatite C cronica inclusi negli studi clinici venivano sottoposti a biopsia epatica prima dell’inclusione ma, in alcuni casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento è attuabile senza conferma istologica. Le correnti linee guida per il trattamento devono essere consultate al fine di stabilire se una biopsia epatica è necessaria prima di iniziare la terapia.
Ipersensibilità acuta Raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità acuta (quali orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) durante la terapia con interferone alfa-2b. Qualora si sviluppasse tale reazione durante la terapia con PegIntron, interrompere immediatamente il trattamento ed istituire una adeguata terapia medica.
Rash cutanei transitori non necessitano dell’interruzione del trattamento.
Sistema cardiovascolare Come con interferone alfa-2b, i pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto, trattati con PegIntron devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con preesistenti anormalità cardiache si raccomandano controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari), di solito rispondono alla terapia convenzionale ma possono richiedere l’interruzione della terapia con PegIntron. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.
Insufficienza epatica PegIntron aumenta il rischio di scompenso epatico e di morte nei pazienti con cirrosi. Come nel caso di tutti gli interferoni, sospendere il trattamento con PegIntron in pazienti che sviluppano un prolungamento dei marcatori della coagulazione che può essere indicativo di scompenso della funzionalità epatica. Gli enzimi epatici e la funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati nei pazienti cirrotici.
Piressia La comparsa di piressia può essere correlata alla sindrome di tipo influenzale molto spesso osservata durante la terapia con l’interferone; in presenza di piressia persistente devono essere escluse altre cause.
Idratazione I pazienti in trattamento con PegIntron devono essere mantenuti in buone condizioni di idratazione, essendosi osservati alcuni casi di ipotensione dovuta a deplezione di liquidi in alcuni pazienti trattati con interferoni alfa. Può essere necessario l’apporto sostitutivo di liquidi.
Alterazioni polmonari Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa. Ogni paziente che sviluppi piressia, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori, deve essere sottoposto ad una radiografia del torace. Se la radiografia del torace evidenzia infiltrati polmonari o se si osserva evidenza di alterazione della funzionalità polmonare, il paziente deve essere monitorato strettamente e, se necessario, interrompere l’assunzione di interferone alfa. L’immediata interruzione della somministrazione di interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi sembrano essere correlati alla risoluzione degli eventi avversi polmonari.
Malattie autoimmuni Nel corso del trattamento con alfa interferoni è stata segnalata la possibilità dello sviluppo di autoanticorpi e patologie autoimmuni. Pazienti predisposti allo sviluppo di patologie auto-immuni possono essere esposti ad un rischio più elevato. Pazienti con segni o sintomi compatibili con patologie autoimmuni devono essere valutati attentamente e deve essere rivalutato il rischio-beneficio di continuare la terapia con interferone (vedere anche paragrafo 4.4Alterazioni tiroidee e paragrafo 4.8). In pazienti con epatite C cronica trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di VogtKoyanagi-Harada (VKH). Questa sindrome è un disturbo infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute. Se si sospetta la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere interrotto e deve essere discussa una terapia corticosteroidea (vedere paragrafo 4.8).
Alterazioni oculari Disturbi oftalmici, inclusi emorragie retiniche, essudati retinici, distacco sieroso della retina e occlusione arteriosa o venosa retinica sono stati raramente osservati dopo trattamento con interferoni alfa (vedere paragrafo 4.8). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali sintomi a livello oculare, inclusa diminuzione dell’acuità visiva o del campo visivo, deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. Si raccomandano periodiche visite oculistiche durante la terapia con PegIntron, in particolare nei pazienti con patologie che possono essere associate a retinopatia, come diabete mellito o ipertensione. Nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici, deve essere considerata l’interruzione del trattamento con PegIntron.
Alterazioni tiroidee In rari casi, pazienti adulti trattati con interferone alfa per epatite C cronica hanno manifestato alterazioni tiroidee di tipo sia ipo- che ipertiroideo. Approssimativamente il 21% dei bambini trattati con PegIntron/ribavirina terapia di associazione ha sviluppato incremento dell’ormone stimolatore della tiroide (TSH). Circa un altro 2% ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con PegIntron, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. Se nel corso della terapia il paziente manifesta sintomi compatibili con la possibile disfunzione tiroidea, si devono verificare i livelli di TSH. In presenza di disfunzione tiroidea, il trattamento con PegIntron può essere continuato se i livelli di TSH possono essere mantenuti entro i limiti dei valori normali con adeguata terapia. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH).
Disturbi metabolici Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entità. Pertanto è raccomandato il monitoraggio dei livelli di lipidi.
Co-infezione HCV/HIV Tossicità mitocondriale e acidosi lattica I pazienti co-infettati con HIV e che ricevono una terapia anti-retrovirale altamente attiva (HAART) presentano un aumentato rischio di sviluppo di acidosi lattica. Occorre usare cautela quando si aggiungono PegIntron e ribavirina alla terapia HAART (vedere RCP di ribavirina).
Scompenso epatico in pazienti co-infettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata I pazienti co-infettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti. Altri fattori basali nei pazienti co-infettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento condidanosina ed un’elevata concentrazione plasmatica di bilirubina. I pazienti co-infettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti-epatite devono essere attentamente monitorati, valutando il loro punteggio Child-Pugh durante il trattamento. Se i pazienti progrediscono fino ad uno scompenso epatico, la terapia anti-epatite deve essere immediatamente sospesa e il trattamento antiretrovirale deve essere rivalutato.
Alterazioni ematologiche in pazienti co-infettati con HCV/HIV I pazienti co-infettati con HCV/HIV in trattamento con peginterferone alfa-2b/ribavirina e HAART potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV. Sebbene la maggior parte di queste potrebbe essere risolta con una riduzione di dose, in questa popolazione di pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.2 e più sotto "Esami di laboratorio" e il paragrafo 4.8). I pazienti trattati con la terapia di associazione PegIntron e ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia, pertanto l’uso concomitante della terapia di associazione e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con bassa conta CD4 In pazienti co-infettati con HCV/HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/mcl. Per questo motivo è necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4. Fare riferimento al RCP relativo ai medicinali antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun medicinale e il potenziale sovrapporsi di tossicità con PegIntron e ribavirina.
Co-infezione HCV/HBV Casi di riattivazione dell’epatite B (alcuni dei quali con conseguenze severe) sono stati riportati in pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B e C trattati con interferone. La frequenza di tale riattivazione sembra essere bassa. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’epatite B prima di iniziare il trattamento con interferone per l’epatite C; i pazienti con co-infezione da epatite B e C devono quindi essere controllati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.
Disturbi dentali e periodontali In pazienti che hanno ricevuto una terapia di associazione con PegIntron e ribavirina, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza della bocca potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di PegIntron e ribavirina. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Qualora si verificasse questa reazione, si deve consigliare ai pazienti di sciacquare accuratamente la bocca subito dopo.
Pazienti che ricevono trapianto d’organo La tollerabilità e l’efficacia di PegIntron da solo o in associazione con ribavirina per il trattamento dell’epatite C in pazienti che abbiano ricevuto un trapianto di fegato o di altri organi non sono state studiate. Dati preliminari indicano che la terapia con interferone alfa può essere associata ad un incremento percentuale del rigetto di rene trapiantato. È stato inoltre osservato il rigetto di fegato trapiantato.
Altro A causa di segnalazioni riguardo l’esacerbazione di psoriasi preesistente e di sarcoidosi con interferone alfa, l’impiego di PegIntron nei pazienti con psoriasi o con sarcoidosi è consigliato solo se il beneficio potenziale ne giustifica il potenziale rischio.
Esami di laboratorio Prima dell’inizio della terapia devono essere effettuati in tutti i pazienti gli esami ematologici ed ematochimici standard ed un test di funzionalità tiroidea. I valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima dell’inizio della terapia con PegIntron sono:
| • | Piastrine | ≥ 100.000/mm³ |
| • | Neutrofili | ≥ 1.500/mm³ |
| • | Livelli di TSH | nei limiti normali |
Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e in seguito periodicamente, se clinicamente indicato. HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Monoterapia di mantenimento a lungo termine In uno studio clinico è stato dimostrato che peginterferone alfa-2b a bassa dose (0,5 mcg/kg/settimana) non è efficace in monoterapia di mantenimento a lungo termine (per una durata media di 2,5 anni) per la prevenzione della progressione della malattia nei
non responder con cirrosi compensata. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo sul tempo di sviluppo del primo evento clinico (scompenso epatico, carcinoma epatocellulare, morte e/o trapianto di fegato), rispetto all’assenza di trattamento. PegIntron pertanto non deve essere utilizzato come monoterapia di mantenimento a lungo termine.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti di PegIntronI pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosiogalattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 0,7 ml, cioè è praticamente "senza sodio".