Paudien 1 mg/2 mg compresse 28 compresse in blister pvc/pvdc/al con calendario

Come iniziare l’assunzione di Paudien Le donne non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (TOS), o quelle che passano da una terapia continua con altro prodotto combinato, possono iniziare il trattamento in qualsiasi momento. Le donne che passano da un regime TOS sequenziale continuo devono iniziare il giorno dopo il completamento del regime precedente. Le donne che cambiano da un regime di terapia ormonale sostitutiva ciclica deve iniziare il giorno dopo il periodo di non somministrazione. Posologia Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi post-menopausa, deve essere usata la dose minima efficace per il minor tempo (vedere anche paragrafo 4.4). Il prodotto è una TOS combinata continua. Deve essere assunta una compressa tutti i giorni. L’estrogeno ed il progestinico sono somministrati ogni giorno senza interruzione. Metodo di somministrazione Le compresse devono essere deglutite intere con un po’ di liquido. Le compresse devono essere assunte preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Se si dimentica di prendere una compressa, questa deve essere presa il più presto possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 24 ore, non è più necessario assumere un’altra compressa. Se si dimenticano varie compresse, potrebbe verificarsi il sanguinamento (mestruazione).

• Carcinoma mammario pregresso o sospetto; • Noti o sospetti tumori maligni estrogeno-dipendenti (ad esempio cancro endometriale); • Sanguinamento genitale non diagnosticato; • Iperplasia endometriale non trattata; • Tromboembolia venosa precedente o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); • Tromboembolia arteriosa in atto o recente (ad es. angina, infarto del miocardio); • Stati trombofilici accertati (ad es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina,vedere paragrafo 4.4); • Epatopatia acuta o anamnesi di malattia epatica fino a quando i valori dei test della funzionalità epatica non siano ritornati nella norma; • Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • Porfiria.

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualità della vita. In ogni caso è opportuno eseguire almeno una volta all’anno un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento, e la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio. I dati relativi ai rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, in considerazione del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio per queste donne può essere più favorevole che per le donne di età più avanzata. Esame medico / follow-up Prima di iniziare o riprendere una TOS, è necessario raccogliere un’anamnesi personale e familiare completa. L’esame fisico (comprensivo di un esame della pelvi e del seno) deve essere eseguito tenendo presenti le controindicazioni e le avvertenze per l’uso del prodotto. Durante il trattamento, si raccomanda l’esecuzione di controlli medici periodici di natura e frequenza adattate alla singola paziente. Le donne devono essere istruite su quali modifiche riscontrate a livello mammario debbano essere riferite al medico o al personale infermieristico (vedere "Cancro del seno" di seguito). Indagini cliniche, compreso il ricorso ad appropriati strumenti diagnostici per immagini, come la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso. Condizioni che richiedono particolare attenzione La paziente deve essere strettamente controllata se una qualsiasi delle sotto elencate condizioni è presente oppure si è verificata in passato e/o si è aggravata durante una gravidanza o una precedente terapia ormonale. È necessario tenere presente che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante la terapia con Paudien, in particolare: - Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi. - Fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere di seguito). - Fattori di rischio per tumori estrogeno dipendenti, ad es. predisposizione ereditaria (parenti di 1° grado con carcinoma mammario). - Ipertensione. - Epatopatie (es. adenoma epatico). - Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare. - Colelitiasi. - Emicrania o cefalea (grave). - Lupus eritematoso sistemico. - Storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito). - Epilessia. - Asma. - Otosclerosi. Casi che richiedono l’immediata interruzione della terapia La terapia deve essere interrotta in presenza di controindicazioni e nelle seguenti situazioni: - Ittero o deterioramento della funzione epatica. - Aumento significativo della pressione arteriosa. - Cefalea di tipo emicranico di nuova insorgenza. - Gravidanza. Iperplasia e carcinoma endometriale • Nelle donne con utero intatto, la somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati aumenta il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio. Il rischio di carcinoma endometriale fra le utilizzatrici di soli estrogeni aumenta da 2 a 12 volte rispetto alle non utilizzatrici, in funzione della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Alla cessazione del trattamento il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni. • Nelle donne non isterectomizzate, l’aggiunta di un progestinico ciclicamente per almeno 12 giorni per mese/ciclo di 28 giorni o la terapia continua con estroprogestinici previene l’incremento del rischio associato alla TOS con soli estrogeni. • Emorragia da sfaldamento e piccole perdite ematiche intermestruali (spotting) possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo l’interruzione del trattamento, devono esserne ricercate le cause, eventualmente anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell’endometrio. Cancro del seno • Le evidenze complessive suggeriscono un incremento del rischio di cancro del seno nelle donne che assumono TOS estro/progestiniche, e forse anche a base di soli estrogeni, che dipende dalla durata della TOS. Terapia estro-progestinica combinata • Lo studio randomizzato controllato con placebo Women’s Health Initiative (WHI) e gli studi epidemiologici, sono concordi nel rilevare un aumentato rischio di tumore mammario nelle donne che assumono TOS estro/progestiniche, che si manifesta dopo circa 3 anni di utilizzo (vedere paragrafo 4.8). Terapia con solo estrogeno • Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno in donne isterectomizzate che usano solo l’estrogeno TOS. Gli studi osservazionali hanno per lo più mostrato un piccolo aumento del rischio di diagnosi di cancro al seno che è sostanzialmente inferiore a quello riscontrato negli utenti di combinazioni di estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8). • L’aumento del rischio si manifesta dopo alcuni anni di trattamento, ma ritorna ai valori basali entro alcuni anni (al massimo cinque) dall’interruzione del trattamento. • La terapia ormonale sostitutiva, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può rendere più difficile l’individuazione radiologica di un eventuale tumore mammario. Carcinoma ovarico • Il carcinoma ovarico è molto più raro di quello mammario. L’impiego a lungo termine (almeno 5-10 anni) di TOS con soli estrogeni è stato associato ad un rischio leggermente aumentato di carcinoma ovarico (vedere paragrafo 4.8).• Alcuni studi, compreso lo studio WHI, suggeriscono che una TOS di lunga durata con prodotti combinati possa conferire un rischio simile o di poco inferiore (vedere paragrafo 4.8). Tromboembolismo venoso • La TOS è associata a un rischio relativo da 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8). • Pazienti con stati trombofilici accertati presentano un maggior rischio di TEV e la TOS può aumentare questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3). • I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono, l’uso di estrogeni, l’età avanzata, interventi chirurgici maggiori, l’immobilizzazione, l’obesità (IMC>30 kg/m²), la gravidanza/periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel TEV. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV post-operatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, si deve prendere in considerazione la temporanea interruzione della TOS, se possibile dalle 4 alle 6 settimane prima dell’intervento. La TOS non deve essere ripresa fino a completa mobilizzazione della donna. • In assenza di un’anamnesi personale di TEV, alle donne con un parente di primo grado con anamnesi di trombosi in giovane età si può proporre di sottoporsi a screening, dopo averle informate delle sue limitazioni (lo screening consente di identificare solo una parte dei difetti trombofilici). Se viene identificato un difetto trombofilico che segrega con la trombosi in un familiare, o se il difetto è "grave" (ad es. deficit di antitrombina, di proteina S, di proteina C, o una combinazione di difetti) la TOS è controindicata. • Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS. • Se si sviluppa TEV dopo l’inizio della terapia, la somministrazione del farmaco deve essere sospesa. Alle pazienti va detto di mettersi immediatamente in contatto con il medico, in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (ad es. arto inferiore gonfio e dolente, dolore toracico improvviso, dispnea). Malattia coronarica (CAD) • Non ci sono prove di studi randomizzati controllati di protezione contro l’infarto miocardico in donne con o senza coronaropatia che hanno ricevuto TOS estro/progestinica o TOS a base di soli estrogeni. Terapia estrogeno-progestinica combinata • Il rischio relativo di coronaropatia durante l’uso di TOS estro/progestinica è lievemente aumentato. Poiché il rischio assoluto di base è in gran parte dipendente dall’età, il numero di casi aggiuntivi di coronaropatia dovuti all’uso di estro/progestinici è molto piccolo nelle donne sane da poco in menopausa, ma aumenta in età più avanzata. Solo estrogenico • I dati randomizzati controllati non hanno riscontrato un aumento del rischio di CAD in donne isterectomizzate che usano la terapia con solo estrogeno. Ictus ischemico • Le terapie estro/progestiniche o a base di soli estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico che può essere pari a 1,5 volte. Il rischio relativo non si modifica con l’età o il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio assoluto di base è in gran parte dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che fanno uso di TOS aumenterà con l’avanzare dell’età (vedere paragrafo 4.8). Altre condizioni • Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica, quindi le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate. Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere attentamente osservate, in quanto si prevede che il livello di principi attivi circolanti di Paudien sia aumentato. • Le donne affette da ipertrigliceridemia preesistente devono essere seguite attentamente durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poiché, in presenza di tale affezione ed in concomitanza di terapia estrogenica, sono stati segnalati rari casi di notevoli aumenti dei trigliceridi plasmatici con conseguente pancreatite. • Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante la tiroxina (TBG), con conseguente aumento dell’ormone tiroideo circolante totale, calcolato sulla base dello iodio legato alle proteine (PBI), dei livelli di T4 (determinati mediante colonna o saggio radioimmunologico) o dei livelli di T3 (determinati mediante saggio radioimmunologico). L’adsorbimento su resina della T3 è diminuito, come conseguenza dell’aumento della TBG. Le concentrazioni di T4 e di T3 libere rimangono inalterate. È possibile un aumento nel siero di altre proteine leganti, come ad es. la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), con conseguente aumento, rispettivamente, dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi rimangono inalterate. Anche altre proteine plasmatiche possono subire un aumento (substrato di angiotensinogeno/renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina). • La TOS non migliora la funzione cognitiva. Ci sono prove di un aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano a utilizzare una terapia di associazione o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni di età. • Gli estrogeni possono influenzare o esacerbare i sintomi di angioedema, in particolare nelle donne con angioedema ereditario. Eccipiente con effetto noto : • Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o il malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere aumentato dall’uso contemporaneo di sostanze di cui sia nota l’azione d’induzione degli enzimi del metabolismo dei farmaci, in modo specifico gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti per essere dei potenti inibitori, se usati contemporaneamente agli ormoni steroidei esplicano, al contrario, proprietà di induzione. Le preparazioni erboristiche a base di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici. Dal punto di vista clinico, l’aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può provocare una diminuzione del loro effetto e cambiamenti del profilo di sanguinamento uterino.

La tabella seguente riporta le frequenze degli effetti indesiderati di Paudien.Queste frequenze sono basate sulle frequenze degli eventi avversi che sono stati registrati in 4 studi clinici di fase III (n = 538 donne) e considerati almeno correlati al trattamento di Paudien.

Classificazione per sistemi e organi	Comune ≥1/100, < 1/10	Non comune ≥1/1,000, < 1/100
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	-	Aumento di peso
Disturbi psichiatrici	-	Depressione
		Anoressia nervosa
		Aggressività
		Insonnia
		Sonnolenza
		Nervosismo
		Anorgasmia
		Diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Emicrania
		Capogiri
		Parestesia
		Ipercinesia
Patologie vascolari	-	Trombosi venosa (dolore alle gambe)
		Tromboflebiti
		Ipertensione
		Epistassi
Patologie gastrointestinali	Nausea	Dolore addominale
		Diarrea
		Vomito
		Costipazione
		Flatulenza
		Secchezza della bocca
Patologie epatobiliari	-	Coliche biliari
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	-	Psoriasi
		Acne
		Prurito
		Sudorazione
		Secchezza della cute
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	-	Mialgia
		Crampi alle gambe
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Sanguinamento uterino/vaginale compreso spotting (le irregolarità di sanguinamento tendono a diminuire durante il trattamento continuo)	Disturbi endometriali
	Dolore al seno	Candidosi vaginale
	Vampate di calore	Dismenorrea
		Prurito genitale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia,
		Edema/Edema generalizzato/Edema al viso

Rischio di cancro al seno • Nelle donne che assumano una terapia estro/progestinica per più di 5 anni è segnalato un incremento di 2 volte del rischio di avere un carcinoma mammario diagnosticato, • L’incremento del rischio nelle utilizzatrici di terapie a base di soli estrogeni è nettamente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di associazioni estro/progestiniche. • Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). • Vengono riportati i risultati dello studio controllato da placebo (studio WHI) e dello studio epidemiologico (MWS) di dimensioni più vaste. Million Women Study (MWS) Rischio aggiuntivo stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Casi aggiuntivi per 1000 non utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni *	Rischio relativo #	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
TOS a base di soli estrogeni
50 - 65	9 - 12	1.2	1.2 (0 - 3)
Associazioni estro-progestiniche
50 - 65	9 - 12	1.7	6 (5 - 7)
* Tratto dai tassi d’incidenza di base nei paesi sviluppati
# Rischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante, ma aumenta con la durata d’uso.
Nota: Poiché l’incidenza di base di carcinoma mammario differisce nei diversi paesi europei, il numero di casi aggiuntivi cambierà proporzionalmente.

Studi US WHI - Rischio aggiuntivo di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel gruppo placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
CEE a base di soli estrogeni
50 - 79	21	0.8 (0.7 - 1.0)	-4 (-6 - 0)*
CEE + MPA associazioni estro-progestiniche‡
50 - 79	17	1.2 (1.0 - 1.5)	+4 (0 - 9)
* Studio WHI in donne senza utero, che non hanno mostrato incremento del rischio di carcinoma mammario.
‡ Quando l’analisi veniva ristretta alle donne che non avevano fatto uso di TOS prima dello studio non si rilevava incremento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più elevato che nelle non utilizzatrici.

Rischio di carcinoma dell’endometrio Donne in postmenopausa con l’utero Il rischio di carcinoma endometriale è pari a circa 5 casi su 1000 donne con l’utero che non usano TOS. Nelle donne con l’utero, l’uso di TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato, poiché aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4). In funzione della durata d’uso e della dose di estrogeni, l’incremento del rischio di carcinoma endometriale negli studi epidemiologici varia fra 5 e 55 casi aggiuntivi per 1000 donne fra i 50 ed i 65 anni. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento di rischio. Nel Million Women Study, l’uso di TOS estro/progestinica (sequenziale o combinata) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR 1,0 (0,8-1,2)). Carcinoma ovarico L’uso a lungo termine di TOS a base di soli estrogeni e combinato a base estro-progestinica è stato associato ad un lieve incremento del rischio di carcinoma ovarico. Nello studio Million Women Study di 5 anni sui TOS risultava in 1 caso extra su 2500 utilizzatrici. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata a un rischio relativo da 1,3 a 3 di sviluppare TEV, cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali eventi è più probabile durante il primo anno di utilizzo (vedere paragrafo 4.4). Vengono riportati sotto i risultati degli studi WHI: Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel gruppo placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
TOS orale a base di soli estrogeni*
50 - 79	7	1.2 (0.6 - 2.4)	1 (-3 - 10)
Associazioni estro-progestiniche orali
50 - 79	4	2.3 (1.2 - 4.3)	5 (1 - 13)

* Studio in donne senza utero Rischio di coronaropatia Il rischio di coronaropatia è leggermente aumentato nelle utilizzatrici di TOS estro/progestiniche di età superiore ai 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico L’uso di terapie a base di soli estrogeni o estro-progestiniche è associato a un incremento del rischio relativo di ictus ischemico che può arrivare a 1,5. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso. Tuttavia, poiché il rischio di base è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.4). Studi WHI combinati - Rischio aggiuntivo di ictus ischemico dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel gruppo placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
50 - 59	8	1.3 (1.1 - 1.6)	3 (1 - 5)

* Non è stata fatta distinzione fra ictus ischemico ed emorragico. Angioedema Gli estrogeni possono influenzare o esacerbare i sintomi di angioedema, in particolare nelle donne con angioedema ereditario. Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione al trattamento estrogeno / progestinico: - Colecistopatia. - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare - Probabile demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Paudien non è indicato durante la gravidanza. Nel caso si instauri una gravidanza durante l’uso di Paudien, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte al Dienogest. Gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicità riproduttiva che potrebbe essere correlata agli effetti progestinici di Dienogest (vedere Sezione 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino a oggi sull’esposizione accidentale del feto ad associazioni di estrogeni e altri progestinici non hanno evidenziato effetti teratogeni o tossici per il feto. Allattamento Paudien non è indicato durante l’allattamento.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa contiene 1 mg di estradiolo valerato (che corrisponde a 0,76 mg di estradiolo) e 2 mg di dienogest. Eccipiente con effetti noti: 65,36 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Ferro ossido Lattosio monoidrato Magnesio stearato Amido di mais Povidone Silice colloidale anidra

Studi di tossicità acuta hanno indicato che, anche in caso di assunzione involontaria di un multiplo della dose terapeutica, non si prevede alcun rischio di tossicità acuta. Il sovradosaggio può causare nausea e vomito e può verificarsi un sanguinamento vaginale. Non esiste un antidoto specifico.