Oxaliplatino Sand 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 50 mg/10 ml 1 flaconcino

La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personale qualificato dotato di adeguata conoscenza del medicinale utilizzato, in condizioni che garantiscano l’integrità del prodotto medicinale e la protezione dell’ambiente di lavoro, in particolare quella del personale sanitario che manipola i medicinali, in conformità con la politica ospedaliera. La preparazione del medicinale deve essere effettuata in un’area riservata a questo scopo. In quest’area è vietato fumare, mangiare o bere (per informazioni dettagliate vedere il paragrafo 6.6). Posologia SOLO PER ADULTI La dose raccomandata di oxaliplatino come coadiuvante è 85 mg/m² somministrati per via endovenosa, da ripetersi ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi). La dose raccomandato di oxaliplatino nel trattamento dei tumori colorettali metastatici è 85 mg/m² somministrati per via endovenosa, da ripetersi ogni 2 settimane. La dose deve essere modificata in funzione della tollerabilità (vedere il paragrafo 4.4). La somministrazione di oxaliplatino deve sempre precedere quella delle fluoropirimidine, per esempio 5-fluorouracile (5-FU). L’oxaliplatino deve essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 2-6 ore in 250-500 ml di una soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml), al fine di ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 e 0,70 mg/ml; nella pratica clinica 0,7 mg/ml è la concentrazione massima per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m². L’oxaliplatino è stato utilizzato in prevalenza in associazione a regimi basati sull’infusione continua di 5-fluorouracile. Per il trattamento ogni due settimane sono stati usati regimi di 5-fluorouracile costituiti da una combinazione di bolo e di infusione continua. Popolazioni speciali • Compromissione della funzionalità renale L’oxaliplatino non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere il paragrafo 4.3). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata si deve iniziare il trattamento con la dose normalmente raccomandata (vedere il paragrafo 4.4). Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con disfunzione renale lieve. • Compromissione della funzionalità epatica In uno studio di fase I condotto su pazienti affetti da diversi livelli di compromissione della funzionalità epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epato-biliari sono sembrate correlate alla progressione del disturbo e agli esami di compromissione della funzionalità epatica al basale. Durante lo sviluppo clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento specifico della dose nei pazienti con esami della funzionalità epatica anormali. • Pazienti anziani Non è stato osservato alcun aumento di tossicità grave quando l’oxaliplatino è stato usato, in monoterapia o in associazione a 5-fluorouracile, nei pazienti con più di 65 anni. Di conseguenza nei pazienti anziani non è richiesto alcun adattamento specifico della dose. • Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione rilevante relativa all’uso di oxaliplatino nei bambini. L’efficacia dell’oxaliplatino in monoterapia nella popolazione pediatrica con tumori solidi non è stata stabilita (vedere il paragrafo 5.1) Modo di somministrazione L’oxaliplatino deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione. L’oxaliplatino, diluito in 250-500 ml di soluzione di glucosio al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato mediante infusione in una via venosa centrale o periferica per una durata di 2-6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere quella di 5-fluorouracile. In caso di stravaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente. Istruzioni per l’uso L’oxaliplatino deve essere ulteriormente diluito prima dell’uso. Per diluire il concentrato per soluzione per infusione deve essere utilizzata esclusivamente una soluzione di glucosio al 5% (vedere il paragrafo 6.6).

L’oxaliplatino è controindicato nei pazienti che: • presentano un’anamnesi nota di ipersensibilità all’oxaliplatino o a uno qualsiasi degli eccipienti • stanno allattando al seno • presentano mielosoppressione antecedente all’inizio del primo ciclo, evidenziata da una conta basale dei neutrofili <2 x 10⁹/l e/o da una conta piastrinica <100 x 10⁹/l • soffrono di una neuropatia sensoriale periferica con compromissione funzionale antecedente al primo ciclo • presentano una funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

L’uso dell’oxaliplatino è riservato ai reparti specializzati di oncologia e deve essere somministrato sotto il controllo di un medico oncologo qualificato. Per l’uso nelle donne in gravidanza, vedere il paragrafo 4.6. Poiché i dati di sicurezza nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa sono limitati, la somministrazione deve essere subordinata a un’attenta valutazione del rapporto rischi/benefici per il paziente. In questa situazione si deve monitorare molto attentamente la funzionalità renale e la dose deve essere aggiustata in base alla tossicità. I pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ai composti contenenti platino devono essere osservati per l’eventuale comparsa di sintomi allergici. In caso di reazioni di tipo anafilattico all’oxaliplatino è necessario interrompere immediatamente l’infusione e iniziare un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti, una nuova somministrazione di oxaliplatino è controindicata. In caso di stravaso, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un normale trattamento sintomatico locale. La tossicità neurologica dell’oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nel caso di somministrazione concomitante con farmaci che presentano una specifica tossicità neurologica. Prima di ogni somministrazione, e in seguito periodicamente, deve essere effettuato un esame neurologico. Nei pazienti che sviluppano disestesia faringolaringea acuta (vedere il paragrafo 4.8) durante o nelle prime ore successive all’infusione di 2 ore, la susseguente somministrazione di oxaliplatino deve essere effettuata nel corso di 6 ore. In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della gravità di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni: • nel caso in cui i sintomi durino più di 7 giorni e siano dolorosi, la dose di oxaliplatino per il trattamento seguente deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (tumori metastatici) o a 75 mg/m² (terapia coadiuvante) • se una parestesia senza disturbo funzionale persiste fino all’inizio del ciclo seguente, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (tumori metastatici) o a 75 mg/m²(terapia coadiuvante) • se una parestesia con disturbo funzionale persiste fino all’inizio del ciclo seguente, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto • se questi sintomi migliorano dopo l’interruzione del trattamento con oxaliplatino, se ne può considerare la ripresa. I pazienti devono essere informati riguardo alla possibilità di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo il termine del trattamento. Le parestesie locali moderate o le parestesie che potrebbero interferire con le attività funzionali possono persistere fino a tre anni dopo il termine di un trattamento coadiuvante. Le manifestazioni di tossicità gastrointestinale, quali nausea e vomito, garantiscano un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedere il paragrafo 4.8). Diarrea e vomito in forma grave possono causare disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione della funzionalità renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile. In caso di tossicità di tipo ematologico (neutrofili <1,5x10⁹/l o piastrine <50x10⁹/l), è necessario ritardare il successivo ciclo di terapia finché i valori ematologici non sono tornati a livelli accettabili. Si raccomanda di eseguire una conta ematica completa con differenziale dei globuli bianchi prima di iniziare il trattamento con oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo. I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo il rischio di diarrea/emesi, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e di 5-fluorouracile, in modo che possano contattare con urgenza il medico curante per un adeguato trattamento. Se si manifesta mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere ritardato finché la mucosite/stomatite non regredisce fino al grado 1 o meno e/o la conta dei neutrofili è ≥1,5 x 10⁹/l. Per l’oxaliplatino in associazione al 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), è necessario effettuare il normale aggiustamento della dose in relazione alla tossicità del 5-FU. In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili <1,0x10⁹/l) o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50x10⁹/l), è necessario ridurre la dose di oxaliplatino da 85 a 65 mg/m²(tumori metastatici) o a 75 mg/m²(terapia coadiuvante), oltre a ridurre quella di 5-fluorouracile al bisogno. In caso di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a quando ulteriori analisi polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale (vedere il paragrafo 4.8). In caso di risultati anomali nelle analisi della funzionalità epatica o di ipertensione portale non chiaramente dovuta alle metastasi nel fegato, è necessario considerare la rara possibilità di casi di disturbi vascolari epatici farmaco-indotti. Nel corso di studi preclinici con l’oxaliplatino sono stati osservati effetti genotossici; pertanto è necessario istruire i pazienti maschi trattati con oxaliplatino affinché non procreino durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e affinché considerino l’opportunità di ricorrere alla conservazione del seme prima dell’inizio della terapia, poiché l’oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità che può essere irreversibile. Le donne non devono entrare in gravidanza durante il trattamento con oxaliplatino e devono usare un metodo anticoncezionale efficace (vedere il paragrafo 4.6). Effetti immunosoppressori/aumento della sensibilità alle infezioni: la somministrazione di vaccini vivi o vivi/attenuati nei pazienti immunocompromessi da agenti chemioterapici, incluso l’oxaliplatino, può provocare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con vaccini vivi deve essere evitata nei pazienti trattati con oxaliplatino. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia la risposta a tali vaccini può risultare diminuita.

Non è stata osservata alcuna modifica del livello di esposizione a 5-fluorouracile nei pazienti che avevano ricevuto un’unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile. In vitro non è stato osservato alcuno spostamento significativo del legame dell’oxaliplatino alle proteine plasmatiche con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

I più frequenti eventi avversi dovuti all’oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) sono di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta dovuta a dose cumulativa). In genere questi eventi avversi si sono manifestati più frequentemente e in modo più grave con l’oxaliplatino in associazione a 5-FU/AF rispetto a 5-FU/AF da solo. Le frequenze riportate nella tabella seguente derivano sia dagli studi clinici di chemioterapia palliativa o adiuvante rispettivamente in 416 e 1108 pazienti nel gruppo di trattamento oxaliplatino + 5-FU/AF sia dall’esperienza post-marketing. Le frequenze degli effetti indesiderati elencati di seguito vengono definite secondo la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1000 a <1/100); rari (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto rari (<1/10.000); frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Altri dettagli vengono forniti sotto la tabella.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comuni	Comuni	Non comuni	Rari
Infezioni e infestazioni*	- infezioni	- rinite - infezioni del tratto respiratorio superiore - neutropenia febbrile/sepsi neutropenica
Patologie del sistema emolinfopoietico *	- anemia - neutropenia - trombocitopenia - leucopenia - linfopenia			- anemia emolitica - trombocitopenia immuno-allergica
Disturbi del sistema immunitario *	- allergia/reazioni allergiche +
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	- anoressia - anormalità nella glicemia - ipokaliemia - anormalità nella natriemia	- disidratazione	- acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici		- depressione - insonnia	- nervosismo
Patologie del sistema nervoso*	- neuropatia sensoriale periferica - cefalea - disturbi sensoriali - disgeusia	- capogiri - nevrite motoria - meningismo		- disartria
Patologie dell’occhio		- congiuntivite - disturbi della vista		- riduzione transitoria dell’acutezza visiva - difetti del campo visivo - nevrite ottica - perdita transitoria della vista, reversibile all’atto della sospensione della terapia
Patologie dell’orecchio e del labirinto			- ototossicità	- sordità
Patologie vascolari	- epistassi	- emorragie - vampate - trombosi venosa profonda - embolia polmonare - ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	- dispnea - tosse	- singhiozzo		- polmonite interstiziale, a volte fatale - fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	- nausea - diarrea - vomito - stomatite/mucosite - dolori addominali - stipsi	- dispepsia - reflusso gastroesofageo - emorragie gastrointestinali - emorragie rettali	- ileo - occlusione intestinale	- colite, compresa diarrea da Clostridium difficile
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	- disturbi cutanei - alopecia	- esfoliazione della cute (per esempio sindrome mano e piede) - rash eritematoso - rash della pelle - iperidrosi - malattia delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	- dolori alla schiena	- artralgia - dolori ossei
Patologie renali e urinarie		- ematuria - disuria - frequenza anormale della minzione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	- febbre++ - reazioni nel sito di somministrazione+++ - affaticamento - astenia - dolore
Esami diagnostici	- aumento della fosfatasi alcalina - aumento della bilirubina - aumento dell’LDH - aumento degli enzimi epatici (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) - aumento del peso corporeo (terapia coadiuvante)	- aumento della creatinina - diminuzione del peso corporeo (tumori metastatici)

* Per ulteriori dettagli vedere il paragrafo seguente. ** Vedere il paragrafo 4.4 + Reazioni allergiche comuni, come eruzione cutanea (in particolare orticaria), congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche comuni, compresi broncospasmo, sensazioni di dolore al torace, angioedema, ipotensione e shock anafilattico. ++ Molto comunemente febbre, brividi febbrili (tremore), dovuti a un’infezione (con o senza neutropenia febbrile) o a febbre isolata imputabile a meccanismi immunologici. +++ Sono state segnalate reazioni nella sede di somministrazione, compresi dolore locale, rossore, rigonfiamento e trombosi. Uno stravaso potrebbe inoltre provocare dolore locale e infiammazione, che potrebbero manifestarsi in forma grave e causare complicazioni come la necrosi, specialmente quando oxaliplatino viene iniettato attraverso una vena periferica (vedere il paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Molto rari (1/10.000): sindrome sinusoidale ostruttiva del fegato, nota anche come malattia veno-occlusiva del fegato, o manifestazioni patologiche associate a tale disturbo epatico, comprese peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi. Patologie renali e urinarie Molto rari (1/10.000): necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta. Patologie del sistema emolinfopoietico Tabella 2: incidenza in funzione dei pazienti (%) e del grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane	Tumore metastatico			Trattamento coadiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsi neutropenica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Esperienza post-marketing con frequenza sconosciuta Sindrome uremica emolitica Patologie gastrointestinali Tabella 3: incidenza in funzione dei pazienti (%) e del grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane	Tumore metastatico			Trattamento coadiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/stomatite	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Sono indicati la profilassi e/o un trattamento con potenti agenti antiemetici. Diarrea ed emesi in forma grave possono provocare disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione della funzionalità renale, specialmente quando l’oxaliplatino è usato in associazione con 5-FU (vedere il paragrafo 4.4) Sistema nervoso La tossicità che limita la somministrazione di oxaliplatino è di tipo neurologico. Si tratta di una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso indotte dal freddo. Questi sintomi si verificano in una percentuale fino al 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che in genere regrediscono tra un ciclo e l’altro, aumenta con il numero dei cicli di trattamento. L’insorgenza di dolore e/o di un disturbo funzionale fornisce indicazioni relative all’aggiustamento della dose o perfino all’interruzione del trattamento, a seconda della durata dei sintomi (vedere il paragrafo 4.4). Questo disturbo funzionale comprende la difficoltà nell’esecuzione di movimenti delicati ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti con una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) è circa il 10% e arriva al 20% con una dose cumulativa di 1020 mg/m² (12 cicli). Nella maggioranza dei casi la sintomatologia neurologica migliora o scompare del tutto con l’interruzione del trattamento. Nella terapia adiuvante del tumore del colon 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, nell’87% dei pazienti i sintomi erano scomparsi o rimasti in forma lieve. Dopo un periodo di follow up durato fino a 3 anni, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di moderata intensità (2,3%) o parestesie in grado di interferire con le attività funzionali (0,5%). Sono state segnalate reazioni neuro-sensoriali acute (vedere il paragrafo 5.3). Queste reazioni iniziano entro poche ore dalla somministrazione e spesso si verificano a causa dell’esposizione al freddo. Si possono manifestare come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia o come sindrome acuta di disestesia faringolaringea. Questa sindrome acuta di disestesia faringolaringea, che si manifesta con un’incidenza stimata dell’1-2%, è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/impressione di soffocamento, senza evidenze oggettive di distress respiratorio (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, anche senza trattamento i sintomi si sono dimostrati rapidamente reversibili. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedere il paragrafo 4.4). Durante la terapia con oxaliplatino sono stati occasionalmente osservati altri sintomi neurologici, ivi compresi spasmi della mascella, spasmi muscolari, contrazioni muscolari involontarie, mioclono, anomalie della coordinazione e dell’andatura, atassia, disturbi dell’equilibrio, oppressione/pressione/fastidio/dolore alla gola o al torace. A questi sintomi possono esserne associati altri, quali una disfunzione dei nervi cranici, che potrebbero tuttavia presentarsi anche in forma di eventi isolati, come ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine (a volte descritta come paralisi delle corde vocali), sensazioni anomale nella lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore al viso/dolore agli occhi, diminuzione dell’acutezza visiva e difetti del campo visivo. In corso di trattamento con oxaliplatino sono stati segnalati anche altri sintomi neurologici, come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di nevrite ottica. Esperienza post-marketing con frequenza sconosciuta Convulsioni Reazioni allergiche Tabella 4: incidenza per tipo di pazienti (%) e grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane	Tumore metastatico			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche/ allergia	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Finora non sono disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego dell’oxaliplatino in gravidanza. In studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3); di conseguenza l’oxaliplatino non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili che non utilizzano misure anticoncezionali. L’uso di oxaliplatino deve essere preso in considerazione solo con il consenso della paziente e dopo averla informata in modo adeguato sul rischio per il feto. Durante il trattamento e dopo il suo termine devono essere adottate opportune misure anticoncezionali per un periodo di 4 mesi (donne) e 6 mesi (uomini). L’oxaliplatino può avere un effetto anti-fertilità (vedere il paragrafo 4.4). L’escrezione nel latte materno non è stata studiata. L’allattamento è controindicato durante la terapia con oxaliplatino.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Non conservare a temperatura superiore a 25° C. Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere il paragrafo 6.3.

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino. 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 50 mg di oxaliplatino. 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 100 mg di oxaliplatino. 30 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 150 mg di oxaliplatino. 40 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 200 mg di oxaliplatino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato Acqua per iniezioni

Non esistono antidoti noti all’oxaliplatino. In caso di sovradosaggio si può prevedere un’esacerbazione degli effetti indesiderati. È necessario pertanto iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare un trattamento sintomatico.