Oxaliplatino Sand 5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 50 mg

Posologia SOLO PER ADULTI La dose raccomandata di oxaliplatino in ambito adiuvante è di 85 mg/m² somministrati endovena, ripetuti ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi). La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento del cancro colorettale metastatico è di 85 mg/m² somministrati endovena, ripetuti ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. La posologia va aggiustata a seconda della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4). Oxaliplatino va somministrato sempre prima delle fluoropirimidine. Oxaliplatino viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 2–6 ore in 250–500 ml di soluzione di glucosio 5%, per avere una concentrazione compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml; nella pratica clinica, 0,7 mg/ml è la concentrazione massima per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m². Oxaliplatino era usato principalmente in regimi di combinazione a base di infusione continua di 5–fluorouracile. Per gli schemi di trattamento ogni 2 settimane, venivano impiegati regimi di 5–fluorouracile in bolo e in infusione endovenosa continua. Popolazioni speciali – Danno renale Oxaliplatino non deve essere somministrato in pazienti con danno renale grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Nei pazienti con lieve o moderata insufficienza renale, la dose raccomandata di oxaliplatino è di 85 mg/m² (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). – Compromissione epatica In uno studio di fase I che comprendeva pazienti con vari gradi di compromissione epatica, la frequenza e la gravità delle affezioni epato–biliari sembravano essere correlate alla progressione della malattia e alla alterazione dei test di funzione epatica nelle condizioni basali. Nel corso dello sviluppo clinico non è stato eseguito alcuno specifico aggiustamento posologico per i pazienti con test di funzione epatica anormali. – Pazienti anziani Nessun aumento delle tossicità gravi è stato osservato quando l’oxaliplatino era usato in monoterapia o in combinazione con 5–fluorouracile in pazienti di età superiore ai 65 anni. Di conseguenza, nei pazienti anziani non è necessario alcuno specifico aggiustamento posologico. Popolazione pediatrica Non ci sono indicazioni relative all’uso di oxaliplatino nei bambini. Non è stata stabilita l’efficacia di oxaliplatino in monoterapia nei pazienti pediatrici con tumori solidi (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa. La somministrazione dell’oxaliplatino non richiede iperidratazione. Oxaliplatino diluito in 250–500 ml di soluzione di glucosio 5% per dare una concentrazione non minore di 0,2 mg/ml, deve essere infuso in una linea venosa centrale o in una vena periferica in 2–6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve precedere sempre quella di 5–fluorouracile. In caso di stravaso, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. La preparazione delle soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere eseguita da personale specializzato addestrato con conoscenze sui farmaci usati, in condizioni che garantiscano l’integrità del medicinale, la protezione dell’ambiente, e in particolare quella del personale che li manipola, in accordo con la politica dell’ospedale. Essa richiede un’area riservata destinata a questo scopo. In questa area è proibito fumare, mangiare o bere. Istruzioni per l’uso Vedere paragrafo 6.6.

Oxaliplatino è controindicato in pazienti che – hanno ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti indicati al paragrafo 6.1 – stanno allattando al seno – hanno mielodepressione presente prima dell’inizio del primo ciclo, quale documentata da un numero di leucociti neutrofili <2 x 10⁹/l e/o di piastrine <100 x 10⁹/l – hanno neuropatia periferica sensitiva con compromissione funzionale, presente prima del primo ciclo – hanno funzione renale gravemente compromessa (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).

Oxaliplatino deve essere impiegato soltanto in reparti specializzati in oncologia, e somministrato sotto la supervisione di un oncologo esperto. Danno renale I pazienti con danno renale da lieve o moderato devono essere accuratamente monitorati per le reazioni avverse e la dose aggiustata in rapporto alla tossicità (vedere paragrafo 5.2). Reazioni di ipersensibilità Particolare monitoraggio deve essere effettuato in pazienti con trascorsi di manifestazioni allergiche ad altri medicinali contenenti platino. In caso di manifestazioni anafilattiche, si deve interrompere immediatamente l’infusione e iniziare un appropriato trattamento sintomatico. La risomministrazione dell’oxaliplatino a tali pazienti è controindicata. Sono state riportate reazioni crociate, a volte fatali, a tutti i componenti del platino. In caso di stravaso dell’oxaliplatino, l’infusione va immediatamente arrestata, e iniziato l’usuale trattamento sintomatico locale. Sintomi neurologici La tossicità neurologica dell’oxaliplatino deve essere accuratamente monitorata, specialmente nel caso di co–somministrazione di altri farmaci con tossicità neurologica specifica. Un esame neurologico deve essere eseguito prima di ogni somministrazione, e periodicamente in seguito. Nei pazienti che sviluppano una disestesia laringofaringea acuta (vedere paragrafo 4.8) durante o entro qualche ora dopo 2 ore di infusione, la durata della somministrazione successiva deve essere di 6 ore. Neuropatia periferica Se si verificano sintomi neurologici (parestesie, disestesie), le seguenti posologie raccomandate dell’oxaliplatino devono essere aggiustate in base alla durata e alla gravità dei sintomi esistenti: – se i sintomi durano più di 7 giorni e sono fastidiosi, le dosi successive di oxaliplatino devono essere ridotte da 85 mg/m² a 65 mg/m² (ambito metastatico) o 75 mg/m² (ambito adiuvante). – se le parestesie senza compromissione funzionale persistono fino al ciclo seguente, la posologia successiva dell’oxaliplatino deve essere ridotta da 85 mg/m² a 65 mg/m² (ambito metastatico) o 75 mg/m² (ambito adiuvante). – se le parestesie con compromissione funzionale persistono fino al ciclo seguente, l’oxaliplatino deve essere sospeso. – se questi sintomi migliorano dopo la sospensione della terapia con l’oxaliplatino, può essere presa in considerazione la ripresa della terapia. I pazienti devono essere informati riguardo la possibilità che i sintomi della neuropatia periferica sensitiva persistano anche dopo la fine del trattamento. Le parestesie localizzate di grado moderato o quelle che possono interferire con le attività funzionali possono persistere per periodi di tempo fino a 3 anni dopo la cessazione del trattamento adiuvante. Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS) Sono stati riportati casi di Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS, anche nota come PRES, Sindrome di Encefalopatia Posteriore Reversibile) in pazienti trattati con oxaliplatino nella chemioterapia di combinazione. RPLS è una rara, reversibile condizione in rapida evoluzione neurologica, che può includere convulsioni, ipertensione, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS si basa sulla conferma da parte di immagini del cervello, preferibilmente IRM (Immagini di Risonanza Magnetica). Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e cambiamenti ematologici La tossicità gastrointestinale dell’oxaliplatino, per esempio sintomi come nausea e vomito, richiede l’uso profilattico e/o terapeutico di anti–emetici (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Diarrea/vomito possono causare disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipopotassiemia, acidosi metabolica e compromissione renale, specialmente quando l’oxaliplatino è combinato con il 5–fluorouracile (5–FU). Durante il trattamento con oxaliplatino sono stati riportati casi di ischemia intestinale, inclusi esiti fatali. In caso di ischemia intestinale, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto e misure opportune devono essere messe in atto (vedere paragrafo 4.8). Se si verifica tossicità ematologica (leucociti neutrofili <1,5 x 10⁹/l o piastrine <50 x 10⁹/l), la somministrazione del successivo ciclo deve essere differita fino a quando i valori non siano tornati a livelli accettabili. Un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale dei globuli bianchi deve essere eseguito prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo successivo. Effetti mielodepressivi possono aggiungersi a quelli della chemioterapia concomitante. I pazienti con mielosoppressione grave e persistente sono ad alto rischio di complicanze infettive. Sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, compresi esiti fatali, sono stati riportati in pazienti trattati con oxaliplatino (vedere paragrafo 4.8). Se uno di questi eventi si verifica, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto. I pazienti devono essere adeguatamente informati riguardo i rischi, dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5–fluorouracile, di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia, in modo che possano contattare urgentemente il proprio medico curante per un adeguato trattamento. Se si verificano mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere differito fino a che queste non siano regredite al grado I o inferiore e/o fino a quando il numero di neutrofili non sia ≥1,5 x 10⁹/l. Per il trattamento combinato dell’oxaliplatino con il 5–fluorouracile (5–FU) (con o senza acido folinico), si devono operare gli usuali aggiustamenti posologici per le tossicità associate al 5–fluorouracile. Se si verificano una diarrea di grado 4, una neutropenia di grado 3–4 (leucociti neutrofili <1,0 x 10⁹/l), neutropenia febbrile (febbre di origine sconosciuta senza un’infezione documentata clinicamente o microbiologicamente con una conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 10⁹/l, una temperatura superiore ai 38,3° C in una singola misurazione o una temperatura costante confermata superiore ai 38° C per più di un’ora), o una piastrinopenia di grado 3–4 (piastrine <50 x 10⁹/l), la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 mg/m² a 65 mg/m² (ambito metastatico) o 75 mg/m² (ambito adiuvante), oltre alle necessarie riduzioni posologiche del 5–fluorouracile (5–FU). Funzionalità polmonare In caso di sintomi respiratori inspiegati, quali tosse non–produttiva, dispnea, rantoli o infiltrati polmonari all’esame radiografico, l’oxaliplatino deve essere sospeso fino a quando ulteriori indagini pneumologiche non escludano una polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Patologie del sangue La Sindrome Emolitica Uremica (SEU) è un effetto collaterale pericoloso per la vita (frequenza non nota). Il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso ai primi segni di qualsiasi evidenza di anemia emolitica microangiopatica, come la rapida diminuzione dell’emoglobina con concomitante trombocitopenia, aumento della bilirubina sierica, creatinina sierica, azotemia, o LDH. L’insufficienza renale potrebbe non essere reversibile con la sospensione della terapia e può essere richiesta la dialisi. In associazione al trattamento con oxaliplatino è stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali. Nel caso in cui la DIC sia stata diagnosticata, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto, e deve essere instaurato un adeguato trattamento (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare cautela in pazienti con condizioni che sono associate a DIC, come infezione, sepsi, ecc. Prolungamento QT Il prolungamento QT può indurre un aumentato rischio di sviluppare aritmie ventricolari, comprese le Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.8). L’intervallo QT deve essere attentamente monitorato su base regolare prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Si deve prestare cautela in pazienti con storia o predisposizione per il prolungamento del QT, in quei pazienti che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, e in quelli con alterazioni elettrolitiche come ipokalemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia. In caso di prolungamento del QT, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.5 e 4.8) Rabdomiolisi È stata riportata rabdomiolisi, inclusi esiti fatali, in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di dolore muscolare e gonfiore, in associazione a debolezza, febbre o urine scure, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto. Se viene confermata la diagnosi di rabdomiolisi, devono essere messe in atto misure opportune. Si raccomanda cautela se medicinali associati a rabdomiolisi sono somministrati in concomitanza con l’oxaliplatino (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) Ulcera gastrointestinale/ulcera gastrointestinale con emorragia e con perforazione Il trattamento con oxaliplatino può causare ulcera gastrointestinale e potenziali complicanze, come emorragia e perforazione gastrointestinali, che possono essere fatali. In caso di ulcera gastrointestinale il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e devono essere messe in atto opportune misure (vedere paragrafo 4.8). Funzionalità epatica In caso di risultati anormali dei test di funzione epatica o di ipertensione portale che non siano evidentemente la conseguenza di metastasi epatiche, vanno presi in considerazione i rarissimi casi di vasculopatia epatica indotta da farmaci. Gravidanza Per l’uso nelle donne gravide, vedere paragrafo 4.6. Fertilità Effetti genotossici sono stati osservati con l’oxaliplatino in studi preclinici. Pertanto, ai pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino si raccomanda di non avere figli durante il trattamento e nei successivi 6 mesi e di chiedere consigli, prima dell’inizio della terapia, sulla conservazione dello sperma, perché l’oxaliplatino può avere un effetto anti–fertilità che potrebbe essere irreversibile. Le donne non devono rimanere incinte durante il trattamento con oxaliplatino e dovrebbero usare un metodo efficace di contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Quando oxaliplatino è somministrato per via intraperitoneale (via di somministrazione off label) può verificarsi emorragia peritoneale.

Nei pazienti che hanno ricevuto un’unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5–fluorouracile (5–FU), non sono stati osservati cambiamenti nel livello nel plasma di 5–fluorouracile (5–FU). In vitro, non è stato osservato alcun significativo spostamento dell’oxaliplatino legato alle proteine plasmatiche, da parte dei seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio. Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino viene somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT. In caso di associazione con questi medicinali, l’intervallo QT deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino è somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza I più frequenti effetti avversi dell’oxaliplatino in combinazione con 5–fluorouracile e acido folinico (5–FU e AF) erano quelli di natura gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologici (neutropenia, piastrinopenia) e neurologica (neuropatia periferica sensoriale acuta o dovuta alla dose). Complessivamente, questi eventi avversi erano più frequenti e gravi con la combinazione dell’oxaliplatino con 5–FU/AF che con 5–FU/AF da soli. Elenco delle reazioni avverse I dati di frequenza riportati nella tabella che segue sono derivati dai trial clinici condotti sul trattamento metastatico e adiuvante (includendo 416 e 1.108 pazienti, rispettivamente nei bracci di trattamento con oxaliplatino + 5–fluorouracile (5–FU) e acido folinico (AF)) e dalla sorveglianza post–marketing. In questa Tabella, le frequenze sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, ≤1/10), non comune (≥1/1.000, ≤1/100), raro (≥1/10.000, ≤1/1.000), molto raro (≤1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Ulteriori dettagli sono forniti seguendo questa tabella.

Classificazione secondo MEdDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Infezioni e infestazioni*	Infezioni	Rinite, Infezione delle vie respiratorie superiori, Sepsi neutropenica +	Sepsi+
Patologie del sistema emolinfopoietico*	Anemia, Neutropenia, Piastrinopenia*, Leucopenia, Linfopenia	Neutropenia febbrile		Anemia emolitica, Trombocitopenia immunoallergica		Pancitopenia autoimmune
Disturbi del sistema immunitario*	Allergia/reazione allergica++
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia, Iperglicemia, Ipopotassiemia, Ipernatriemia	Disidratazione, Ipocalcemia	Acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici		Depressione, Insonnia	Nervosismo
Patologie del sistema nervoso*	Neuropatia periferica sensitiva, Cefalea, Disturbo sensitivo, Disgeusia	Capogiri, Neurite motoria, Meningismo		Disartria, Sindrome di Leucoencefalopatia Reversibile, Posteriore (RPLS) anche nota come PRES**
Patologie dell’occhio		Congiuntivite, Visione anormale		Diminuzione transitoria dell’acuità visiva, Disturbi del campo visivo, Neurite ottica, Perdita temporanea della vista (reversibile dopo sospensione della terapia)
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Ototossicità	Sordità
Patologie vascolari		Emorragia, Vampate, Trombosi venosa profonda, Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, Tosse, Epistassi	Singhiozzo, Embolia polmonare		Polmonite interstiziale, a volte fatale, Fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	Diarrea, Nausea, Vomito, Stomatite/mucosite, Dolori addominali, Stipsi	Dispepsia, Reflusso gastroesofageo, Emorragia gastrointestinale, Emorragia rettale	Ileo, Occlusione intestinale	Colite, inclusa diarrea da Clostridium difficile, Pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Patologie della pelle, Alopecia	Esfoliazione cutanea (cioè, sindrome mano–piede), Eruzione eritematosa, Eruzione cutanea, Iperidrosi, Problemi alle unghie				Vasculite da ipersensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mal di schiena	Artralgie, Dolori scheletrici
Patologie renali e urinarie		Ematuria, Disuria, Anormale frequenza delle minzioni
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre+++, Reazioni nel sito di iniezione++++, Affaticamento, Astenia, Dolore
Esami diagnostici	Aumento di fosfatasi alcalina ematica, Aumento di bilirubina ematica, Aumento di lattato deidrogenasi (LDH) ematica, Aumento di enzimi epatici, Incremento ponderale (in ambito adiuvante)	Aumento della creatinina, Perdita di peso (in ambito metastatico)

* Vedere il paragrafo dettagliato sotto. ** Vedere il paragrafo 4.4. + Comuni: Sepsi neutropenica, compresi esiti fatali. ++ Molto comuni: allergie/reazioni allergiche, che si verificano soprattutto durante l’infusione, a volte fatali. Reazioni allergiche comuni includono eruzione cutanea, in particolare orticaria, congiuntivite, e rinite. Reazioni anafilattiche o reazioni anafilattiche comuni includono broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore toracico e shock anafilattico. Ipersensibilità ritardata è stata riportata con oxaliplatino ore o anche giorni dopo l’infusione. +++ Molto comuni: febbre, brividi (tremori), sia a causa di infezione (con o senza neutropenia febbrile) o, eventualmente, dovuta al meccanismo immunologico. ++++ Sono state riportate reazioni al sito di iniezione, che comprendono dolore locale, arrossamento, gonfiore e trombosi. Lo stravaso può anche provocare dolore locale e infiammazione che può essere grave e portare a complicazioni, tra cui la necrosi, soprattutto quando oxaliplatino è infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4). Descrizione delle reazioni avverse selezionate Patologie del sistema emolinfopoietico Incidenza per paziente (%) e per grado

Oxaliplatino/5–FU/AF, 85 mg/m² ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Piastrinopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0

Raro (>1/10.000, < 1/1000) Coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4) Esperienza postmarketing con frequenza non nota: Sindrome uremica emolitica Pancitopenia autoimmune. Infezioni ed infestazioni Incidenza per paziente (%)

Oxaliplatino e 5–FU/AF, 85 mg/m² Ogni 2 settimane	In ambito metastatico Tutti i gradi	In ambito adiuvante Tutti i gradi
Sepsi (inclusa sepsi e sepsi neutropenica)	1.5	1.7

Esperienza postmarketing con frequenza non nota: Shock settico, inclusi gli esiti fatali. Disturbi del sistema immunitario Incidenza delle reazioni allergiche per paziente (%) e per grado

Oxaliplatino /5–FU/AF, 85 mg/m² ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche/Allergia	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Patologie del sistema nervoso L’oxaliplatino mostra tossicità neurologica dose–limitante. Essa comporta una neuropatia periferica sensitiva caratterizzata da disestesie e/o parestesie degli arti, accompagnata o meno da crampi e spesso scatenata dal freddo. Questi sintomi si verificano fin nel 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che di solito regrediscono nell’intervallo tra i cicli di trattamento, aumenta con il numero dei cicli.La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale costituiscono indicazioni, a seconda della durata dei sintomi, per l’aggiustamento della posologia, o finanche per l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Questi disturbi funzionali includono difficoltà nella esecuzione di movimenti delicati, ed è una possibile conseguenza della compromissione sensitiva. Il rischio di sintomi persistenti è del 10% circa per una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) e del 20% per una di 1.020 mg/m² (12 cicli). Nella maggioranza dei casi, segni e sintomi neurologici migliorano o scompaiono completamente quando il trattamento viene interrotto. In ambito adiuvante nel cancro del colon, 6 mesi dopo la cessazione del trattamento l’87% dei pazienti non hanno sintomi o questi sono lievi. Dopo un follow–up fino a 3 anni, circa il 3% dei pazienti presentavano ancora parestesie localizzate di moderata intensità (2,3%) o in grado di interferire con le attività funzionali (0,5%). Sono state riportate manifestazioni neurosensoriali (vedere paragrafo 5.3), che cominciano entro alcune ore dalla somministrazione e spesso sono correlate all’esposizione al freddo. Si presentano come parestesie, disestesie o ipoestesie transitorie o come una sindrome acuta di disestesia faringolaringea. Questa sindrome acuta di disestesia faringolaringea, con un’incidenza tra 1 e 2%, è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea, senza che siano evidenti segni oggettivi di distress respiratorio (assenza di cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (non stridori o sibili). Sebbene in tali casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche in assenza di trattamento. Il prolungamento dell’infusione contribuisce a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedere paragrafo 4.4). Inoltre sono stati occasionalmente osservati i seguenti sintomi: spasmi muscolari della mandibola, spasmi–muscolari, contrazioni involontarie, mioclono, anormale coordinazione, deambulazione anormale, atassia, disturbi dell’equilibrio, stretta, senso di oppressione, fastidio, dolore alla gola o al torace. Inoltre, disfunzioni dei nervi cranici possono esservi associate agli eventi sopraccitati o verificarsi sotto forma di eventi isolati, quali ptosi, diplopia, afonia, disfonia, raucedine, descritta a volte come paralisi delle corde vocali, sensazione abnorme a carico della lingua o disartria, descritta talora come afasia, nevralgia trigeminale, dolore facciale, dolore oculare, ridotta acuità visiva, alterazioni del campo visivo. Altri sintomi neurologici, come disartria, perdita dei riflessi osteotendinei e segno di Lhermitte, sono stati riportati durante il trattamento con oxaliplatino. Sono stati descritti anche casi isolati di neurite ottica. Esperienza postmarketing con frequenza non nota: Convulsioni Patologie cardiache Esperienza post–marketing con frequenza non nota Prolungamento QT, che può portare ad aritmia ventricolare incluse Torsioni di punta, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Esperienza postmarketing con frequenza non nota: Laringospasmo Patologie gastrointestinali Incidenza per paziente (%) e per grado

Oxaliplatino/5–FU/AF, 85 mg/m² ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/Stomatite	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Profilassi e/o trattamento con potenti farmaci antiemetici sono indicati. Disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipopotassiemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere causate da diarrea/vomito gravi, specialmente con la combinazione di oxaliplatino e 5–fluorouracile (5–FU) (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post–marketing con frequenza non nota Ischemia intestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4) Ulcere e perforazioni gastrointestinali che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari: Molto raro (<1/10.000): Sindrome da ostruzione sinusoidale epatica, nota anche come malattia epatica veno–occlusiva, o manifestazioni patologiche correlate a tale disturbo epatico, comprendenti peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare e fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi. Patologie del sistema muscoloschelettrico e del tessuto connettivo Esperienza post–marketing con frequenza non nota Rabdomiolisi inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali ed urinarie: Molto raro (1/10.000): Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Esperienza post–marketing con frequenza non nota Vasculiti allergiche. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni–reazioni–avverse.

Gravidanza Fino ad oggi non sono disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Di conseguenza, l’oxaliplatino è sconsigliato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non adottano misure contraccettive. L’uso dell’oxaliplatino deve essere preso in considerazione soltanto dopo avere debitamente informato la paziente del rischio per il feto, e averne ottenuto il consenso. Appropriate misure contraccettive devono essere prese durante e dopo la cessazione del trattamento per altri 4 mesi per le donne. Allattamento L’escrezione nel latte non è stata studiata. L’allattamento al seno è controindicato durante la terapia con oxaliplatino. Fertilità L’oxaliplatino ha un effetto anti–fertilità (vedere paragrafo 4.4). A causa dei potenziali effetti genotossici di oxaliplatino, devono essere adottate adeguate misure contraccettive durante e dopo la cessazione della terapia per 4 mesi per le donne e 6 mesi per gli uomini.

Farmaco come confezionato per la vendita: Per la conservazione di questo farmaco non è richiesta alcuna condizione particolare. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

Un flaconcino con polvere per soluzione per infusione contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg di oxaliplatino. 1 ml di soluzione per infusione concentrata ricostituita contiene 5 mg di oxaliplatino. Flaconcino da 50 mg: ogni flaconcino contiene 50 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 10 ml di solvente. Flaconcino da 100 mg: ogni flaconcino contiene 100 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 20 ml di solvente. Flaconcino da 150 mg: ogni flaconcino contiene 150 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 30 ml di solvente. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato.

Sintomi Non si conoscono antidoti dell’oxaliplatino. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare una esacerbazione degli eventi avversi. Gestione Occorre iniziare il monitoraggio ematologico e somministrare un trattamento sintomatico.