Oxaliplatino Pfi 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino di vetro da 10 ml

La preparazione delle soluzioni iniettabili di farmaci citotossici deve essere eseguita da personale specializzato appositamente formato che abbia conoscenza del prodotto medicinale, in condizioni tali da garantire l’integrità del prodotto medicinale, la protezione dell’ambiente e in particolare la protezione del personale che manipola i farmaci, conformemente alle direttive ospedaliere. È necessaria una zona riservata per tale scopo. In questi locali è vietato fumare, mangiare o bere (vedere paragrafo 6.6). Posologia RISERVATO AGLI ADULTI La dose raccomandata di oxaliplatino come trattamento adiuvante è di 85 mg/m² ripetuta ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi), per via endovenosa. La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento del tumore colorettale metastatico è di 85 mg/m² ripetuta ogni 2 settimane, per via endovenosa. La dose deve essere modificata in funzione della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di oxaliplatino deve precedere sempre quella delle fluoropirimidine – ad es. 5–fluorouracile. L’oxaliplatino è somministrato in infusione endovenosa della durata di 2–6 ore, in 250–500 ml di una soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 mg/ml e 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml rappresenta la concentrazione massima nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m². L’oxaliplatino è stato utilizzato prevalentemente in regimi di associazione con l’infusione continua di 5–fluorouracile. Per il trattamento ogni due settimane, sono stati usati dosaggi di 5–fluorouracile che hanno associato bolo e infusione continua. Popolazioni speciali –Soggetti con compromissione della funzione renale: L’oxaliplatino non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzione renale di grado severo (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con compromissione della funzione renale di grado lieve, il trattamento può iniziare con la dose normalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione della funzione renale di grado lieve. –Soggetti con compromissione della funzione epatica: Negli studi di fase I che includevano pazienti con diversi gradi di compromissione della funzione epatica, la frequenza e la gravità delle malattie epatobiliari sembravano correlate al progredire della malattia e all’alterazione dei valori basali del test di funzionalità epatica. Durante lo sviluppo clinico, non è stato necessario alcun aggiustamento specifico della dose per i pazienti con test della funzionalità epatica anormale. –Soggetti anziani: Non si è osservato alcun aumento di tossicità grave quando l’oxaliplatino è stato usato da solo o in associazione a 5–fluorouracile, nei pazienti con più di 65 anni. Di conseguenza, non è richiesto nessun adattamento specifico della dose per i pazienti anziani. Popolazione pediatrica: Non vi sono indicazioni rilevanti sull’oxaliplatino nei bambini. L’efficacia di oxaliplatino come agente singolo nelle popolazioni pediatriche con tumori solidi non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione L’oxaliplatino è somministrato per infusione endovenosa. La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione. L’infusione di oxaliplatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) così da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere effettuata o per via venosa periferica o per via venosa centrale per una durata di 2–6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve precedere sempre quella di 5–fluorouracile. In caso di stravaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente. Istruzioni per l’uso: L’oxaliplatino deve essere diluito prima dell’uso,. Per diluire la soluzione concentrata di soluzione per infusione, utilizzare solo glucosio 5% (vedere paragrafo 6.6).

L’oxaliplatino è controindicato nei pazienti: • con anamnesi di ipersensibilità all’oxaliplatino o ai suoi eccipienti • che stanno allattando al seno • che presentano mielosoppressione antecedente all’inizio del primo ciclo, evidenziata in condizioni basali da neutrofili <2 x10⁹/l e/o conta piastrinica <100 x10⁹/l • che lamentano neuropatia sensoriale periferica con incapacità funzionale antecedente al primo ciclo • con funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

L’uso di oxaliplatino deve essere riservato ai reparti specializzati di oncologia e la sua somministrazione deve avvenire sotto il controllo di un medico oncologo qualificato. Funzionalità renale Per la limitata conoscenza sulla sicurezza d’uso in pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa, il trattamento deve essere valutato solo dopo attento esame del rapporto rischio/beneficio per il paziente. In questi casi, la funzionalità renale deve essere attentamente controllata e il dosaggio deve essere regolato in funzione della tossicità. Anamnesi positiva di reazioni allergiche I pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti platino devono essere tenuti sotto osservazione per l’eventuale comparsa di sintomi allergici. In caso di comparsa di manifestazioni di tipo anafilattico interrompere immediatamente l’infusione e iniziare un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti è controindicata una nuova somministrazione di oxaliplatino. Stravaso In caso di stravaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico locale. Neurotossicità La neurotossicità da oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nelle associazioni con farmaci che presentano una specifica tossicità neurologica. Un esame neurologico deve essere effettuato prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito. Disestesia laringofaringea Nei pazienti che presentano disestesia laringofaringea acuta (vedere paragrafo 4.8), durante o nelle ore che seguono l’infusione di due ore, la somministrazione successiva di oxaliplatino deve essere effettuata in sei ore. Sintomi neurologici In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesie, disestesie), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della gravità di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni: – nel caso in cui i sintomi durino più di 7 giorni e siano dolorosi, la dose di oxaliplatino per il trattamento successivo deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (quando viene utilizzato nel tumore colorettale metastatico) o a 75 mg/m² (quando viene utilizzato come adiuvante); – se le parestesie, senza disturbo funzionale, persistono fino all’inizio del ciclo seguente, la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (quando viene utilizzato nel tumore colorettale metastatico) o a 75 mg/m² (quando viene utilizzato come adiuvante); – nel caso in cui le parestesie con disturbo funzionale persistano fino all’inizio del ciclo seguente, il trattamento deve essere interrotto; – nel caso in cui si constati un miglioramento dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento, se ne può considerare la ripresa. Neuropatia sensoriale periferica Il paziente deve essere informato del rischio di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la fine del trattamento. Parestesie localizzate moderate o parestesie che possono interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la fine del trattamento nel caso di utilizzazione come adiuvante. Sindrome da Leucoencefalopatia Posteriore Reversibile (RPLS) Casi di Sindrome da Leucoencefalopia Posteriore Reversibile (RPLS anche nota come PRES, Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile) sono stati segnalati in pazienti trattati con oxaliplatino in chemioterapia di combinazione. RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile, con evoluzione rapida che può comprendere convulsioni, ipertensione, cefalea, confusione, cecità, e altri disturbi visivi e neurologici (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS si basa sulla conferma da immagini del cervello, preferibilmente MRI (Immagini da Risonanza Magnetica). Tossicità gastrointestinale Le manifestazioni di tossicità gastrointestinale, quali nausea e vomito, giustificano un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedere paragrafo 4.8). Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e di 5–fluorouracile. Tossicità ematologica In caso di tossicità ematologica (neutrofili <1,5x10⁹/l oppure piastrine <50x10⁹/l), ritardare il ciclo seguente di terapia fino al ritorno a valori accettabili. Eseguire un emocromo con formula leucocitaria prima di iniziare il trattamento con oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo. I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo il rischio di diarrea/vomito, mucositi/stomatiti e neutropenia dopo somministrazione di oxaliplatino/5–fluorouracile in modo da poter contattare con urgenza il proprio medico per un adeguato trattamento. Se si verificano mucositi/stomatiti con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere rimandato fino a che si ha un miglioramento delle mucositi/stomatiti che diventano di grado 1o meno e/o fino a che la conta dei neutrofili non sia ≥1,5 x10⁹/l. Nelle associazioni di oxaliplatino e di 5–fluorouracile (con o senza acido folinico), bisogna comunque effettuare l’usuale aggiustamento di dose in relazione alla tossicità del 5–fluorouracile. In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili <1,0x10⁹/l) o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50x10⁹/l), bisogna ridurre la dose di oxaliplatino da 85 a 65 mg/m² (quando viene utilizzato nel tumore colorettale metastatico) o a 75 mg/m² (quando viene utilizzato come adiuvante), in aggiunta alla riduzione della dose di 5–fluorouracile. Sintomi respiratori In caso di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a quando ulteriori indagini polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale oppure la fibrosi polmonare (vedere paragrafo 4.8). Tossicità epatica In caso di valori della funzionalità epatica al di fuori della norma o di ipertensione portale, che chiaramente non dipendono dalle metastasi epatiche, è opportuno considerare i rari casi di malattie vascolari epatiche indotte dal farmaco.

Non si è osservata nessuna modifica del livello di esposizione al 5–fluorouracile nei pazienti che hanno ricevuto un’unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5–fluorouracile. In vitro, non si è osservata nessuno spiazzamento significativo del legame proteico di oxaliplatino con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel, e sodio valproato.

Gli eventi avversi più frequenti dell’oxaliplatino somministrato in combinazione con 5–fluorouracile/acido folinico (5–FU/FA) sono stati a livello gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucositi), a livello ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e da accumulo di dosi). Nell’insieme, questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con l’associazione oxaliplatino e 5–FU/FA piuttosto che per 5–FU/FA da soli. Le frequenze riportate nella tabella seguente derivano da studi clinici in cui l’oxaliplatino è stato utilizzato nel tumore colorettale metastatico e come adiuvante (che includono rispettivamente 416 e 1108 pazienti trattati con oxaliplatino+5–FU/FA) e da segnalazioni successive all’immissione in commercio. In questa tabella le frequenze sono definite usando la convenzione seguente: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100 a ≤1/10), non comuni (> 1/1000 a < 1/100), rari (> 1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10000) non note (non quantificabili dai dati disponibili). Maggiori dettagli sono forniti al termine della tabella

Eventi avversi per Classe di Organo e Sistema MedDRA	Molto comuni	Comuni	Non comuni	Rari
Infezioni e infestazioni*	– Infezione	– Rinite – Infezione delle prime vie aeree – Sepsi neutropenica
Patologie del sistema emolinfopoietico*	– Anemia – Neutropenia – Trombocitopenia – Leucopenia – Linfopenia	– Neutropenia febbrile		– Trombocitopenia autoimmune – Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario*	–Allergia/reazione allergica+
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	– Anoressia – Alterazioni della glicemia – Ipokalemia – Alterazioni dei livelli del sodio	– Disidratazione	– Acidosi metabolica
Disordini psichiatrici		– Depressione – Insonnia	– Nervosismo
Patologie del sistema nervoso*	– Neuropatia sensoria periferica – Disturbi del sensorio – Disgeusia – Mal di testa	– Capogiri – Neurite motoria – Meningismo		– Disartria – Sindrome da Leucoencefalopatia Posteriore Reversibile (RPLC o PRES)** (vedere paragrafo 4.4
Patologie dell’occhio		– Congiuntivite – Disturbi visivi	– Perdita della vista transitoria (reversibile dopo interruzione della terapia)	– Calo transitorio della acutezza visiva – Compromissione del campo visivo – Neurite ottica
Patologie dell’orecchio e del labirinto			– Ototossicità	– Sordità
Patologie vascolari	– Epistassi	– Emorragia – Vampate – Trombosi venosa profonda – Embolia polmonare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	– Dispnea – Tosse	– Singhiozzi		–Malattia polmonare insterstiziale –Fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	– Nausea – Diarrea – Vomito – Stomatite/Mucosite – Dolore addominale – Costipazione	– Dispepsia –Reflusso gastroesofageo – Emorragia rettale – Emorragia gastrointestinale	–Ileo paralitico – Ostruzione intestinale	– Colite, compresa diarrea da Clostridum difficile – Pancreatite
Patologie epatobiliari	– Aumento degli enzimi epatici –Aumento della bilirubina ematica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	– Disordini cutanei – Alopecia	– Esfoliazione cutanea (ad es. Sindrome Mano e Piede) – Rash eritematoso – Rash – Iperidrosi – Alterazioni delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	– Dolore alla schiena	– Artralgia – Dolore osseo
Patologie renali e urinarie		– Disuria– Disordini della frequenza della minzione – Ematuria – Aumento della creatinina ematica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	– Stanchezza – Febbre++ – Astenia – Dolore – Reazioni nel sito di iniezione+++ – Rigidità
Esami diagnostici	– Aumento delle fosfatasi alcaline nel sangue – Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue – Aumento del peso corporeo (trattamento adiuvante)	– Calo del peso corporeo (trattamento tumore metastatico)

* Consultare la sezione dettagliata in basso. ** Consultare paragrafo 4.4 + Frequenti reazioni allergiche come rash cutaneo (in particolare orticaria), congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche frequenti che comprendono broncospasmo, senso di oppressione al torace, angioedema, ipotensione e shock anafilattico. ++ Molto comune febbre, brividi (tremori), sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) oppure probabilmente correlata a meccanismi immunologici. +++ Le reazioni segnalate nel sito di iniezione comprendono dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Lo stravaso può provocare dolore locale e infiammazione che possono essere di grado severo e causare complicanze compresa la necrosi, in particolare quando l’oxaliplatino è infuso in una vena periferica (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Molto rare (< 1/10.000): Sindrome ostruttiva epatica sinusoidale, anche nota come malattia epatica veno–occlusiva oppure manifestazioni patologiche correlate a tali alterazioni epatiche, compresa l’epatite peliosica, l’iperplasia degenerativa nodulare, la fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere l’ipertensione portale e/o l’aumento delle transaminasi.Patologie renali ed urinarie Molto rare (< 1/10.000): Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta. Tossicità ematologia: Incidenza per paziente (%), e per grado

Oxaliplatino e 5FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane	Gruppo metastasi			Gruppo adiuvante
	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsi neutropenica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Esperienza postmarketing con frequenza non nota Sindrome Uremica Emolitica Tossicità digestiva Incidenza per paziente (%), e per grado

Oxaliplatino e 5FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane	Gruppo metastasi			Gruppo adiuvante
	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4
Nausea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositi/ Stomatiti	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

È indicata la profilassi e/o il trattamento con antiemetici potenti. Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo–paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolare dopo trattamento combinato di oxaliplatino e di 5–fluorouracile (vedere paragrafo 4.4). Sistema nervoso: La tossicità dose–limitante dell’oxaliplatino è di tipo neurologico. Si tratta di una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesie e/o parestesie delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso scatenate dal freddo. Questi sintomi si verificano in oltre il 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l’altro, aumenta con il numero dei cicli di trattamento. La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale indicano, in funzione della durata dei sintomi, la necessità di modificare il dosaggio e/o addirittura di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Il disturbo funzionale comprende difficoltà nell’esecuzione dei movimenti fini ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomatologia persistente è circa del 10% per una dose complessiva di 850 mg/m² (10 cicli) e del 20% per una dose complessiva di 1020 mg/m² (12 cicli). Nella maggioranza dei casi, la sintomatologia neurologica migliora oppure si ha un recupero totale interrompendo il trattamento. Nel gruppo adiuvante del tumore del colon–retto, 6 mesi dopo il completamento del trattamento, l’87% dei pazienti non riportava alcun sintomatologia lieve. Nei controlli fino a 3 anni dopo, circa il 3% dei pazienti lamentavano o parestesie localizzate persistenti di lieve intensità (2,3%) oppure parestesie che potevono interferire con le attività funzionali (0,5%). Sono state riportate reazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Queste reazioni insorgono entro alcune ore dalla somministrazione e spesso sono scatenate dall’esposizione al freddo. Normalmente si possono manifestare come parestesie transitorie, disestesia e ipoestesie. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nell’1–2% dei pazienti, ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (senza cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (senza stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, anche senza trattamento i sintomi sono rapidamente reversibili. Il prolungamento della durata dell’infusione facilita la riduzione dell’incidenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.4). Gli altri sintomi riportati occasionalmente comprendono spasmi della mandibola/spasmi muscolari/contrazioni involontarie muscolari/contrazione muscolare brusca/mioclono, coordinamento anomalo/andatura anomala/atassia/disturbi del portamento, costrizione alla gola o al torace/pressione/fastidio/dolore. In aggiunta, possono essere associate disfunzioni ai nervi cranici oppure manifestarsi come eventi isolati come ptosi, diplopia, afonia/disfonia, stridore della voce, a volte descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione anomala alla lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore facciale/dolore oculare, ridotta acutezza visiva, disturbi del campo visivo. Durante la terapia con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di neurite ottica. Reazioni allergiche: Incidenza per paziente (%), e per grado

Oxaliplatino e 5FU/FA 85 mg/m² ogni 2 settimane	Gruppo metastasi			Gruppo Adiuvante
	Tutti i gradi	Tutti i gradi	Gr 3	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4
Reazioni allergiche/Allergia	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Gravidanza Non sono finora disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego dell’oxaliplatino in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità sul sistema riproduttivo. Ne consegue che l’oxaliplatino non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non adottato efficaci metodi anticoncezionali. L’uso di oxaliplatino deve essere valutato solo dopo attenta conoscenza da parte della paziente del rischio per il feto e solo dopo aver ottenuto il suo consenso. Le donne non devono restare incinta nel corso del trattamento con oxaliplatino e devono usare un efficace metodo anticoncezionale. Con oxaliplatino sono stati osservati effetti genotossici negli studi preclinici. I pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino devono quindi essere avvisati di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua conclusione e di informarsi sulla conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento. Donne in età fertile/Contraccezione nei maschi e nelle femmine Devono essere adottati appropriati metodi anticoncezionali durante e al termine del trattamento, nei 4 mesi successivi per le donne e nei 6 mesi successivi per gli uomini. Allattamento Non è stata studiata l’escrezione nel latte materno. L’oxaliplatino è controindicato durante l’allattamento al seno. Fertilità L’oxaliplatino può avere un effetto negativo sulla fertilità che potrebbe essere irreversibile.

Conservare al di sotto dei 25° C. Prodotto medicinale confezionato per la vendita: conservare il flacone nella sua confezione originale per proteggerlo dalla luce. Non congelare. Per le modalità di conservazione dopo del medicinale diluito vedere paragrafo 6.3.

Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino. 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 50 mg di oxaliplatino 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 100 mg di oxaliplatino 40 ml di concentrato per soluzione per infusione contengono 200 mg di oxaliplatino Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Acqua per preparazioni iniettabili Acido tartarico Idrossido di sodio (per correggere il pH)

Non esistono antidoti noti contro l’oxaliplatino. Sintomi In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare un’esacerbazione degli effetti indesiderati. Gestione Si deve iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e iniziare un trattamento sintomatico.