Oxaliplatino Auro 5mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 40 ml

Posologia Solo per pazienti adulti. La dose raccomandata di oxaliplatino in setting adiuvante è di 85 mg/m² per via endovenosa ripetuta ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi). La dose raccomandata deve essere aggiustata a seconda della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4). Oxaliplatino deve essere sempre somministrato prima delle fluoropirimidine – ad es. 5 fluorouracile. Oxaliplatino viene somministrato come infusione endovenosa di 2–6 ore in 250–500 ml di soluzione di glucosio per ottenere una concentrazione tra 0,2 mg/ml e 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml è la concentrazione più alta nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m². Oxaliplatino è stato associato principlamente con regimi a base di una infusione continua di 5–fluorouracile. Per un programma di trattamento ogni due settimane sono stati utilizzati regimi di 5–fluorouracile in associazione in bolo e infusione continua. Popolazioni speciali Compromissione renale Oxaliplatino non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con compromissione renale moderata, il trattamento deve essere iniziato alla dose normalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario un aggiustamento di dose nei pazienti con disfunzione renale lieve. Insufficienza epatica In uno studio di fase I che includeva pazienti con diversi livelli di compromissione epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari appariva collegata alla malattia progressiva e ai risultati compromessi della funzione epatica al basale. Durante lo sviluppo clinico non sono stati eseguiti aggiustamenti di dose specifici per i pazienti con funzionalità epatica anomala. Pazienti anziani Non sono stati osservati aumenti nelle tossicità gravi quando oxiplatino è stato utilizzato come agente singolo o in associazione con 5–fluorouracile in pazienti al di sopra dei 65 anni. Di conseguenza per i pazienti anziani non è necessario uno specifico adattamento di dose. Pazienti pediatrici Non esiste alcuna indicazione per l’uso di oxaliplatino nei bambini. L’efficacia di oxaliplatino come singolo agente nelle popolazioni pediatriche con tumori solidi non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa. La somministrazione di oxaliplatino non richiede un’iperidratazione. Oxaliplatino diluito in 250–500 ml di soluzione di glucosio al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml deve essere infuso nella via venosa centrale o in una vena periferica nell’arco di 2–6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere la somministrazione di 5–fluorouracile. In caso di stravaso, la somministrazione deve essere immediatamente sospesa. Istruzioni per l’uso Oxaliplatino deve essere diluito primo dell’uso. Per diluire il concentrato di soluzione per infusione deve essere usato solo un diluente a base di glucosio al 5% (vedere il paragrafo 6.6).

Oxaliplatino è controindicato nei pazienti che – hanno una anamnesi nota di ipersensibilità all’oxaliplatino o ad uno qualsiasi degli eccipienti – stanno allattando. – hanno una mielosoppressione prima di iniziare il primo ciclo, come evidenziato dai neutrofili al basale <2x10⁹/l e/o dal numero di piastrine di <100x10⁹l – hanno una neuropatia periferica sensoria con compromissione funzionale prima del primo ciclo – hanno una funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Oxaliplatino deve essere usato solo nei reparti specializzati di oncologia e deve essere somministrato sotto la supervisione di un oncologo esperto. Insufficienza renale A causa di informazioni limitate sulla sicurezza nei pazienti con funzione renale compromessa, la somministrazione deve essere presa in considerazione solo dopo adeguata valutazione del rischio/beneficio per il paziente. In questa situazione, la funzione renale deve essere strettamente monitorata e la dose aggiustata a seconda della tossicità. Reazioni di ipersensibilità Un monitoraggio particolarmente attento deve essere garantito per i pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti derivati del platino. In caso di comparsa di manifestazioni anafilattiche, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti una nuova somministrazione di oxaliplatino è controindicata. Sono state riportate reazioni crociate, talvolta fatali, con tutti i composti del platino. In caso di stravaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato il trattamento sintomatico locale abituale. Sintomi neurologici Deve essere attentamente monitorata la tossicità neurologica di oxaliplatino, in particolare se somministrato in associazione con altri prodotti medicinali con tossicità neurologica specifica. Prima di ogni somministrazione e successivamente ad intervalli periodici deve essere eseguito un esame neurologico. Per i pazienti che sviluppano disestesia laringofaringea acuta (vedere paragrafo 4.8), durante o entro le ore che seguono un’infusione di 2 ore, l’infusione successiva di oxaliplatino deve essere somministrata nell’arco di 6 ore. Neuropatia periferica Se insorgono sintomi neurologici (parestesia, disestesia), i seguenti aggiustamenti di dose raccomandati di oxaliplatino devono essere basati sulla durata e la gravità di questi sintomi: – Se i sintomi perdurano per più di 7 giorni e sono preoccupanti, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (setting metastatico) o 75 mg/m² (setting adiuvante). – Se la parestesia senza compromissione funzionale persiste fino al ciclo successivo, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (setting metastatico) o 75 mg/m² (setting adiuvante). – Se la parestesia con compromissione funzionale persiste fino al ciclo successivo, l’oxaliplatino deve essere interrotto. – Se questi sintomi migliorano in seguito all’interruzione della terapia con oxaliplatino, può essere presa in considerazione la ripresa della terapia. I pazienti devono essere informati della possibilità di sintomi persistenti di neuropatia periferica sensoria dopo la fine del trattamento. Parestesia moderate localizzate o parestesie che possono interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la cessazione del trattamento nel setting adiuvante. Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS) Sono stati riportati casi di Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS) nei pazienti trattati con chemioterapia di associazione con oxaliplatino. La RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile a rapida evoluzione che può manifestarsi con convulsioni, ipertensione, cefalea, stato confusionale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS è basata su conferma da diagnostica cerebrale per immagini, preferibilmente MRI (risonanza magnetica). Nausea, vomito, diarrea e disidratazione La tossicità gastrointestinale, che si manifesta come nausea e vomito, giustifica una terapia di profilassi e/o antiemetica (vedere paragrafo 4.8). Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipocaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere causate da grave diarrea/emesi in particolare quando si associa oxaliplatino con 5–fluorouracile (5FU). Se si verifica tossicità ematologica (neutrofili < 1.5x10⁹/l o piastrine < 50x10⁹/l), la somministrazione del ciclo successivo di terapia deve essere rimandato fino a che i valori ematologici tornano a livelli accettabili. Prima di iniziare la terapia e prima di ciascun ciclo successivo deve essere eseguita una conta ematica completa con differenziale dei globuli bianchi. I pazienti devono essere adeguatamente informati del rischio di diarrea/emesi, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5–fluorouracile in modo che possano contattare con urgenza il proprio medico curante per un adeguato trattamento. Se si verifica mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere ritardato fino alla ripresa dalla mucosite/stomatite al grado 1 o inferiore, e/o fino a che la conta dei neutrofili è ≥ 1.5 x 10⁹/l. Per l’oxaliplatino associato a 5–fluorouracile (con o senza acido folinico (FA)), devono essere applicati gli aggiustamenti di dose abituali per 5– fluorouracile associato a tossicità. Se si manifestano diarrea di grado 4, neutropenia di grado 3–4 (neutrofili < 1,0x10⁹/l), trombocitopenia di grado 3–4 (piastrine < 50x10⁹/l), la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/ m² (setting metastatico) o 75 mg/ m² (setting adiuvante), in aggiunta a qualsiasi riduzione di dose necessaria di 5–fluorouracile. In caso di sintomi respiratori inspiegabili quali tosse non produttiva, dispnea, rantoli o infiltrati polmonari radiologici, oxaliplatino deve essere interrotto fino a ulteriori esami polmonari non escludano una malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8). Fegato In caso di risultati dei test di funzionalità epatica anomali o ipertensione portale, che ovviamente non deriva da metastasi epatiche, devono essere presi in considerazione casi molto rari di disturbo vascolare epatico farmaco–indotto. Gravidanza Per l’uso nelle donne in gravidanza vedere paragrafo 4.6. Fertilità Negli studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici con oxaliplatino. Pertanto i pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino devono essere consigliati di non avere figli durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di farsi consigliare per la conservazione dello sperma prima del trattamento, poiché oxaliplatino può avere un effetto irreversibile sulla fertilità. Le donne non devono restare incinte durante il trattamento con oxaliplatino e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6).

Nei pazienti che hanno ricevuto una dose singola di 85 mg/m² di oxaliplatino, immediatamente prima della somministrazione di 5–fluorouracile (5FU), non sono stati osservati cambiamenti del livello di esposizione al 5–fluorouracile (5FU). In vitro, non sono stati osservati spiazzamenti significativi del legame di oxaliplatino alle proteine plasmatiche con i seguenti agenti: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

Gli effetti avversi più frequenti di oxaliplatino in associazione con 5–fluorouracile/ acido folinico (5–FU/FA) sono stati gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologici (neutropenia, trombocitopenia) e neurologici (neuropatia sensoria periferica acuta e dovuta a dosi cumulative). In generale queste reazioni avverse sono state più frequenti e gravi con l’associazione di oxaliplatino e 5–FU/FA rispetto al 5–FU/FA in monoterapia. Le frequenze riportate nella tabella sotto sono derivate dagli studi clinici in setting metastatico e adiuvante (che hanno incluso 416 e 1108 pazienti rispettivamente nei bracci di trattamento oxaliplatino+5–FU/FA) e dall’esperienza post–marketing. Le frequenze di questa tabella vengono definite usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100,<1/10), Non comune (≥1/1.000,<1/100), Raro (≥1/10.000,<1/1.000), Molto raro <1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Dopo la tabella vengono forniti ulteriori dettagli:

Classificazione MedDRA per classe ed organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Infezioni e infestazioni*	– Infezione	– Rinite – Infezione delle vie aree superiori – Sepsi neutropenica
Patologie del sistema emolinfopoeitico*	– Anemia – Neutropenia – Trombocitopenia – Leucopenia – Limfopenia	– Neutropenia febbrile		– Trombocitopenia immunoallergica – Anemia emolitica	– Pancitopenia autoimmune
Disturbi del sistema immunitario*	– Allergia/ reazione allergica +
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	– Anoressia – Iperglicemia – Ipocaliemia – Ipernatremia	– Disidratazione	– Acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici		– Depressione – Insonnia	– Nervosismo
Patologie del sistema nervoso*	– Neuropatia sensoriale periferica – Disturbi sensoriali – Disgeusia – Cefalea	– Capogiri – Neurite motoria – Meningismo		– Disartria – Sindrome leucoencefalopica posteriore reversibile (RPLS) (vedere par.4.4)
Patologie dell’occhio		– Congiuntivite – Disturbi della vista		– Acuità visiva temporaneamente ridotta – Disturbi del campo visivo – Neurite ottica – Perdita transitoria della vista, reversibile in seguito all’interruzione della terapia
Patologie dell’orecchio e del labirinto			– Ototossicità	– Sordità
Patologie vascolari		– Emorragia – Rossore – Trombosi venosa profonda – Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	– Dispnea – Tosse – Epistassi	– Singhiozzo – Embolia polmonare		– Malattia polmonare interstiziale (a volte fatale) – Fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	– Nausea – Diarrea – Vomito – Stomatite/ mucosite – Dolore addominale – Costipazione	– Dispepsia – Reflusso gastro–esofageo – Emorragia gastrointestinale – Emorragia rettale	– Ileo – Ostruzione intestinale	– Colite incluso diarrea da Clostridium difficile –Pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	– Disturbi della pelle – Alopecia	– Esfoliazione della pelle (ad es. sindrome delle mani e dei piedi) – Rash eritematoso – Rash – Iperidrosi – Disturbi delle unghie			– Vasculite da ipersensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	– Mal di schiena	– Artralgia – Dolore osseo
Patologie renali e urinarie		– Ematuria – Disuria – Frequenza anomale della minzione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	– Affaticamento – Febbre++ – Astenia – Dolore – Reazioni al sito d’iniezione +++
Esami diagnostici	– Aumento degli enzimi epatici – Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue – Aumento della bilirubina nel sangue – Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue – Aumento di peso (setting adiuvante)	– Aumento della creatinina nel sangue – Riduzione di peso (setting metastatico)

* Vedere la descrizione dettagliata più sotto. ** Vedere paragrafo 4.4. + Molto comune: Allergie/reazioni allergiche che si verificano principalmente durante l’infusione, talvolta fatali. Le reazioni allergiche comuni comprendono eruzione cutanea, in particolare orticaria, congiuntivite e rinite. Le reazioni anafilattiche o anafilattoidi comuni comprendono broncospasmo, angioedema, ipotensione, sensazione di dolore al petto e shock anafilattico. Con oxaliplatino è stata inoltre segnalata ipersensibilità ritardata ore o addirittura giorni dopo l’infusione. ++ Febbre molto comune, brividi (tremori), sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) o possibilmente da meccanismo immunologico. +++ Sono state riferite reazioni al sito di iniezione che includono dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Lo stravaso può causare inoltre dolore locale e infiammazione che possono essere gravi e portare a complicazioni inclusa necrosi, in particolare quando oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Molto rare (<1/10.000) Sindrome da ostruzione sinusoidale del fegato, nota anche come malattia venoso–ostruttiva del fegato, o manifestazioni patologiche legate a questo disturbo del fegato, incluse peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi.(vedere paragrafo 4.4) Patologie renali e urinarie Molto rare (<1/10.000): Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta. Patologie del sistema emolinfopoeitico Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5–FU/FA 85 mg/m²	Setting metastatico			Setting adiuvante
ogni 2 settimane	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsi neutropenica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Esperienza post–marketing con frequenza non nota Sindrome uremica emolitica Patologie gastrointestinali Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5–FU/FA 85 mg/m²	Setting metastatico			Setting Adiuvante
ogni 2 settimane	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4
Nausea	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/Stomatite	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

È indicata la profilassi e/o il trattamento con potenti agenti antiemetici. Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipocaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere causate da diarrea/emesi gravi in particolare quando oxaliplatino è associato a 5–fluorouracile (5 FU) (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso La tossicità dose–limitante di oxaliplatino è neurologica. Comporta neuropatia sensoriale periferica, caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità con o senza crampi, spesso innescata dal freddo. Questi sintomi si verificano nei pazienti trattati in una percentuale fino al 95%. La durata di questi sintomi, che di solito regrediscono tra un trattamento e l’altro, aumenta con il numero di cicli di trattamento. L’insorgenza di dolore e/o di un disturbo funzionale sono indicazioni, indipendentemente dalla durata dei sintomi, della necessità di una aggiustamento di dose, o persino di una interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Questo disturbo funzionale include difficoltà nell’esecuzione di movimenti delicati ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di insorgenza di sintomi persistenti per una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) è di circa il 10% e il 20% per una dose cumulativa di 1020 mg/m² (12 cicli). Nella maggioranza dei casi, i segni neurologici e i sintomi migliorano o si recuperano del tutto dopo l’interruzione del trattamento. Nel setting adiuvante del cancro al colon, 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, l’87% dei pazienti aveva sintomi lievi o nulli. Dopo un follow up fino a 3 anni, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di moderata intensità (2,3%) o parestesie che possono interferire con attività funzionali (0,5%). Sono state riferite manifestazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Iniziano entro qualche ora dalla somministrazione e spesso si verificano in seguito ad esposizione al freddo. Di solito si presentano come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nell’1% – 2% dei pazienti,viene caratterizzata da sensazioni di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza alcuna evidenza obiettiva di stress respiratorio (nessuna cianosi o ipossia) oppure di laringospasmo o broncospasmo (nessun stridore respiratorio o affanno). Benché in questi casi siano stati somministrati degli antistaminici e dei broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche in assenza di trattamento. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedere paragrafo 4.4). Occasionalmente gli altri sintomi che sono stati osservati includevano spasmo della mascella/spasmi muscolari/contrazioni muscolari involontarie/contrazione muscolare/mioclono, coordinazione anomala/ andatura anomala/atassia/disturbi dell’equilibrio, rigidità della gola o del torace/pressione/disagio/dolore. Inoltre, possono essere associate disfunzioni craniali, oppure verificarsi come eventi isolati quali ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, a volte descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione anomale della lingua o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino/dolore al volto/dolore oculare, riduzione dell’acuità visiva, disturbi del campo visivo. Altri sintomi neurologici quali disartria, perdita del riflesso del tendine profondo e segno di Lhermitte sono stati riferiti durante il trattamento con oxaliplatino. Sono stati riferiti casi isolati di neurite ottica. Esperienza post–marketing con frequenza non nota Convulsioni Patologie del sistema immunitario Incidenza delle reazioni allergiche per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5–FU/FA 85 mg/m²	Setting metastatico			Setting adiuvante
ogni 2 settimane	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4	Tutti i gradi	Gr 3	Gr 4
Reazioni allergiche / Allergia	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Donne potenzialmente fertili / contraccezione Negli studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici. Pertanto i pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino devono essere consigliati di non avere figli durante e fino a 6 mesi dopo la terapia con oxaliplatino. Le donne non devono restare incinte durante la terapia con oxaliplatino e fino a 4 mesi dopo la terapia, pertanto devono essere prese misure contraccettive. Gravidanza Attualmente non sono disponibili dati riguardo la sicurezza del prodotto in somministrazione durante la gravidanza. Negli studi animali è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi animali e dell’azione farmacologica del composto, non è raccomandato l’uso di oxaliplatino durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre. La somministrazione di oxaliplatino può essere presa in considerazione solo dopo la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il feto e previo consenso della paziente. Allattamento Il rilascio di oxaliplatino nel latte materno non è stato studiato. L’allattamento è controindicato durante la terapia con oxaliplatino. Fertilità Oxaliplatino può avere effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 4.4). Sulla base dell’azione farmacologica del composto, oxaliplatino può causare sterilità. I pazienti di sesso maschile devono chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma.

Medicinale confezionato per la vendita Conservare al di sotto dei 25° C. Non refrigerare o congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

1 ml di concentrato di soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino. Flaconcino da 10 ml: ogni flaconcino contiene 50 mg di oxaliplatino. Flaconcino da 20 ml: ogni flaconcino contiene 100 mg di oxaliplatino. Flaconcino da 40 ml: ogni flaconcino contiene 200 mg di oxaliplatino. Contiene inoltre 45 mg/ml di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato Acqua per iniezioni

Non esiste un antidoto noto a oxaliplatino. Nei casi di sovradosaggio si può prevedere esacerbazione delle reazioni avverse. Deve essere iniziato il monitoraggio dei parametri ematici e deve essere somministrato un trattamento sintomatico.