Orvatez 10 mg/40 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister al/al

Posologia Ipercolesterolemia e/o cardiopatia coronarica (con anamnesi di ACS) Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con ORVATEZ. L’intervallo posologico di ORVATEZ va da 10/10 mg/die a 10/80 mg/die. La dose abituale è 10/10 mg una volta al giorno. All’inizio del trattamento o quando la dose viene modificata occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di ORVATEZ deve essere personalizzata in base all’efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di ORVATEZ (vedere paragrafo 5.1, Tabella 4) e in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di 4 o più settimane. Ipercolesterolemia familiare omozigote La dose di ORVATEZ in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10/10 e 10/80 mg/die. ORVATEZ può essere utilizzato in questi pazienti in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Co-somministrazione con altri medicinali La somministrazione di ORVATEZ deve avvenire ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono gli agenti antivirali per l’epatite C elbasvir/grazoprevir in concomitanza con ORVATEZ, la dose di ORVATEZ non deve superare 10/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ORVATEZ nei bambini non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili. Compromissione epatica ORVATEZ deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). ORVATEZ è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione ORVATEZ è destinato alla somministrazione orale. ORVATEZ può essere somministrato come dose singola in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Il trattamento con ORVATEZ è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento, e nelle donne in età fertile che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6). ORVATEZ è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva o con innalzamenti persistenti inspiegati dei livelli delle transaminasi sieriche eccedenti di 3 volte il limite superiore della norma (LSN). ORVATEZ è controindicato nei pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

Miopatia/rabdomiolisi Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. Casi di rabdomiolisi sono stati tuttavia segnalati molto raramente in pazienti in monoterapia con ezetimibe e molto raramente nei pazienti in cui ezetimibe veniva usato in associazione con altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi. ORVATEZ contiene atorvastatina. L’atorvastatina, analogamente ad altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può in rare circostanze produrre effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia, con possibile evoluzione in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) (> 10 volte il LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, condizioni che possono portare a insufficienza renale. Prima del trattamento ORVATEZ deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento nei casi seguenti: • compromissione renale, • ipotiroidismo, • anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie, • anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato, • anamnesi di episodi pregressi di epatopatia e/o consumo di quantità rilevanti di alcol, • nell’anziano (età superiore a 70 anni), la necessità di tale misurazione deve essere valutata in funzione della presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi, • situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come nel caso di interazioni (vedere paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali, incluse le sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). Nei casi suddetti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e, in tal caso si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione dei livelli di creatina fosfochinasi I livelli di creatina fosfochinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CPK poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati. Durante il trattamento • I pazienti devono essere invitati a segnalare tempestivamente eventuali manifestazioni di dolore, crampi o debolezza muscolare, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l’interruzione del trattamento con ORVATEZ. • Se durante il trattamento con ORVATEZ il paziente riferisce la comparsa di tali sintomi occorre misurare i livelli di CPK. In caso di livelli significativamente elevati di CPK (> 5 volte il LSN) il trattamento deve essere interrotto. • L’interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CPK rimangono ≤ 5 volte il LSN. • Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CPK tornano alla normalità si può prendere in considerazione la reintroduzione di ORVATEZ o l’introduzione di un altro medicinale a base di statina, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. • La somministrazione di ORVATEZ deve essere interrotta qualora si verifichi un aumento clinicamente significativo dei livelli di CPK (> 10 volte il LSN) o in caso di rabdomiolisi diagnosticata o sospetta. • Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. A causa della presenza di atorvastatina in ORVATEZ, il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta quando ORVATEZ viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come i potenti inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV come ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di sviluppare miopatia può inoltre aumentare con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, di antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), di eritromicina o niacina. Ove possibile, deve essere preso in considerazione l’impiego di terapie alternative (prive di interazioni) a questi medicinali (vedere paragrafo 4.8). Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con ORVATEZ sia necessaria, si devono valutare accuratamente i rischi e i benefici del trattamento di associazione. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima di ORVATEZ più bassa. Inoltre, nel caso in cui vengano utilizzati potenti inibitori di CYP3A4, occorre valutare l’impiego di una dose iniziale di ORVATEZ più bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere paragrafo 4.5). Atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni di acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dalla interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad es. per il trattamento di infezioni severe, la necessità di co-somministrazione di ORVATEZ e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico. Daptomicina Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono inibitori della HMG-CoA reduttasi con la daptomicina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e/o rabdomiolisi se somministrati singolarmente. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di ORVATEZ in pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di daptomicina per ottenere ulteriori informazioni sulla potenziale interazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio (vedere paragrafo 4.5). Enzimi epatici In studi controllati di co-somministrazione in pazienti trattati con ezetimibe e atorvastatina sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma [LSN]) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente a seguire. I pazienti che sviluppano segni o sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica. I pazienti in cui si verificano aumenti dei livelli delle transaminasi devono essere sottoposti a monitoraggio fino alla risoluzione dell’anomalia. Qualora dovesse persistere un innalzamento delle transaminasi superiore di 3 volte il LSN, si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere la somministrazione di ORVATEZ. ORVATEZ deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol e/o con anamnesi di epatopatia. Insufficienza epatica A causa degli effetti non noti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, ORVATEZ non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Fibrati La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite; la somministrazione concomitante di ORVATEZ e fibrati non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Ciclosporina L’inizio del trattamento con ORVATEZ nel contesto di una terapia con ciclosporina impone cautela. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ORVATEZ e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti Se ORVATEZ viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Prevenzione dell’ictus mediante la riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (SPARCL) Da un’analisi post-hoc condotta su sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD) che avevano avuto un episodio recente di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) è emersa un’incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti in cui era stata iniziata la somministrazione di atorvastatina 80 mg rispetto a quelli trattati con placebo. Il rischio maggiore è stato osservato in particolare nei pazienti con anamnesi positiva per ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’accesso allo studio. Nei pazienti con episodi pregressi di ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio associato ad atorvastatina 80 mg non è chiaro e il rischio potenziale di ictus emorragico va attentamente considerato prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 5.1). Malattia polmonare interstiziale Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia a base di statina deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere opportuno il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuta con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia sul piano clinico sia su quello biochimico in ottemperanza alle linee guida nazionali. Eccipienti ORVATEZ contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. ORVATEZ contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa ed è considerato essenzialmente senza sodio.

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacodinamiche L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali che agiscono come inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di sviluppare miopatia. Questo rischio può aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di ORVATEZ con altri medicinali suscettibili di indurre miopatia, come i derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche ORVATEZ Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Effetti di altri medicinali su ORVATEZ Ezetimibe Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l’area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ORVATEZ alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prodotto un incremento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) della AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe soltanto (n = 17). In un differente studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe soltanto. In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha prodotto un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con ORVATEZ nel contesto di una terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ORVATEZ e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di ORVATEZ con fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Atorvastatina Inibitori di CYP3A4: è stato dimostrato che potenti inibitori di CYP3A4 determinano un notevole innalzamento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche di seguito fornite). La cosomministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali usati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir ecc.) deve essere evitata laddove possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con ORVATEZ non può essere evitata occorre valutare l’impiego di dosi iniziali e massime di ORVATEZ inferiori e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1). La somministrazione di moderati inibitori di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Quando eritromicina viene utilizzata in associazione con statine è stato osservato un maggior rischio di miopatia. Non sono stati condotti studi di interazione atti a valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Amiodarone e verapamil sono entrambi noti per il loro effetto inibitorio sull’attività di CYP3A4 e la cosomministrazione con ORVATEZ può portare a un’esposizione aumentata ad atorvastatina. È pertanto necessario considerare l’impiego di una dose massima di ORVATEZ inferiore e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente in caso di uso concomitante con moderati inibitori di CYP3A4. Si raccomanda un opportuno monitoraggio clinico dopo l’inizio del trattamento o successivamente all’aggiustamento della dose dell’inibitore. Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia; pertanto, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina a seconda della dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere Tabella 1); pertanto, la dose di ORVATEZ non deve essere superiore a 10/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Induttori del citocromo P450 3A4: la somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. In considerazione del duplice meccanismo di interazione di rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore per l’uptake epatocitario OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di ORVATEZ e rifampicina in quanto la somministrazione di atorvastatina in un momento successivo a quella di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina a livello epatocitario non è tuttavia noto e, se la somministrazione concomitante non può essere evitata, occorre attuare un attento monitoraggio dell’efficacia. Inibitori del trasporto: gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica ad atorvastatina (vedere Tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori per l’uptake epatico sulle concentrazioni di atorvastatina a livello epatocitario non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda la riduzione della dose di ORVATEZ e il monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere Tabella 1). Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico: l’uso di soli fibrati è occasionalmente associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di incorrere in questi eventi può aumentare con l’uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Ezetimibe: l’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di incorrere in questi eventi può pertanto aumentare con l'uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti. Colestipolo: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (del 25% circa) quando colestipolo era somministrato in concomitanza con atorvastatina. Gli effetti sul profilo lipidico erano tuttavia maggiori quando atorvastatina e colestipolo venivano somministrati contemporaneamente rispetto a quando i due medicinali venivano somministrati da soli. Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Colchicina: sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati riportati casi di miopatia correlati alla somministrazione concomitante di atorvastatina e colchicina, pertanto si deve prestare cautela nel prescrivere atorvastatina in associazione a colchicina. Daptomicina: il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante degli inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di ORVATEZ in pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo 4.4). Boceprevir: la somministrazione concomitante di atorvastatina e boceprevir aumenta l’esposizione ad atorvastatina. Quando la somministrazione concomitante con ORVATEZ si rende necessaria, si deve valutare l’inizio del trattamento con la dose di ORVATEZ più bassa possibile, con incremento graduale della dose fino all’ottenimento dell’effetto clinico desiderato associato a monitoraggio della sicurezza, senza superare la dose giornaliera di 10/20 mg. Per i pazienti già in trattamento con ORVATEZ, la dose di ORVATEZ non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la somministrazione concomitante di boceprevir. Effetti di ORVATEZ sulla farmacocinetica di altri medicinali Ezetimibe In studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra ezetimibe e i medicinali notoriamente metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o da Nacetiltransferasi. Anticoagulanti: in uno studio condotto su dodici uomini adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi dell’International Normalised Ratio (INR) in pazienti trattati con ezetimibe in aggiunta a warfarin o a fluindione. Se ORVATEZ viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Atorvastatina Digossina: in caso di co-somministrazione di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono risultate leggermente più elevate. I pazienti in trattamento con digossina devono essere sottoposti ad adeguato monitoraggio. Contraccettivi orali: la somministrazione concomitante di atorvastatina con un contraccettivo orale ha determinato l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo. Warfarin: in uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha prodotto una leggera riduzione del tempo di protrombina di circa 1,7 secondi nei primi 4 giorni di trattamento, con un ritorno a valori di normalità entro 15 giorni dall’inizio della somministrazione di atorvastatina. Benché siano stati documentati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con gli anticoagulanti, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con ORVATEZ e abbastanza frequentemente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile passare al monitoraggio dei tempi di protrombina secondo gli intervalli normalmente raccomandati per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di ORVATEZ viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. Tabella 1 Effetti dei medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica di atorvastatina

Medicinale co-somministrato e regime posologico	Atorvastatina		ORVATEZ
	Dose (mg)	Variazione dell’AUC&	Raccomandazione clinica#
Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (dal giorno 14 al giorno 21)	40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20	↑ 9,4 volte	Nei casi in cui si renda necessaria la cosomministrazione con ORVATEZ non superare i 10/10 mg di ORVATEZ al giorno. Per questi pazienti si raccomanda il monitoraggio clinico.
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	↑ 8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	↑ 5,9 volte	Nei casi in cui si renda necessaria la cosomministrazione con ORVATEZ è raccomandato l’impiego di dosi di mantenimento di ORVATEZ più basse. In caso di dosi di ORVATEZ superiori a 10/20 mg si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	↑ 4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID/ritonavir 300 mg BID da giorni 5-7, aumentati a 400 mg BID il giorno 8, giorni 5-18, 30 min dopo la somministrazione di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	↑ 3,9 volte	Nei casi in cui si renda necessaria la cosomministrazione con ORVATEZ è raccomandato l’impiego di dosi di mantenimento di ORVATEZ più basse. In caso di dosi di ORVATEZ superiori a 10/40 mg si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1.250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	↑ 1,7 volte^	Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 mL OD*	40 mg SD	↑ 37%	L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo durante il trattamento con ORVATEZ è sconsigliata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	40 mg SD	↑ 51%	Dopo l’inizio del trattamento con diltiazem o in seguito all’aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda di sottoporre questi pazienti ad un appropriato monitoraggio clinico.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg SD	↑ 33%^	In questi pazienti si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa e il monitoraggio clinico.
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg SD	↑ 18%	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ inferiore all’1%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Antiacidi in sospensione a base di idrossido di magnesio e idrossido di alluminio, 30 mL QID, 2 settimane	10 mg OD per 4 settimane	↓ 35%^	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	↓ 41%	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (in co-somministrazione)	40 mg SD	↑ 30%	Se la cosomministrazione non può essere evitata, si raccomanda la cosomministrazione simultanea di ORVATEZ e rifampicina, con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40 mg SD	↑ 35%	Non raccomandato.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	40 mg SD	↑ 3%	Non raccomandato.
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni	40 mg SD	↑ 2,3 volte	In questi pazienti si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico. La dose di ORVATEZ non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la cosomministrazione con boceprevir.
Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni	10 mg SD	↑ 1,94 volte	La dose di ORVATEZ non deve superare una dose giornaliera di 10/20 mg durante la cosomministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir.
Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	10 mg OD per 7 giorni	↑ 8,3 volte	La co- somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

& I dati espressi come variazione di x-volte rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e atorvastatina somministrata da sola (cioè, 1 volta = nessuna variazione). I dati espressi come variazione % rappresentano la differenza % rispetto ad atorvastatina somministrata da sola (cioè, 0% = nessuna variazione) ^# Per informazioni sulla significatività clinica vedere paragrafi 4.4 e 4.5 * Contiene uno o più componenti con effetti inibitori su CYP3A4 e può accrescere le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 mL di succo di pompelmo ha inoltre prodotto una riduzione dell’AUC del 20,4 % per il metabolita attivo orto-idrossilato. L’assunzione di grandi quantità di succo di pompelmo (più di 1,2 l al giorno per 5 giorni) ha determinato un aumento dell’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e dell’AUC della sostanza attiva (atorvastatina e metaboliti) ^ Attività equivalente di atorvastatina totale L’aumento è indicato dal simbolo “↑”, la riduzione è indicata dal simbolo “↓” OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giornoTabella 2 Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati

Atorvastatina e regime posologico	Medicinale co-somministrato		ORVATEZ Raccomandazione clinica
	Medicinale/dose (mg)	Variazione dell’AUC&
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni	↑ 15%	I pazienti in trattamento con digossina devono essere monitorati in modo appropriato.
40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivo orale OD, 2 mesi		Nessuna raccomandazione specifica.
	-noretisterone 1 mg	↑ 28%
	-etinilestradiolo 35 mcg	↑ 19%
80 mg OD per 15 giorni	* Fenazone, 600 mg SD	↑ 3%	Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg OD per 4 giorni	Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 giorni	↓ 27%	Nessuna raccomandazione specifica.

^& I dati espressi come variazione% rappresentano la differenza% rispetto ad atorvastatina somministrata da sola (cioè, 0% = nessuna variazione) * La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto lieve o non rilevabile sulla clearance di fenazone L’aumento è indicato dal simbolo “↑”, la riduzione è indicata dal simbolo “↓” OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di ORVATEZ (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ORVATEZ) è stata valutata in più di 2.400 pazienti in 7 studi clinici. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici di ORVATEZ (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ORVATEZ) o di ezetimibe o di atorvastatina o riportate dall’uso post-marketing con ORVATEZ o con ezetimibe o con atorvastatina sono elencate nella Tabella 3. Queste reazioni sono classificate per sistemi, organi e per frequenza. Le frequenze sono classificate come molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3 Reazioni Avverse

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa
Frequenza
Infezioni ed infestazioni
Non comune	influenza
Non nota	nasofaringite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota	trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota	ipersensibilità, incluse anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota	diminuzione dell’appetito; anoressia; iperglicemia; ipoglicemia
Disturbi psichiatrici
Non comune	depressione; insonnia; disturbo del sonno
Non nota	incubi
Patologie del sistema nervoso
Non comune	capogiro; disgeusia; cefalea; parestesia
Non nota	ipoestesia; amnesia; neuropatia periferica
Patologie dell’occhio
Non nota	visione offuscata; disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non nota	tinnito; perdita dell’udito
Patologie cardiache
Non comune	bradicardia sinusale
Patologie vascolari
Non comune	vampate di calore
Non nota	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	dispnea
Non nota	tosse; dolore faringolaringeo; epistassi
Patologie gastrointestinali
Comune	diarrea
Non comune	fastidio addominale; distensione addominale; dolore addominale; dolore nella parte inferiore dell’addome; dolore nella parte superiore dell’addome; stipsi; dispepsia; flatulenza; evacuazioni frequenti; gastrite; nausea; fastidio allo stomaco
Non nota	pancreatite; malattia da reflusso gastroesofageo; eruttazione; vomito; bocca secca
Patologie epatobiliari
Non nota	epatite; colelitiasi; colecistite; colestasi; insufficienza epatica fatale e non fatale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune	acne; orticaria
Non nota	alopecia; eruzione cutanea; prurito; eritema multiforme; edema angioneurotico; dermatite bollosa inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens- Johnson e necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	mialgia
Non comune	artralgia; dolore dorsale; affaticamento muscolare; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore alle estremità
Non nota	miopatia/rabdomiolisi; rottura muscolare; tendinopatia, talvolta complicata da rottura; dolore al collo; gonfiore delle articolazioni; miosite; sindrome simil-lupoide; miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non nota	ginecomastia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune	astenia; stanchezza; malessere; edema
Non nota	dolore toracico; dolore; edema periferico; piressia
Esami diagnostici
Non comune	aumento di ALT e/o AST; aumento della fosfatasi alcalina; aumento della creatinfosfochinasi ematica (CPK); aumento della gamma-glutamiltransferasi; aumento degli enzimi epatici; anomalie dei test di funzionalità epatica; aumento di peso
Non nota	presenza di globuli bianchi nelle urine

Valori di laboratorio In studi controllati, l’incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 volte il LSN, valori consecutivi) è stata dello 0,6% nei pazienti trattati con ORVATEZ. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi e sono ritornati ai valori basali spontaneamente o dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: • disfunzione sessuale • casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). • diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza L’aterosclerosi è un processo cronico e, normalmente, l’interruzione della terapia ipolipemizzante durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. ORVATEZ ORVATEZ è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ORVATEZ durante la gravidanza. ORVATEZ non deve essere usato nelle donne in gravidanza, nelle donne che stanno pianificando una gravidanza o che sospettano di essere in gravidanza. Il trattamento con ORVATEZ deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando non è stato stabilito che la donna non sia in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in femmine di ratto gravide ha indicato un aumento correlato al medicinale in sperimentazione della variazione scheletrica di “ossificazione ridotta delle sternebre” nel gruppo trattato con ezetimibe/atorvastatina ad alte dosi. Ciò può essere correlato alla diminuzione osservata nel peso corporeo fetale. In femmine di coniglio gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (fusione di sternebre, fusione delle vertebre caudali e variazione asimmetrica delle sternebre). Atorvastatina La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. Ezetimibe Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento ORVATEZ è controindicato durante l’allattamento. In considerazione della possibilità di reazioni avverse gravi, le donne in trattamento con ORVATEZ non devono allattare. Studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimibe viene escreto nel latte. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte. Non è noto se i componenti attivi di ORVATEZ siano escreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono stati condotti studi di fertilità con ORVATEZ. Atorvastatina In studi su animali, atorvastatina non ha prodotto alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile. Ezetimibe Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi e femmine.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’ossigeno.

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/10 mg contiene 153 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/20 mg contiene 179 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/40 mg contiene 230 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/80 mg contiene 334 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Strato granulato di ezetimibe Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Povidone Sodio laurilsolfato Strato granulato di atorvastatina Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Idrossipropilcellulosa Croscarmellosa sodica Polisorbato 80 Carbonato di calcio Magnesio stearato Silice colloidale anidra Film di rivestimento Ipromellosa Macrogol 8000 Titanio diossido (E171) Talco

ORVATEZ Nell’eventualità di un sovradosaggio devono essere messe in atto misure sintomatiche e di supporto. Si raccomanda l’esecuzione di test di funzionalità epatica e il monitoraggio dei livelli sierici di CPK. Ezetimibe Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni, o di ezetimibe 40 mg/die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio, la maggior parte dei quali non associata a esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. Negli animali non è stata osservata tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani. Atorvastatina In considerazione dell’elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche, non si prevede che l’emodialisi accresca in misura significativa la clearance di atorvastatina.