Melanoma OPDIVO in monoterapia o in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti. Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) per l'associazione nivolumab ed ipilimumab è stato stabilito solo in pazienti con una bassa espressione tumorale del PD-L1 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Trattamento adiuvante del melanoma OPDIVO in monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante di adulti con melanoma con coinvolgimento dei linfonodi o malattia metastatica che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) OPDIVO in associazione ad ipilimumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino è indicato per il trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore non esprime mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK. OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia negli adulti. Carcinoma a cellule renali (RCC) OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato dopo precedente terapia negli adulti. OPDIVO in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermedio/sfavorevole (vedere paragrafo 5.1) Linfoma di Hodgkin classico (cHL) OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivante o refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e trattamento con brentuximab vedotin. Carcinoma squamoso della testa e del collo (SCCHN) OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma squamoso della testa e del collo ricorrente o metastatico negli adulti in progressione durante o dopo terapia a base di platino (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma uroteliale OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti dopo fallimento di precedente terapia a base di platino. Carcinoma dell'esofago istotipo squamoso (OSCC) OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma dell'esofago istotipo squamoso, avanzato non resecabile, ricorrente o metastatico dopo precedente chemioterapia di combinazione a base di fluoropirimidina e platino.

2. Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro. Posologia OPDIVO in monoterapia La dose raccomandata di OPDIVO è o di 240 mg di nivolumab ogni 2 settimane o di 480 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.1) a seconda dell'indicazione, come presentato nella Tabella 1. Tabella 1: Dose raccomandata e tempo di infusione per somministrazione endovenosa di nivolumab in monoterapia

Indicazione*	Dose raccomandata e tempo di infusione
Melanoma (avanzato o trattamento adiuvante), Carcinoma a cellule renali	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti
	oppure
	480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti
Carcinoma polmonare non a piccole cellule, Linfoma di Hodgkin classico, Carcinoma squamoso della testa e del collo, Carcinoma uroteliale, Carcinoma dell'esofago istotipo squamoso	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti

*Come da indicazione in monoterapia nel paragrafo 4.1. Se i pazienti affetti da melanoma o da RCC devono passare dallo schema di 240 mg ogni 2 settimane allo schema di 480 mg ogni 4 settimane, la prima dose da 480 mg deve essere somministrata due settimane dopo l'ultima dose da 240 mg. Viceversa, se i pazienti devono passare dallo schema di 480 mg ogni 4 settimane allo schema di 240 mg ogni 2 settimane, la prima dose da 240 mg deve essere somministrata quattro settimane dopo l'ultima dose di 480 mg. OPDIVO in associazione ad ipilimumab Melanoma La dose raccomandata è 1 mg/kg di nivolumab in associazione a 3 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 2. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata: - 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure - 6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane. Tabella 2: Dosi raccomandate e tempi di infusione per somministrazione endovenosa di nivolumab in associazione a ipilimumab per melanoma

	Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
Nivolumab	1 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti
		oppure
		480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti
Ipilimumab	3 mg/kg mediante infusione della durata di 90 minuti	-

Carcinoma a cellule renali La dose raccomandata è 3 mg/kg di nivolumab in associazione a 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 3. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata: - 3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure - 6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane. Tabella 3: Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di nivolumab in associazione a ipilimumab per RCC

	Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli didose	Fase di monoterapia
Nivolumab	3 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti
		oppure
		480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti
Ipilimumab	1 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	-

OPDIVO in associazione ad ipilimumab e chemioterapia Carcinoma pomonare non a piccole cellule La dose raccomandata è 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane in associazione ad 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane, e chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane. Dopo il completamento di 2 cicli di chemioterapia, il trattamento viene continuato con 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane in associazione ad 1 mg/kg di ipilimumab ogni 6 settimane. Il trattamento è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia. Durata del trattamento Il trattamento con OPDIVO, sia come monoterapia sia in associazione ad ipilimumab, deve essere continuato finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente (e fino alla durata massima della terapia se specificata per un’indicazione). Per la terapia adiuvante la durata massima del trattamento con OPDIVO è 12 mesi. Sono state osservate risposte atipiche (cioè un iniziale aumento transitorio della dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni nei primi mesi seguiti dalla riduzione della dimensione del tumore). Si raccomanda di continuare il trattamento con nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione di malattia fino a che la progressione di malattia venga confermata. Non è raccomandato l'aumento graduale o la riduzione della dose. Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento in base alla sicurezza ed alla tollerabilità individuali. Le linee guida per l'interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nella Tabella 4. Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4. Tabella 4: Modifiche del trattamento raccomandate per OPDIVO o per OPDIVO in associazione ad ipilimumab

Reazione avversa immuno-correlata	Severità	Modifica del trattamento
Polmonite immuno-correlata	Polmonite di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono, le anomalie radiografiche migliorano ed il trattamento con corticosteroidi è completato
Polmonite immuno-correlata	Polmonite di grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Colite immuno-correlata	Colite o diarrea di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato
	Colite o diarrea di grado 3	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato
	- OPDIVO in monoterapia	Interrompere permanentemente il trattamento
	- OPDIVO + ipilimumab^a	Interrompere permanentemente il trattamento
	Colite o diarrea di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Epatite immuno-correlata	Aumento di grado 2 di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina totale	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i valori di laboratorio tornano al basale ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato
Epatite immuno-correlata	Aumento di grado 3 o 4 di AST, ALT o bilirubina totale	Interrompere permanentemente il trattamento
Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate	Aumento della creatinina di grado 2 o 3	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando la creatinina torna al valore basale ed il trattamento con corticosteroidi è completato
Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate	Aumento della creatinina di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Endocrinopatie immuno-correlate	Ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipofisite sintomatici di grado 2 o 3, Insufficienza surrenalica di grado 2, Diabete di grado 3	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi (se necessario per i sintomi da infiammazione acuta), è completato. Il trattamento deve essere continuato in presenza di terapia ormonale sostitutiva^b fino a quando non sono presenti sintomi.
	Ipotiroidismo di grado 4, Ipertiroidismo di grado 4, Ipofisite di grado 4, Insufficienza surrenalica di grado 3 o 4, Diabete di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
	Rash di grado 3	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate	Rash di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento (vedere paragrafo 4.4)
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate	Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o Necrolisi epidermica tossica (TEN)
Miocardite immuno-correlata	Miocardite di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi.^c
Miocardite immuno-correlata	Miocardite di grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Altre reazioni avverse immuno-correlate	Grado 3 (prima comparsa)	Sospendere la dose (le dosi)
Altre reazioni avverse immuno-correlate	Grado 4 o grado 3 recidivante; grado 2 o 3 persistente nonostante la modifica del trattamento; impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg/die di prednisone o equivalente	Interrompere permanentemente il trattamento

Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4). ^a Durante la somministrazione della seconda fase di trattamento (nivolumab in monoterapia) che segue il trattamento di associazione, interrompere permanentemente il trattamento se compaiono diarrea o colite di Grado 3 ^b La raccomandazione per l'uso della terapia ormonale sostitutiva è fornita al paragrafo 4.4. ^c Non è nota la sicurezza della ripresa del trattamento con nivolumb o nivolumb in associazione con ipilimumab in pazienti che hanno precedentemente presentato miocardite immuno-correlata. OPDIVO od OPDIVO in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di: • Reazioni avverse di grado 4 o reazioni avverse ricorrenti di grado 3; • Reazioni avverse di grado 2 o 3 persistenti nonostante siano state trattate. I pazienti trattati con OPDIVO devono ricevere la scheda di allerta per il paziente e devono essere informati sui rischi associati ad OPDIVO (vedere anche il foglio illustrativo). Quando OPDIVO è somministrato in associazione ad ipilimumab, se uno dei due medicinali viene sospeso, deve essere sospeso anche l'altro. In caso di ripresa del trattamento dopo sospensione, è possibile riprendere o il trattamento in associazione o OPDIVO in monoterapia, in base alla valutazione del singolo paziente. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Anziani Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati sui pazienti con SCCHN, melanoma adiuvante e prima linea RCC di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Compromissione renale Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione. Compromissione epatica Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati su pazienti con compromissione epatica moderata o severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione. OPDIVO deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3 x limite superiore della norma [LSN] e qualsiasi valore di AST) o severa (bilirubina totale > 3 x LSN e qualsiasi valore di AST). Modo di somministrazione OPDIVO è solo per uso endovenoso. Deve essere somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 o di 60 minuti a seconda della dose (vedere Tabelle 1, 2 e 3). L'infusione deve essere somministrata attraverso un filtro in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico con dimensione dei pori da 0,2 a 1,2 mcm. OPDIVO non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. La dose totale necessaria di OPDIVO può essere infusa direttamente come soluzione 10 mg/mL o può essere diluita in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) (vedere paragrafo 6.6). Se somministrato in associazione ad ipilimumab o in associazione ad ipilimumab e chemioterapia, OPDIVO deve essere somministrato per primo, seguito da ipilimumab e quindi dalla chemioterapia nella stessa giornata. Usare sacche per infusione e filtri separati per ciascuna infusione. Per le istruzioni sulla preparazione e manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

3. Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4. Avvertenze

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Reazioni avverse immuno-correlate Quando nivolumab è somministrato in associazione, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri componenti della terapia di associazione prima di iniziare il trattamento. Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate con maggiore frequenza quando nivolumab era somministrato in associazione ad ipilimumab rispetto alla somministrazione di nivolumab in monoterapia. Gran parte delle reazioni avverse immuno-correlate è migliorata o si è risolta con misure appropriate quali la somministrazione di corticosteroidi e le modifiche del trattamento (vedere il paragrafo 4.2). Con la terapia di associazione sono state segnalate anche reazioni avverse cardiache e polmonari inclusa embolia polmonare. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo delle reazioni avverse cardiache e polmonari ed al monitoraggio dei segni clinici, dei sintomi e delle anomalie di laboratorio indicative di squilibri elettrolitici e disidratazione prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto in caso di reazioni avverse cardiache e polmonari severe e ricorrenti o pericolose per la vita (vedere il paragrafo 4.2). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo (almeno fino a 5 mesi dopo l'ultima dose) poiché una reazione avversa con nivolumab o con nivolumab in associazione ad ipilimumab può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione. In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Se l'immunosoppressione con corticosteroidi è utilizzata per il trattamento di una reazione avversa, una sospensione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento. Una sospensione graduale rapida può portare ad un peggioramento o al ripresentarsi della reazione avversa. Una terapia immunosoppressiva non corticosteroidea deve essere aggiunta se, nonostante l'uso di corticosteroidi, vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento. La somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab non deve essere ripresa mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente ed in caso di qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita. Polmonite immuno-correlata Polmonite o malattia polmonare interstiziale severe, compresi casi con esito fatale, sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche (ad es., opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea ed ipossia. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia. In caso di polmonite di grado 3 o 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente. Colite immuno-correlata Diarrea o colite severe sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per diarrea e sintomi addizionali di colite, quali dolore addominale e muco o sangue nelle feci. In pazienti con colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi è stata riportata infezione/riattivazione da CMV. Per la diarrea devono essere escluse eziologie infettive e di altra natura, pertanto devono essere eseguiti test di laboratorio appropriati ed ulteriori esami. Se la diagnosi di colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi è confermata deve essere presa in considerazione l'aggiunta, alla terapia con corticosteroidi, di un agente immunosoppressivo alternativo o la sostituzione della terapia corticosteroidea. In caso di colite o diarrea di grado 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di colite o diarrea di grado 3, nivolumab in monoterapia deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab in monoterapia può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, nivolumab in monoterapia deve essere interrotto permanentemente. Colite o diarrea di grado 3 osservate con nivolumab in associazione ad ipilimumab richiedono l'interruzione permanente del trattamento e l'inizio di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di colite o diarrea di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso. Diarrea e colite persistenti devono essere trattate con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente. Epatite immuno-correlata Epatite severa è stata osservata con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite quali aumento delle transaminasi e della bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia. In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 3 o 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso. Aumenti persistenti in questi valori di laboratorio devono essere trattati con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente. Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Nefrite e disfunzione renale severe sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite o disfunzione renale. Gran parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica. Devono essere escluse eziologie correlate alla patologia. In caso di aumento della creatinina sierica di grado 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. In caso di aumento della creatinina sierica di grado 2 o 3, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente. Endocrinopatie immuno-correlate Endocrinopatie severe, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza adrenocorticale secondaria), ipofisite (incluso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie e per iperglicemia e modifiche nella funzione tiroidea (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento, e quando indicato in base alla valutazione clinica). I pazienti possono presentarsi con stanchezza, cefalea, alterazioni dello stato mentale, dolore addominale, insolite abitudini intestinali e ipotensione o con sintomi aspecifici che possono simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. A meno che non sia stata identificata un'eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati. In caso di ipotiroidismo sintomatico, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e deve essere iniziata, ove necessario, una terapia sostitutiva con ormone tiroideo. In caso di ipertiroidismo sintomatico, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e deve essere iniziato un farmaco antitiroideo, ove necessario. Se si sospetta un'infiammazione acuta della tiroide deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere continuato per assicurare che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per la vita. In caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di insufficienza surrenalica severa (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4). Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia sostitutiva steroidea. In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva. Se si sospetta un'infiammazione acuta della ghiandola pituitaria deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipofisite pericolosa per la vita (grado 4). Il monitoraggio della funzione pituitaria e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. In caso di diabete sintomatico, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia insulinica sostitutiva. Il monitoraggio del glucosio ematico deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia insulinica sostitutiva. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di diabete pericoloso per la vita. Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Rash severo è stato osservato con nivolumab in associazione ad ipilimumab e, meno comunemente, con nivolumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.8). Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso in caso di rash di grado 3 ed interrotto in caso di rash di grado 4. Il rash severo deve essere trattato con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale. In caso compaiano segni o sintomi di SJS o di TEN, il trattamento con nivolumab o con nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto ed il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se il paziente ha sviluppato la SJS o la TEN con l'uso di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab, si raccomanda l'interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l'utilizzo di nivolumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante un precedente trattamento con altri agenti anti-tumorali immuno-stimolanti. Altre reazioni avverse immuno-correlate Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state riportate in meno dell'1% dei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia o nivolumab in associazione ad ipilimumab nell'ambito di studi clinici condotti con dosi e su tipi di tumore diversi: pancreatite, uveite, demielinizzazione, neuropatia autoimmune (incluse paresi facciale e del nervo abducente), sindrome di Guillain-Barré, miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, encefalite, gastrite, sarcoidosi, duodenite, miosite, miocardite e rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada e di ipoparatiroidismo dopo la commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, devono essere effettuate delle valutazioni adeguate per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente ed in caso di qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita. Con nivolumab o con nivolumab in associazione ad ipilimumab sono stati osservati casi di miotossicità (miosite, miocardite e rabdomiolisi), alcuni dei quali ad esito fatale. Se il paziente sviluppa segni o sintomi di miotossicità, deve essere attuato un monitoraggio stretto ed il paziente deve essere immediatamente inviato dallo specialista per la valutazione ed il trattamento. Sulla base della severità della miotossicità, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso od interrotto (vedere paragrafo 4.2), e deve essere istituito un trattamente appropriato. La diagnosi di miocardite richiede un alto indice di sospetto. I pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari devono essere valutati per una potenziale miocardite. Se si sospetta una miocardite, si deve procedere tempestivamente con una dose elevata di steroidi (prednisone da 1 a 2 mg/kg/die o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/die) ed un consulto cardiologico con percorso diagnostico in accordo alle correnti linee guida cliniche. Una volta stabilita la dagnosi di miocardite, la somministrazione di nivolumab o nivolumab in associazione con ipilimumab deve essere sospesa o interrotta in modo permanente (vedere paragrafo 4.2). Nella fase successiva all’immissione in commercio è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido nei pazienti trattati con inibitori PD-1. Il trattamento con nivolumab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con nivolumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo. Si è osservata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) con nivolumab in monoterapia e nivolumab in associazione a ipilimumab. Deve essere esercitata cautela quando si somministra nivolumab in monoterapia o in associazione a ipilimumab. In caso di conferma di HLH è necessario interrompere la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione a ipilimumab e iniziare il trattamento per la HLH. Reazioni all'infusione Negli studi clinici condotti con nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab sono state riportate reazioni severe all'infusione (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni all'infusione severe o pericolose per la vita, l'infusione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotta e deve essere somministrata un'appropriata terapia medica. I pazienti con reazione all'infusione lieve o moderata possono ricevere nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab sotto stretto monitoraggio ed utilizzando la premedicazione prevista in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni da infusione. Precauzioni malattia-specifiche Melanoma avanzato Dagli studi clinici registrativi con nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab sono stati esclusi i pazienti con un performance status al basale ≥ 2, metastasi cerebrali o leptomeningee attive, malattia autoimmune ed i pazienti che avevano ricevuto immunosoppressori per via sistemica prima di entrare negli studi (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Dagli studi clinici registrativi nel melanoma sono stati esclusi i pazienti con melanoma oculare/uveale. Inoltre lo studio CA209037 ha escluso i pazienti che avevano avuto reazioni avverse di grado 4 correlate alla terapia anti CTLA-4 (vedere paragrafo 5.1). I pazienti con un performance status al basale pari a 2, metastasi leptomeningee trattate, melanoma oculare/uveale, malattia autoimmune ed i pazienti che avevano avuto reazioni avverse di grado 3-4 correlate ad una precedente terapia anti CTLA-4 sono stati inclusi nello studio CA209172 (vedere paragrafo 5.1). In assenza di dati sui pazienti che hanno ricevuto, prima di entrare nello studio, immunosoppressori per via sistemica e sui pazienti con metastasi cerebrali o leptomeningee attive, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio. Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della PFS per l'associazione nivolumab ed ipilimumab è stato accertato solo nei pazienti con bassa espressione tumorale del PD-L1. Il miglioramento in termine di OS di nivolumab in associazione ad ipilimumab e nivolumab in monoterapia è stato simile nei pazienti con alta espressione tumorale del PD-L1 (PDL ≥ 1%). Prima di iniziare il trattamento con questa associazione, si consiglia ai medici di valutare attentamente il singolo paziente e le caratteristiche del tumore, tenendo in considerazione i benefici osservati e la tossicità dell'associazione rispetto a nivolumab in monoterapia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Uso di nivolumab in pazienti con melanoma con progressione rapida di malattia I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento in un paziente con una progressione rapida della malattia (vedere paragrafo 5.1). Trattamento adiuvante del melanoma Non ci sono dati sul trattamento adiuvante in pazienti con melanoma con i seguenti fattori di rischio (vedere paragrafi 4.5 e 5.1): • pazienti con precedente malattia autoimmune e con qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi (dose di prednisone ≥ a 10 mg o equivalente al giorno) o altri medicinali immunosoppressivi, • pazienti sottoposti a precedente terapia per il melanoma (ad eccezione di pazienti sottoposti a chirurgia, radioterapia adiuvante dopo resezione neurochirurgica di lesioni del sistema nervoso centrale e precedente trattamento adiuvante con interferone completato un numero di mesi ≥6 prima della randomizzazione), • pazienti sottoposti a precedente terapia con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, o anticorpi anti CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che specificatamente ha come target la co-stimolazione delle cellule T o le pathway dei checkpoint), • soggetti di età inferiore a 18 anni. In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio. Carcinoma polmonare non a piccole cellule Trattamento in prima linea del NSCLC Dallo studio clinico registrativo nel trattamento in prima linea del NSCLC sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune in fase attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, metastasi cerebrali attive (non trattate), pazienti che avevano ricevuto precedente trattamento sistemico per malattia avanzata, o che presentavano mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Sono disponibili dati limitati in pazienti anziani (≥ 75 anni) (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia deve essere usato con cautela dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio. Dallo studio clinico registrativo nel trattamento in prima linea del NSCLC sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune in fase attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, metastasi cerebrali attive (non trattate), pazienti che avevano ricevuto precedente trattamento sistemico per malattia avanzata, o che presentavano mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Sono disponibili dati limitati in pazienti anziani (≥ 75 anni) (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia deve essere usato con cautela dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio. Trattamento del NSCLC dopo precedente chemioterapia Dagli studi clinici registrativi nel NSCLC sono stati esclusi i pazienti con un performance status al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o malattia autoimmune, malattia polmonare interstiziale sintomatica, ed i pazienti cheavevano ricevuto, prima di entrare nello studio, immunosoppressori per via sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). I pazienti con un performance status al basale pari a 2 sono stati inclusi nello studio CA209171 (vedere paragrafo 5.1). In assenza di dati sui pazienti con malattia autoimmune, malattia polmonare interstiziale sintomatica, metastasi celebrali attive e sui pazienti che hanno ricevuto, prima di entrare nello studio, immunosoppressori per via sistemica, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio. I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento in pazienti con fattori prognostici più sfavorevoli e/o malattia aggressiva. Nel NSCLC non squamoso è stato osservato un maggior numero di decessi entro 3 mesi nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo docetaxel. Ai decessi precoci erano associati fattori prognostici più sfavorevoli e/o maggiore aggressività della malattia unitamente ad una bassa o assente espressione tumorale del PD-L1 (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma a cellule renali Dagli studi clinici di nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab sono stati esclusi i pazienti con storia di metastasi cerebrali o con metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio. Linfoma di Hodgkin classico Dagli studi clinici nel cHL sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva e malattia polmonare interstiziale sintomatica (vedere paragrafo 5.1). In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio. Complicanze del trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) allogenico nel linfoma di Hodgkin classico Risultati preliminari derivanti dal follow-up di pazienti con cHL sottoposti ad HSCT allogenico, dopo una precedente esposizione a nivolumab, hanno mostrato un numero più alto del previsto di casi di malattia acuta del trapianto verso l'ospite (GVHD) e di mortalità correlata al trapianto (TRM). Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, deve essere effettuata, caso per caso, un'attenta valutazione dei potenziali benefici dell'HSCT e del possibile aumento del rischio di complicanze correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8). Nella fase successiva all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di GVHD ad insorgenza rapida e severa, alcuni con esito fatale, in pazienti trattati con nivolumab dopo HSCT allogenico. Il trattamento con nivolumab può aumentare il rischio di GVHD severa e di morte in pazienti che siano stati precedentemente sottoposti a HSCT allogenico, principalmente in quelli che abbiano avuto una precedente storia di GVHD. In questi pazienti deve essere tenuto in considerazione il beneficio del trattamento con nivolumab rispetto al possibile rischio (vedere paragrafo 4.8). Carcinoma della testa e del collo Dallo studio clinico nel SCCHN sono stati esclusi i pazienti con un performance status al basale ≥ 2, metastasi cerebrali o leptomeningee attive, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, o carcinoma del nasofaringe o delle ghiandole salivari come siti del tumore primario (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio. I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento in pazienti con fattori prognostici più sfavorevoli e/o malattia aggressiva. Nel carcinoma della testa e del collo è stato osservato un maggior numero di decessi entro 3 mesi nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo docetaxel. Fattori associati ai decessi precoci erano il performance status ECOG, malattia in rapida progressione durante precedente terapia a base di platino ed elevato carico tumorale. Carcinoma uroteliale Dagli studi clinici nel carcinoma uroteliale sono stati esclusi i pazienti con un performance status al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio. Carcinoma dell'esofago istotipo squamoso La maggior parte dei dati clinici disponibili nel carcinoma dell’esofago istotipo squamoso provengono da pazienti di origine asiatica (vedere paragrafo 5.1). I pazienti con un performance status al basale ≥ 2, metastasi cerebrali che erano sintomatiche o richiedevano un trattamento, apparente invasione tumorale negli organi situati in adiacenza all’esofago (es. l’aorta o il tratto respiratorio), malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica sono state escluse dallo studio clinico in OSCC (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo attenta valutazione del potenziale beneficio/rischio su base individuale. I medici devono considerare l’inizio ritardato dell’effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento nei pazienti con OSCC. È stato osservato un numero maggiore di decessi entro 2,5 mesi dalla randomizzazione con nivolumab rispetto alla chemioterapia. Non è stato possibile identificare alcun fattore specifico associato alle morti precoci (vedere paragrafo 5.1). Pazienti sottoposti ad un regime dietetico a contenuto di sodio controllato Ogni mL di questo medicinale contiene 0,1 mmol (o 2,5 mg) di sodio. Questo medicinale contiene 10 mg di sodio per flaconcino da 4 ml, 25 mg di sodio per flaconcino da 10 ml o 60 mg di sodio per flaconcino da 24 ml, equivalenti rispettivamente a 0,5%, 1,25% o 3% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Scheda di allerta per il paziente Tutti i prescrittori di OPDIVO devono familiarizzare con le informazioni per il medico e le linee guida per la gestione. Il prescrittore deve discutere con il paziente i rischi associati alla terapia con OPDIVO. Ad ogni prescrizione, deve essere consegnata al paziente la scheda di allerta per il paziente.

5. Interazioni

Nivolumab è un anticorpo monoclonale umano, pertanto non sono stati condotti studi di interazioni farmacocinetiche. Poiché gli anticorpi monoclonali non sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, non si prevede che l'inibizione o l'induzione di questi enzimi da parte dei medicinali co-somministrati influisca sulla farmacocinetica del nivolumab. Altre forme di interazione Immunosoppressione sistemica L'utilizzo di corticosteroidi sistemici e di altri immunosoppressori al basale, prima di iniziare nivolumab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l'attività farmacodinamica. Tuttavia, corticosteroidi sistemici ed altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato nivolumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate. I risultati preliminari mostrano che l'immunosoppressione sistemica dopo l'inizio del trattamento con nivolumab non sembra precludere la risposta a nivolumab.

6. Effetti indesiderati

Nivolumab usato in monoterapia (vedere paragrafo 4.2) Riassunto del profilo di sicurezza Nei dati aggregati di nivolumab in monoterapia in diversi tipi di tumore (n=2787), con un follow-up minimo compreso tra 2,3 e 28 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥10%) sono state stanchezza (29%), rash (17%), prurito (13%), diarrea (13%) e nausea (12%). La maggior parte delle reazioni avverse erano da lievi a moderate (grado 1 o 2). Con un follow-up minimo di 63 mesi nel NSCLC, non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Trattamento adiuvante del melanoma Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia nel trattamento adiuvante del melanoma (n = 452) le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥10%) sono state stanchezza (46%), rash (29%), diarrea (24%), prurito (23%), nausea (15%), artralgia (13%), dolore muscolo-scheletrico (11%), e ipotiroidismo (11%). La maggior parte delle reazioni erano da lievi a moderate (grado 1 o 2). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con nivolumab in monoterapia (n = 2787) sono elencate nella Tabella 5. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 5: Reazioni avverse con nivolumab in monoterapia

	Nivolumab in monoterapia
Infezioni ed infestazioni
Comune	infezione delle vie respiratorie superiori
Non comune	polmonite^a, bronchite
Non nota	meningite asettica^h
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro	linfoadenite istiocitica necrotizzante (linfoadenite di Kikuchi)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	neutropenia^a,b
Non comune	eosinofilia
Non nota	linfoistiocitosi emofagocitica
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata a infusione^c, ipersensibilità^c
Raro	reazione anafilattica^c
Non nota	rigetto del trapianto di organo solido^h, sarcoidosi^h
Patologie endocrine
Comune	ipotiroidismo, ipertiroidismo
Non comune	insufficienza surrenalica^l, ipopituitarismo, ipofisite, tiroidite, diabete mellito
Raro	chetoacidosi diabetica
Non nota	ipoparatiroidismo^h
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	appetito ridotto
Non comune	disidratazione, acidosi metabolica
Non nota	sindrome da lisi tumoraleⁱ
Patologie del sistema nervoso
Comune	neuropatia periferica, cefalea, capogiro
Non comune	Polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente)
Raro	sindrome di Guillain-Barré, demielinizzazione, sindrome miastenica, encefalite^{a,c, m}
Patologie dell'occhio
Non comune	uveite, visione offuscata, occhio secco
Non nota	sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada^h
Patologie cardiache
Non comune	tachicardia,malattie del pericardio ^j
Raro	aritmia (inclusa aritmia ventricolare)^d, fibrillazione atriale, miocardite^a,f
Patologie vascolari
Comune	ipertensione
Raro	vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	polmonite^a,c, dispnea^a, tosse
Non comune	versamento della pleura
Raro	infiltrato polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, nausea
Comune	colite^a, stomatite, vomito, dolore addominale, stipsi, bocca secca
Non comune	pancreatite, gastrite
Raro	ulcera duodenale
Patologie epatobiliari
Non comune	epatite^c
Raro	colestasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	rash^e, prurito
Comune	vitiligine, cute secca, eritema, alopecia
Non comune	eritema multiforme, psoriasi rosacea, orticaria
Raro	necrolisi epidermica tossica^a,f sindrome di Stevens-Johnson^a,f
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	dolore muscoloscheletrico^g, artralgia
Non comune	polimialgia reumatica, artrite
Raro	Sindrome di Sjogren, miopatia, miosite (inclusa polimiosite)^a,f, rabdomiolisi^a,f
Patologie renali e urinarie
Non comune	nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)^a,c
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza
Comune	piressia, edema (incluso edema periferico)
Non comune	dolore, dolore toracico
Esami diagnostici^b
Molto comune	AST aumentata, ALT aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, ipocalcemia, creatinina aumentata, iperglicemia^c, ipoglicemia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia^k, ipercalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia
Comune	bilirubina totale aumentata, ipermagnesiemia, ipernatremia, peso diminuito

^a Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale. ^b Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale. Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; anomalie di laboratorio". ^c Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi pericolosi per la vita. ^d La frequenza delle reazioni avverse nella categoria patologie cardiache, secondo la classificazione per sistemi ed organi indipendentemente dalla casualità, è stata più alta nel gruppo nivolumab che nel gruppo chemioterapia, nella popolazione con melanoma metastatico dopo CTLA4/BRAF inibitore. I tassi di incidenza per 100 persone-anno di esposizione sono stati 9,3 vs 0; eventi cardiaci gravi sono stati riportati dal 4,9% dei pazienti nel gruppo nivolumab vs 0 pazienti nel gruppo di trattamento a scelta dello sperimentatore. Nella popolazione con melanoma metastatico non precedentemente trattato, la frequenza delle reazioni avverse cardiache è stata più bassa nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo dacarbazina. Tutte le reazioni sono state considerate dagli sperimentatori non correlate a nivolumab ad eccezione dell'aritmia (fibrillazione atriale, tachicardia, ed aritmia ventricolare). ^e Rash è un termine composito che include, rash maculopapulare, rash eritematoso, rash pruriginoso, rash follicolare, rash maculare, rash morbilliforme, rash papulare, rash pustulare, rash papulosquamoso, rash vescicolare, rash generalizzato, rash esfoliativo, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci e pemfigoide. ^f Riportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa. ^g Dolore muscolo scheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscolo-scheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale. ^h Evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4). ⁱ Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio. ^j Malattie del pericardio è un termine composto che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler. ^k Anemia è un termine composito che include, tra le altre cause, anemia emolitica ed anemia autoimmune. ^l Include insufficienza surrenalica e insufficienza adrenocorticale secondaria. ^m Include encefalite ed encefalite limbica. Il profilo si sicurezza complessivo di nivolumab alla dose di 3 mg/kg nel trattamento adiuvante del melanoma (n = 452) è stato consistente con quello stabilito per nivolumab in monoterapia nei vari tipi di tumore. Nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.2) Riassunto del profilo di sicurezza Quando nivolumab è somministrato in associazione ad ipilimumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ipilimumab prima di iniziare il trattamento. Per informazioni aggiuntive sul profilo di sicurezza di ipilimumab in monoterapia, si prega di fare riferimento all'RCP di ipilimumab. Melanoma Nei dati aggregati di nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma (n = 448), con un follow-up minimo compreso tra 6 e 28 mesi, le reazioni avverse riportate pi&ugraave; frequentemente (≥ 10%) sono state rash (52%), stanchezza (46%), diarrea (43%), prurito (36%), nausea (26%), piressia (19%), appetito ridotto (16%), ipotiroidismo (16%), colite (15%), vomito (14%), artralgia (13%), dolore addominale (13%), cefalea (11%) e dispnea (10%). La maggior parte delle reazioni avverse era da lieve a moderata (grado 1 o 2). Tra i pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nello studio CA209067, 154/313 (49%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 147 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 47 (32%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza con un follow-up minimo di 60 mesi dallo studio CA209067. RCC Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC (n = 547), con un follow-up minimo di 17,5 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥10%) sono state stanchezza (48%), rash (34%), prurito (28%), diarrea (27%), nausea (20%), ipotiroidismo (16%), dolore muscolo - scheletrico (15%), artralgia (14%), appetito ridotto (14%), piressia (14%), vomito (11%), ipertiroidismo (11%). La maggior parte delle reazioni avverse era da lievi a moderate (grado 1 o 2). Tra i pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nello studio CA209214, 169/547 (31%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 382 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 144 (38%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg (n = 448) ed a pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg (n = 547) sono elencate nella Tabella 6. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 6: Reazioni avverse di nivolumab in associazione ad ipilimumab

	Nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg*	Nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg**
Infezioni e infestazioni
Comune	polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori	polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, congiuntivite
Non comune	bronchite	bronchite, meningite asettica
Non nota	meningite asettica^h
Patologie del sistema emalinfopoietico
Comune	eosinofilia
Non comune		eosinofilia
Non nota	linfoistiocitosi emofagocitica	linfoistiocitosi emofagocitica
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata a infusione, ipersensibilità	reazione correlata a infusione, ipersensibilità
Non comune	sarcoidosi
Non nota	rigetto del trapianto di organo solido^h
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo	ipotiroidismo, ipertiroidismo
Comune	insufficienza surrenalica, ipopituitarismo, ipofisite, ipertiroidismo, tiroidite	insufficienza surrenalica^c, ipofisite^c, tiroidite, diabete mellito^c
Non comune	chetoacidosi diabetica^c, diabete mellito^c	chetoacidosi diabetica^c, ipopituitarismo
Non nota	ipoparatiroidismo^h	ipoparatiroidismo^h
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto	appetito ridotto
Comune	disidratazione	disidratazione
Non comune		acidosi metabolica
Non nota	sindrome da lisi tumoraleⁱ
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea
Comune	neuropatia periferica, capogiro	cefalea, neuropatia periferica, capogiro
Non comune	sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia, neurite, paralisi del nervo peroneo, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), encefalite^c	polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), miastenia gravis^c
Patologie dell’occhio
Comune	uveite, visione offuscata	visione offuscata
Non comune		uveite
Non nota	Syndrome di Vogt-Koyanagi-Harada ^h
Patologie cardiache
Comune	tachicardia	tachicardia
Non comune	aritmia (inclusa aritmia ventricolare)^a,d, fibrillazione atriale, miocardite^a,f	aritmia (inclusa aritmia ventricolare), miocardite^c
Non nota	disturbi del pericardio^J
Patologie vascolari
Comune	ipertensione	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea
Comune	polmonite^a,c, embolia polmonare^a, tosse	polmonite, dispnea, versamento della pleura, tosse
Non comune	versamento della pleura
Patologie gastrointestinali
Molto comune	colite^a, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale	diarrea, vomito, nausea
Comune	stomatite, pancreatite, stipsi, bocca secca	colite, stomatite, pancreatite, dolore addominale, stipsi, bocca secca
Non comune	perforazione intestinale^a, gastrite, duodenite	gastrite
Patologie epatobiliari
Comune	epatite^c	epatite^c
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	rash^e, prurito	rash^e, prurito
Comune	vitiligine, cute secca, eritema, alopecia, orticaria	cute secca, eritema, orticaria
Non comune	psoriasi	sindrome di Stevens-Johnson, vitiligine, eritema multiforme, alopecia, psoriasi
Raro	necrolisi epidermica tossica^a,f, síndrome di Stevens-Johnson^f
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	artralgia	dolore muscoloscheletrico^g, artralgia
Comune	dolore muscoloscheletrico^g	artrite, spasmi muscolari, debolezza muscolare
Non comune	spondiloartropatia, sindrome di Sjogren, artrite, miopatia, miosite (inclusa polimiosite)^a,e, rabdomiolisi^a,f	polimialgia reumatica, miosite (inclusa polimiosite), rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)^a,c	insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)^c
Non comune	nefrite tubulointerstiziale	nefrite tubulointerstiziale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, piressia	stanchezza, piressia
Comune	edema (incluso edema periferico), dolore	edema (incluso edema periferico), dolore, dolore toracico, brividi
Non comune	dolore toracico
Esami diagnostici^b
Molto comune	AST aumentata, ALT aumentata, bilirubina totale aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, creatinina aumentata, iperglicemia^c, ipoglicemia, linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia^k, ipocalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia	AST aumentata, ALT aumentata, bilirubina totale aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, creatinina aumentata, iperglicemia^c, ipoglicemia, linfopenia, leucopenia, neutroaenia^c, trombocitopenia, anemia^k, ipercalcemia, ipocalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia
Comune	ipercalcemia, ipermagnesiemia, ipernatremia, peso diminuito	ipermagnesiemia, ipernatremia, peso diminuito

* nivolumab in associazione ad ipilimumab per le prime 4 dosi seguito poi da nivolumab in monoterapia nel melanoma. ** nivolumab in associazione ad ipilimumab per le prime 4 dosi seguito poi da nivolumab in monoterapia nel RCC. ^a negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale. ^b le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale. Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; anomalie di laboratorio". ^c negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi pericolosi per la vita. ^d la frequenza delle reazioni avverse nella categoria patologie cardiache, secondo la classificazione per sistemi ed organi indipendentemente dalla casualità, è stata più alta nel gruppo nivolumab che nel gruppo chemioterapia, nella popolazione con melanoma metastatico dopo CTLA4/BRAF inibitore. I tassi di incidenza per 100 persone-anno di esposizione sono stati 9,3 vs 0; eventi cardiaci gravi sono stati riportati dal 4,9% dei pazienti nel gruppo nivolumab vs 0 pazienti nel gruppo di trattamento a scelta dello sperimentatore. Nella popolazione con melanoma metastatico non precedentemente trattato, la frequenza delle reazioni avverse cardiache è stata più bassa nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo dacarbazina. Tutte le reazioni sono state considerate dagli sperimentatori non correlate a nivolumab ad eccezione dell'aritmia (fibrillazione atriale, tachicardia, ed aritmia ventricolare). ^e Rash è un termine composito che include, rash maculopapulare, rash eritematoso, rash pruriginoso, rash follicolare, rash maculare, rash morbilliforme, rash papulare, rash pustulare, rash papulosquamoso, rash vescicolare, rash generalizzato, rash esfoliativo, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci e pemfigoide. ^f riportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa. ^g dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale. ^h evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4). ⁱ riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio. ^J disturbi del pericardio è un termine composto che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler. ^k Anemia è un termine composito che include, tra le altre cause, anemia emolitica ed anemia autoimmune. Nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia (vedere paragrafo 4.2) Riassunto del profilo di sicurezza Quando nivolumab è somministrato in associazione, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei rispettivi componenti della terapia di combinazione prima di iniziare il trattamento. Nei dati di nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e 2 cicli di chemioterapia nel NSCLC (n = 358), con un follow-up minimo di 6,5 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state stanchezza (36%), nausea (26%), rash (25%), diarrea (20%), prurito (18%), appetito ridotto (16%), ipotiroidismo (15%) e vomito (13%). La maggior parte delle reazioni avverse era da lieve a moderata (grado 1 o 2). La durata mediana della terapia era 6,1 mesi (95% IC 4,93; 7,06) per nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia e 2,4 mesi (95% IC 2,30; 2,83) per la chemioterapia. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nei dati relativi a pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e 2 cicli di chemioterapia nel NSCLC (n = 358) sono elencate nella Tabella 7. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 7: Reazioni avverse di nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia

Infezioni e infestazioni
Comune	congiuntivite, polmonite, infezione delle vie respiratorie
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	neutropenia febbrile
Non comune	eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata a infusione, ipersensibilità
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo
Comune	ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite, tiroidite
Non comune	ipopituitarismo, ipoparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto
Comune	disidratazione, ipoalbuminemia, ipofosfatemia
Patologie del sistema nervoso
Comune	neuropatia periferica, capogiro
Non comune	polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), encefalite
Patologie dell’occhio
Comune	occhio secco
Non comune	visione offuscata, episclerite
Patologie cardiache
Non comune	tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia
Patologie vascolari
Non comune	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	polmonite, dispnea, tosse
Non comune	versamento della pleura
Patologie gastrointestinali
Molto comune	nausea, diarrea, vomito
Comune	stipsi, stomatite, dolore addominale, colite, bocca secca, pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune	epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	rash^a, prurito
Comune	alopecia, cute secca, eritema, orticaria
Non comune	psoriasi, sindrome di Stevens-Johnson, vitiligine
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	dolore muscoloscheletrico^b, artralgia, artrite
Non comune	debolezza muscolare, spasmi muscolari, polimialgia reumatica
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale (inclusa lesione renale acuta)
Non comune	nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza
Comune	piressia, edema (incluso edema periferico)
Non comune	brividi, dolore toracico
Esami diagnostici
Molto comune	anemia^c,d, trombocitopenia^c, leucopenia^c, linfopenia^c, neutropenia^c, fosfatasi alcalina aumentata^c, transaminasi aumentate^c, creatinina aumentata^c, amilasi aumentata^c, lipasi aumentata^c, ipopotassiemia^c, ipomagnesiemia^c, iponatremia^c
Comune	bilirubina totale aumentata^c, ormone tireostimolante aumentato
Non comune	gamma-glutamiltransferasi aumentata

^a Rash è un termine composito che include rash maculopapulare, rash eritematoso, rash pruriginoso, rash maculare, rash morbilliforme, rash papulare, rash generalizzato, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa ed eruzione da farmaci. ^b Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale. ^c Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale. ^d Anemia è un termine composito che include anemia da carenza di ferro ed emoglobina diminuita. Descrizione di reazioni avverse selezionate Nivolumab o nivolumab in associazione potrebbe determinare reazioni avverse immuno-correlate. In gran parte dei casi, le reazioni avverse immuno-correlate si sono risolte con una terapia medica appropriata. L'interruzione permanente del trattamento è stata necessaria in una percentuale più elevata di pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab rispetto ai pazienti trattati con nivolumab in monoterapia. La Tabella 8 riporta la percentuale delle reazioni avverse immuno-correlate nei pazienti che hanno interrotto permanentemente il trattamento per regime di dosaggio. In aggiunta, nei pazienti che manifestavano un evento, la Tabella 8 riporta la percentuale di pazienti che hanno richiesto corticosteroidi ad alte dosi (equivalenti ad almeno 40 mg giornalieri di prednisone) per regime di dosaggio. Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4. Tabella 8: Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento o che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi per regime di dosaggio

	Nivolumab 3 mg/kg o 240 mg monoterapia	Nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma	Nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC	Nivolumab 360 mg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg e chemioterapia nel NSCLC
	%	%	%	%
Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento
Polmonite	1,4	2,0	2,2	2,2
Colite	0,8	16	4,0	4,2
Epatite	1,0	9	4,4	3,4
Nefrite e disfunzione renale	0,3	1,1	1,3	1,4
Endocrinopatia	0,2	2,7	2,9	2,0
Cute	0,4	0,9	1,5	1,1
Ipersensibilità/Reazione all’ infusione	0,2	0	0	0,6
Reazioni avverse immuno-correlate che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi ^a,b
Polmonite	67	63	59	68
Colite	14	46	26	20
Epatite	19	46	35	29
Nefrite e disfunzione renale	26	17	27	24
Endocrinopatia	7	27	25	8
Cute	4	7	7	10
Ipersensibilità/Reazione all’ infusione	20	6	9	29

^a equivalenti ad almeno 40 mg giornalieri di prednisone ^b la frequenza è basata sul numero di pazienti che hanno manifestato la reazione avversa immunocorrelata Polmonite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di polmonite, inclusa malattia polmonare interstiziale ed infiltrazione polmonare, è stata del 3,6% (99/2787). La maggioranza dei casi sono stati di grado di severità 1 o 2, riportati, rispettivamente, nello 0,9% (24/2787) e 1,8% (51/2787) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,8% (21/2787) ed in meno dello 0,1% (1/2787) dei pazienti. In questi studi casi di grado 5 sono stati riportati in meno dello 0,1% (2/2787) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 3,3 mesi (range: 0,2-19,6). La risoluzione si è verificata in 66 pazienti (66,7%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,6 settimane (range: 0,1-96,7⁺); il simbolo ⁺ denota un'osservazione censurata. Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 7,8% (35/448). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Uno dei casi di polmonite di grado 3 è peggiorato in un periodo di 11 giorni ed ha avuto un esito fatale. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,7-12,6). La risoluzione si è verificata in 33 pazienti (94,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,3-35,1⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 6,2% (34/547). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,1% (17/547) e 1,1% (6/547) dei pazienti. Nessun caso di grado 4 o 5 è stato riportato in questo studio. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,25-20,6). La risoluzione si è verificata in 31 pazienti (91,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,7-85,9⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale è stata del 5,3% (19/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,2% (8/358), 1,1% (4/358) e 0,6% (2/358) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 18,1 settimane (range: 0,652,4). La risoluzione si è verificata in 14 pazienti (74%) con un tempo mediano alla risoluzione di 4,3 settimane (range: 0,7-27,9⁺). Colite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di diarrea, colite o movimenti intestinali frequenti è stata del 13% (361/2787). La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nell’8,3% (230/2787) e 3,2% (88/2787) dei pazienti. Casi di grado 3 sono stati riportati nell'1,5% (43/2787) dei pazienti. In questi studi non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,8 mesi (range: 0,0-26,6). La risoluzione si è verificata in 311 pazienti (86,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,1 settimane (range: 0,1-124,4⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 46,7% (209/448). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) e 0,4% (2/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,2 mesi (range: 0,0-22,6). La risoluzione si è verificata in 186 pazienti (89,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 3,0 settimane (range: 0,1-159,4⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 28,2% (154/547). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 10,4% (57/547) e 4,9% (27/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,2 mesi (range: 0,0-24,7). La risoluzione si è verificata in 140 pazienti (91,5%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,4 settimane (range: 0,1-103,1⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 22,3% (80/358). Casi di grado 2, grado 3, grado 4 e grado 5 sono stati riportati, rispettivamente, nel 7% (25/358), 5% (18/358), 0,3% (1/358) e 0,3% (1/358) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 5,1 settimane (range: 0,1-53,6). La risoluzione si è verificata in 70 pazienti (87,5%) con un tempo mediano alla risoluzione di 1,4 settimane (range: 0,1-76,9⁺). Epatite immuno-correlata Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di anomalie nei test di funzionalità epatica è stata del 6,7% (187/2787). La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nel 3,5% (98/2787) e 1,4% (38/2787) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente nell’1,5% (42/2787) e 0,3% (9/2787) dei pazienti. In questi studi non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,1 mesi (range: 0,0-27,6). La risoluzione si è verificata in 142 pazienti (76,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,9 settimane (range: 0,1-94,3⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 29,5% (132/448). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) e 1,8% (8/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,5 mesi (range: 0,0-30,1). La risoluzione si è verificata in 124 pazienti (93,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,1 settimane (range: 0,1-106,9). Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 18,5% (101/547). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) e 1,6% (9/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,0 mesi (range: 0,4-26,8). La risoluzione si è verificata in 86 pazienti (85,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,1⁺-82,9⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 13,4% (48/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,1% (11/358), 3,4% (12/358) e 1,1% (4/358) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 10,6 settimane (range: 1,1-68,3). La risoluzione si è verificata in 37 pazienti (80,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5 settimane (range: 0,3⁺-45,0⁺). Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 2,7% (74/2787). La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nell’1,5% (41/2787) e 0,7% (20/2787) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,4% (12/2787) ed in meno dello 0,1% (1/2787) dei pazienti. In questi studi non sono stati riportati nefrite o disfunzione renale di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,3 mesi (range: 0,0-18,2). La risoluzione si è verificata in 45 pazienti (63,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 12,1 settimane (range: 0,3-79,1⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 5,1% (23/448). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nell’1,6% (7/448), 0,9% (4/448) e 0,7% (3/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,5-21,8). La risoluzione si è verificata in 21 pazienti (91,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,1 settimane (range: 0,1-125,1⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata dell’8,8% (48/547). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) e 0,5% (3/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,1 mesi (range: 0,0-16,1). La risoluzione si è verificata in 37 pazienti (77,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 13,2 settimane (range: 0,1⁺-106,0⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 7% (25/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,2% (8/358), 1,7% (6/358) e 0,6% (2/358) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 10,6 settimane (range: 0,1-51,3). La risoluzione si è verificata in 14 pazienti (56%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,3 settimane (range: 0,1⁺-82,9⁺). Endocrinopatie immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di disturbi alla tiroide, inclusi ipotiroidismo o ipertiroidismo, è stata del 9,7% (270/2787). La maggioranza dei casi sono stati di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nel 4,2% (118/2787) e 5,4% (150/2787) dei pazienti. Casi di disturbi alla tiroide di grado 3 sono stati riportati in meno dello 0,1% (2/2787) dei pazienti. Sono stati riportati casi di ipofisite (1 di grado 1, 2 di grado 2, 5 di grado 3, e 1 di grado 4), ipopituitarismo (5 di grado 2 e 1 grado 3), insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza surrenalica secondaria) (1 di grado 1, 9 di grado 2 e 5 di grado 3), diabete mellito (incluso diabete mellito di tipo 1) (3 di grado 2 ed 1 di grado 3) e chetoacidosi diabetica (2 di grado 3). In questi studi non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 2,8 mesi (range: 0,3-29,1). La risoluzione si è verificata in 123 pazienti (41,6%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 144,1⁺ settimane. Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 25,2% (113/448). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 14,5% (65/448) e 1,3% (6/448) dei pazienti. Ipofisite (inclusa ipofisite linfocitaria) di grado 2 e di grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nel 5,8% (26/448) e 2,0% (9/448) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,4% (2/448) e 0,7% (3/448) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza surrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nell’1,6% (7/448), 1,3% (6/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Diabete mellito di grado 1, di grado 2, di grado 3 e di grado 4 e chetoacidosi diabetica di grado 4 sono stati riportati ciascuno nello 0,2% (1/448) dei pazienti. Non sono state riferite endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-28,1). La risoluzione si è verificata in 64 pazienti (45,4%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 155,4⁺ settimane. Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 27,2% (149/547). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 15,7% (86/547) e 1,3% (7/547) dei pazienti. Ipofisite si è manifestata nel 4,0% (22/547) dei pazienti. Casi di grado 2, grado 3, e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,5% (3/547), 2,4% (13/547), e 0,4% (2/547) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 si è manifestato nello 0,4% (2/547) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza surrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) e 0,4% (2/547) dei pazienti. Diabete mellito incluso diabete mellito Tipo 1 (3 di grado 2, 2 di grado 3, e 3 di grado 4) e chetoacidosi diabetica (1 di grado 4) sono stati riportati. Non sono state riportate endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-22,3). La risoluzione si è verificata in 76 pazienti (42,7%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 130,3⁺ settimane. Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l’incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 24% (86/358). Disturbi alla tiroide di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 12,3% (44/358) e 0,3% (1/358) dei pazienti. Ipofisite si è manifestata nell’1,4% (5/358) dei pazienti. Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,6% (2/358) e 0,8% (3/358) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 si è manifestato nello 0,3% (1/358) dei pazienti. Insufficienza surrenalica di grado 2 e grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nell’1,7% (6/358) e 1,4% (5/358) dei pazienti. Non è stato riportato diabete mellito incluso diabete mellito Tipo 1. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 12,1 settimane (range: 1,9-58,3). La risoluzione si è verificata in 30 pazienti (35,3%). Il tempo alla risoluzione è variato da 1,4 a 72,4⁺ settimane. Reazioni avverse cutanee immuno-correlate Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di rash è stata del 25,9% (722/2787). La maggior parte dei casi sono stati di grado 1, riportati nel 19,6% (546/2787) dei pazienti. Casi di grado 2 e 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 5,0% (139/2787) e 1,3% (37/2787) dei pazienti. In questi studi non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,4 mesi (range: 0,0-27,9). La risoluzione si è verificata in 448 pazienti (62,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 17,4 settimane (0,1-150,0⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di rash è stata del 65,0% (291/448). Casi di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 20,3% (91/448) e 7,6% (34/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 0,5 mesi (range: 0,0-19,4). La risoluzione si è verificata in 191 pazienti (65,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,4⁺ settimane (range: 0,1-150,1⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, l'incidenza di rash è stata del 48,8% (267/547). Casi di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,7% (75/547) e 3,7% (20/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 0,9 mesi (range: 0,0-17,9). La risoluzione si è verificata in 192 pazienti (72,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,6⁺ settimane (range: 0,1-126,7⁺). Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di rash è stata del 37,7% (135/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 11,5% (41/358), 4,2% (14/358) e 0,3% (1/358) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 3,3 settimane (range: 0,1-83,1). La risoluzione si è verificata in 96 pzienti (71,6%) con un tempo mediano alla risoluzione di 9,4 settimane (range: 0,1⁺-84,1⁺). Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Reazioni all'infusione Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 4,4% (123/2787), inclusi 6 casi di grado 3 e 3 casi di grado 4. Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 3,8% (17/448); tutte le reazioni erano di grado 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,2% (10/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 3 - 5. Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 4,0% (22/547); tutte le reazioni erano di grado 1 o 2 in severità. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,4% (13/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 3 - 5. Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 4,7% (17/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,2% (8/358), 0,3% (1/358) e 0,3% (1/358) dei pazienti. Complicanze dell'HSCT allogenico nel linfoma di Hodgkin classico GVHD ad insorgenza rapida è stata riportata con l'uso di nivolumab prima e dopo HSCT allogenico (vedere paragrafo 4.4). Su 49 pazienti, valutati in 2 studi sul cHL, sottoposti ad HSCT allogenico dopo aver interrotto nivolumab in monoterapia, GVHD acuta di grado 3 o 4 è stata riportata in 13/49 pazienti (26,5%). GVHD iperacuta, definita come una GVHD acuta che si verifica entro 14 giorni dall'infusione delle cellule staminali, è stata riportata in 3 pazienti (6%). Una sindrome febbrile che ha richiesto steroidi, senza identificazione di una causa infettiva, è stata riportata in 6 pazienti (12%) entro le prime 6 settimane post-trapianto, con 3 pazienti che hanno risposto agli steroidi. Malattia veno-occlusiva epatica si è verificata in un paziente, che è deceduto a causa di GVHD ed insufficienza multi-organo. Nove dei 49 pazienti (18,4%) sono deceduti a causa delle complicanze del HSCT allogenico dopo nivolumab. I 49 pazienti hanno avuto un follow-up mediano dopo il successivo HSCT allogenico di 5,6 mesi (range: 0-19 mesi). Anomalie di laboratorio Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, la proporzione di pazienti che ha presentato un cambiamento dal valore basale ad un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 5,4% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 0,9% per la trombocitopenia, 1,0% per la leucopenia, 10,6% per la linfopenia, 1,1% per la neutropenia, 2,3% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 3,0% per l'aumento di AST, 2,5% per l'aumento di ALT, 1,3% per l'aumento della bilirubina totale, 0,8% per l'aumento della creatinina, 3,8% per l'iperglicemia, 1,4 per l'ipoglicemia, 3,5% per l'aumento dell'amilasi, 7,9% per l'aumento della lipasi, 6,7% per l'iponatremia, 1,7% per l'iperpotassiemia, 1,6% per l'ipopotassiemia, 1,6% per l'ipercalcemia, 0,7% per l'ipermagnesiemia, 0,5% per l'ipomagnesiemia, 0,6% per l'ipocalcemia e 0,1% per l'ipernatremia. Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 2,8% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 1,2% per la trombocitopenia, 0,5% per la leucopenia, 6,7% per la linfopenia, 0,7% per la neutropenia, 4,3% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 12,4% per l'aumento di AST, 15,3% per l'aumento di ALT, 1,2% per l'aumento della bilirubina totale, 2,4% per l'aumento della creatinina, 5,3% per l'iperglicemia, 8,7% per l'aumento dell'amilasi, 19,5% per l'aumento della lipasi, 1,2% per l'ipocalcemia, 0,2% ciascuno per l'iponatremia e l'ipercalcemia, 0,5% per l'iperpotassiemia, 0,3% per l'ipermagnesiemia, 4,8% per l'ipopotassiemia e 9,5% per l'iponatremia. Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 3,0% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 0,7% per la trombocitopenia, 0,6% per la leucopenia, 5,1% per la linfopenia, 1,1% per la neutropenia, 2,0% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 4,8% per l'aumento di AST, 6,5% per l'aumento di ALT, 1,1% per l'aumento della bilirubina totale, 2,1% per l'aumento della creatinina, 7,2% per l'iperglicemia, 1,8% per l'ipoglicemia, 12,2% per l'aumento dell'amilasi, 20,1% per l'aumento della lipasi, 0,4% per l'ipocalcemia, 1,3% per l'ipercalcemia, 2,4% per l’iperpotassiemia, 1,1% per l'ipermagnesiemia, 0,4% per l'ipomagnesiemia, 1,9% per l'ipopotassiemia e 9,9% per l'iponatremia. Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 9,2% per l’anemia, 4,3% per la trombocitopenia, 9,8% per la leucopenia, 5,8% per la linfopenia, 14,7% per la neutropenia, 1,2% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 3,5% per l'aumento di AST, 4,3% per l'aumento di ALT, 0% per l'aumento della bilirubina totale, 1,2% per l'aumento della creatinina, 7,1% per l'iperglicemia, 0% per l'ipoglicemia, 6,7% per l'aumento dell'amilasi, 11,9% per l'aumento della lipasi, 1,4% per l'ipocalcemia, 1,2% per l'ipercalcemia, 1,7% per l’iperpotassiemia, 0,3% per l'ipermagnesiemia, 1,2% per l'ipomagnesiemia, 3,5% per l'ipopotassiemia e 10,7% per l'iponatremia. Immunogenicità Dei 2334 pazienti che sono stati trattati con 3 mg/kg o 240 mg di nivolumab in monoterapia ogni 2 settimane e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco, 255 pazienti (10,9%) sono risultati positivi per gli anticorpi anti-farmaco derivanti dal trattamento, con quindici pazienti (0,6%) che risultavano postivi per gli anticorpi neutralizzanti. Tra i pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 26,0% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane e del 37,8% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane. L'incidenza di anticorpi neutralizzanti contro nivolumab è stata dello 0,5% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane e del 4,6% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane. Tra i pazienti valutabili per la presenza di anticorpi anti-ipilimumab, l'incidenza di anticorpi anti - ipilimumab variava tra il 6,3 e l’8,4% e l’indicenza di anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab variava tra lo 0 e lo 0,3%. Tra i pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia e valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab o anticorpi neutralizzanti contro nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 33,8%, e l’incidenza di anticorpi neutralizzanti è stata del 2,6%. Tra i pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia e valutabili per la presenza di anticorpi anti-ipilimumab o anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab, l'incidenza di anticorpi anti-ipilimumab è stata del 7,5%, e l’incidenza di anticorpi neutralizzanti è stata dell’1,6%. Sebbene la clearance di nivolumab sia aumentata del 20% quando erano presenti anticorpi anti-nivolumab, sulla base delle analisi di farmacocinetica e di esposizione-risposta non ci sono state evidenze di perdita di efficacia o di alterazione del profilo tossicologico in presenza degli anticorpi né per nivolumab in monoterapia né per l'associazione. Anziani Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). I dati sui pazienti con SCCHN e melanoma adiuvante di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione (vedere paragrafo 5.1). I dati sui pazienti con cHL di età pari o superiore a 65 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione (vedere paragrafo 5.1). Compromissione epatica o renale Nello studio nel NSCLC non squamoso (CA209057) il profilo di sicurezza nei pazienti con compromissione renale o epatica al basale è stato comparabile a quello nella popolazione complessiva. Questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle piccole dimensioni del campione all'interno dei sottogruppi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.

7. Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati provenienti dall’uso di nivolumab in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità embriofetale (vedere paragrafo 5.3). È noto che l'IgG4 umana attraversa la barriera placentale e nivolumab è un'IgG4; pertanto, nivolumab può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. Nivolumab non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio. Devono essere usate misure contraccettive efficaci per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. Allattamento Non è noto se nivolumab sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali, inclusi gli anticorpi, possono essere escreti nel latte umano, un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia con nivolumab tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di nivolumab sulla fertilità. Pertanto, non è noto l'effetto di nivolumab sulla fertilità maschile e femminile.

8. Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il flaconcino chiuso può essere conservato a temperatura ambiente controllata fino a 25°C nelle normali condizioni di luce ambientale fino a 48 ore. Per le condizioni di conservazione dopo la preparazione della soluzione per infusione, vedere paragrafo 6.3.

9. Principio attivo

Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di nivolumab. Un flaconcino da 4 mL contiene 40 mg di nivolumab. Un flaconcino da 10 mL contiene 100 mg di nivolumab. Un flaconcino da 24 mL contiene 240 mg di nivolumab. Nivolumab è prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti Ogni mL di concentrato contiene 0,1 mmol (o 2,5 mg) di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

10. Eccipienti

Sodio citrato diidrato Sodio cloruro Mannitolo (E421) Acido pentetico (acido dietilentriamminopentacetico) Polisorbato 80 (E433) Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

11. Sovradosaggio

Negli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito immediatamente un appropriato trattamento sintomatico.

Le informazioni pubblicate in questa pagina riportano informazioni farmaceutiche (Foglietto Illustrativo e Caratteristiche principali del Farmaco), sono da intendersi a solo scopo illustrativo; non intendono e non devono sostituirsi alle opinioni del medico. Per informazioni complete e sempre aggiornate su questo farmaco si consiglia di consultare il portale dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).