Riassunto del profilo di sicurezza Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di Ontruzant vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni da infusione, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari.
Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse In questo paragrafo, sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Nella tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate con l’uso di trastuzumab per via endovenosa in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post-commercializzazione. Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi. Nella tabella 1 sono inoltre compresi i termini segnalati nel contesto post-commercializzazione. Tabella 1: Effetti indesiderati riferiti con trastuzumab per via endovenosa in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N=8386) e nel periodo successivo alla immissione in commercio
Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
Infezioni ed infestazioni | Infezione | Molto comune |
Nasofaringite | Molto comune |
Sepsi neutropenica | Comune |
Cistite | Comune |
Herpes zoster | Comune |
Influenza | Comune |
Sinusite | Comune |
Infezione della cute | Comune |
Rinite | Comune |
Infezione delle vie respiratorie superiori | Comune |
Infezione delle vie urinarie | Comune |
Erisipela | Comune |
Cellulite | Comune |
Faringite | Comune |
Sepsi | Non comune |
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Progressione di tumore maligno | Non nota |
Progressione di tumore | Non nota |
Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia febbrile | Molto comune |
Anemia | Molto comune |
Neutropenia | Molto comune |
Conta dei leucociti diminuita/leucopenia | Molto comune |
Trombocitopenia | Molto comune |
Ipoprotrombinemia | Non nota |
Trombocitopenia immune | Non nota |
Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Comune |
+Reazione anafilattica | Non nota |
+Shock anafilattico | Non nota |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Peso diminuito/Calo ponderale | Molto comune |
Anoressia | Molto comune |
Sindrome da lisi tumorale | Non nota |
Iperkaliemia | Non nota |
Disturbi psichiatrici | Insonnia | Molto comune |
Ansia | Comune |
Depressione | Comune |
Pensiero anormale | Comune |
Patologie del sistema nervoso | ¹Tremore | Molto comune |
Capogiro | Molto comune |
Cefalea | Molto comune |
Parestesia | Molto comune |
Disgeusia | Molto comune |
Neuropatia periferica | Comune |
Ipertonia | Comune |
Sonnolenza | Comune |
Atassia | Comune |
Paresi | Raro |
Edema cerebrale | Non nota |
Patologie dell’occhio | Congiuntivite | Molto comune |
Lacrimazione aumentata | Molto comune |
Occhio secco | Comune |
Papilledema | Non nota |
Emorragia retinica | Non nota |
Patologie dell’orecchio e del labirinto | Sordità | Non comune |
Patologie cardiache | ¹Pressione arteriosa ridotta | Molto comune |
¹Pressione arteriosa aumentata | Molto comune |
¹Battiti cardiaci irregolari | Molto comune |
¹Palpitazioni | Molto comune |
¹Flutter cardiaco | Molto comune |
Frazione di eiezione ridotta* | Molto comune |
+Insufficienza cardiaca (congestizia) | Comune |
+1Tachiaritmia sopraventricolare | Comune |
Cardiomiopatia | Comune |
Versamento pericardico | Non comune |
Shock cardiogeno | Non nota |
Pericardite | Non nota |
Bradicardia | Non nota |
Ritmo di galoppo presente | Non nota |
Patologie vascolari | Vampata di calore | Molto comune |
+1Ipotensione | Comune |
Vasodilatazione | Comune |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | +1Sibilo | Molto comune |
+Dispnea | Molto comune |
Tosse | Molto comune |
Epistassi | Molto comune |
Rinorrea | Molto comune |
+Infezione polmonare | Comune |
Asma | Comune |
Malattia polmonare | Comune |
+Versamento pleurico | Comune |
Polmonite | Raro |
+Fibrosi del polmone | Non nota |
+Sofferenza respiratoria | Non nota |
+Insufficienza respiratoria | Non nota |
+Infiltrazione polmonare | Non nota |
+Edema polmonare acuto | Non nota |
+Sindrome da distress respiratorio acuto | Non nota |
+Broncospasmo | Non nota |
+Ipossia | Non nota |
+Saturazione di ossigeno diminuita | Non nota |
Edema della laringe | Non nota |
Ortopnea | Non nota |
Edema polmonare | Non nota |
Malattia polmonare interstiziale | Non nota |
Patologie gastrointestinali | Diarrea | Molto comune |
Vomito | Molto comune |
Nausea | Molto comune |
¹Tumefazione delle labbra | Molto comune |
Dolore addominale | Molto comune |
Dispepsia | Molto comune |
Stipsi | Molto comune |
Stomatite | Molto comune |
Emorroidi | Comune |
Bocca secca | Comune |
Patologie epatobiliari | Traumatismo epatocellulare | Comune |
Epatite | Comune |
Dolorabilità del fegato | Comune |
Ittero | Raro |
Insufficienza epatica | Non nota |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eritema | Molto comune |
Eruzione cutanea | Molto comune |
¹Tumefazione del viso | Molto comune |
Alopecia | Molto comune |
Patologia delle unghie | Molto comune |
Eritrodisestesia palmo-plantare | Molto comune |
Acne | Comune |
Cute secca | Comune |
Ecchimosi | Comune |
Iperidrosi | Comune |
Eruzione maculo-papulosa | Comune |
Prurito | Comune |
Onicoclasia | Comune |
Dermatite | Comune |
Orticaria | Non comune |
Angioedema | Non nota |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Molto comune |
¹Tensione muscolare | Molto comune |
Mialgia | Molto comune |
Artrite | Comune |
Dolore dorsale | Comune |
Dolore osseo | Comune |
Spasmi muscolari | Comune |
Dolore al collo | Comune |
Dolore a un arto | Comune |
Patologie renali e urinarie | Patologia renale | Comune |
Glomerulonefrite membranosa | Non nota |
Glomerulonefropatia | Non nota |
Insufficienza renale | Non nota |
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | Oligoidramnios | Non nota |
Ipoplasia renale | Non nota |
Ipoplasia polmonare | Non nota |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Infiammazione mammaria/mastite | Comune |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Molto comune |
Dolore toracico | Molto comune |
Brividi | Molto comune |
Stanchezza | Molto comune |
Sintomi simili-influenzali | Molto comune |
Reazione correlata a infusione | Molto comune |
Dolore | Molto comune |
Piressia | Molto comune |
Infiammazione della mucosa | Molto comune |
Edema periferico | Molto comune |
Malessere | Comune |
Edema | Comune |
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Contusione | Comune |
+ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale. ¹ Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a Reazioni da infusione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali.
* Osservato con la terapia di c associazione a seguito del trattamento con antracicline, in associazione con i taxani.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Disfunzione cardiaca L’insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA II-IV) è una reazione avversa comune associata all’impiego di trastuzumab ed è stata associata a esito fatale (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con trastuzumab sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, galoppo S3 o frazione di eiezione ventricolare ridotta (vedere paragrafo 4.4).In 3 studi clinici registrativi con trastuzumab nel contesto adiuvante somministrato in associazione con la chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ossia che non avevano ricevuto trastuzumab) e in pazienti in trattamento con trastuzumab in sequenza dopo un taxano (0,3-0,4%). La più alta percentuale si osservava in pazienti in trattamento con trastuzumab in concomitanza con un taxano (2,0%). Nel contesto neoadiuvante l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab e regimi a basse dosi di antracicline è limitata (vedere paragrafo 4.4) Quando trastuzumab è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, è stata osservata insufficienza cardiaca di Classe NYHA III-IV nello 0,6% dei pazienti del braccio trattato per un anno dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Nello studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza di CHF severa (Classe NYHA III e IV) nel braccio di trastuzumab di 1 anno di terapia è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica è stato del 4,6%. Nel 71,4% dei pazienti trattati con trastuzumab è stata osservata reversibilità di CHF severa (definita come una sequenza di almeno due valori consecutivi di LVEF ≥ 50% dopo l’evento). Per il 79,5% dei pazienti è stata dimostrata reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica. Dopo il completamento del trattamento con trastuzumab si è verificato circa il 17% degli eventi correlati a disfunzione cardiaca. Negli studi registrativi sul trattamento della malattia metastatica con trastuzumab formulazione endovenosa l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata tra il 9% e il 12% quando il farmaco veniva somministrato in associazione a paclitaxel rispetto all’1%-4% per paclitaxel in monoterapia. In monoterapia, il tasso era di 6% 9%. La più alta percentuale di disfunzione cardiaca si è osservata in pazienti in trattamento con trastuzumab somministrato in concomitanza ad antracicline/ciclofosfamide (27%) ed era significativamente maggiore rispetto al solo trattamento con antracicline/ciclofosfamide (7%-10%). In uno studio clinico successivo con monitoraggio prospettico della funzionalità cardiaca, l’incidenza di CHF sintomatica è risultata essere 2,2% nei pazienti in trattamento con trastuzumab e docetaxel rispetto a 0% nei pazienti in trattamento con docetaxel in monoterapia. La maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato disfunzione cardiaca in questi studi clinici è migliorata dopo aver ricevuto il trattamento medico standard per CHF.
Reazioni all’infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilità Si stima che il 40% circa dei pazienti trattati con trastuzumab manifesti una qualche forma di reazione all’infusione. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni all’infusione è di intensità da lieve a moderata (sistema di valutazione NCI-CTC) e tende a manifestarsi in una fase precoce del trattamento, ossia durante le infusioni uno, due e tre, con una frequenza inferiore nelle infusioni successive. Tali reazioni includono brividi, febbre, dispnea, ipotensione, sibilo, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell’ossigeno, sofferenza respiratoria, eruzione cutanea, nausea, vomito e cefalea (vedere paragrafo 4.4). La percentuale di reazioni da infusione di tutti i gradi è variabile nei diversi studi in funzione dell’indicazione, del metodo di acquisizione dei dati e della somministrazione di trastuzumab in concomitanza con chemioterapia o in monoterapia. Severe reazioni anafilattiche che richiedono immediati interventi aggiuntivi possono in genere verificarsi durante sia la prima che la seconda infusione di trastuzumab (vedere paragrafo 4.4) e sono state associate ad esito fatale. Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati.
Ematotossicità Neutropenia febbrile, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia sono eventi osservati molto comunemente. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline.
Eventi polmonari Severe reazioni avverse polmonari si verificano in associazione all’uso di trastuzumab e sono state associate ad esito fatale. Queste comprendono, ma non si limitano a, infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, infezione polmonare, polmonite, versamento pleurico, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4). I dettagli circa le misure di minimizzazione del rischio che sono in accordo con il Piano Europeo di Gestione del Rischio sono presentati nelle Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego (paragrafo 4.4).
Immunogenicità Nel contesto dello studio neoadiuvante-adiuvante di EBC (BO22227), alla mediana di follow up di oltre 70 mesi, il 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con trastuzumab per via endovenosa ha sviluppato anticorpi contro trastuzumab. Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in campioni post-basali in 2 dei 30 pazienti nel braccio di trastuzumab per via endovenosa. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota. La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha impatto su farmacocinetica, efficacia (determinata da risposta patologica completa [pCR] e sopravvivenza senza eventi [EFS]) e sicurezza di trastuzumab per via endovenosa determinata dal verificarsi di reazioni correlate alla somministrazione (ARR). Non vi sono dati disponibili di immunogenicità relativamente a trastuzumab nel carcinoma gastrico.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.