Onpattro 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro) 5 ml 1 flaconcino

La terapia deve essere iniziata sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell’amiloidosi. Posologia La dose raccomandata di Onpattro è 300 microgrammi per kg di peso corporeo, somministrata mediante infusione endovenosa (EV) una volta ogni 3 settimane. Il dosaggio si basa sul peso corporeo effettivo. Per i pazienti con peso ≥100 kg, la dose massima raccomandata è 30 mg. Nei pazienti trattati con Onpattro è consigliata l’integrazione di vitamina A alla dose giornaliera di circa 2500 UI (vedere paragrafo 4.4). Premedicazione richiesta Tutti i pazienti devono ricevere una premedicazione prima della somministrazione di Onpattro per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione (IRR) (vedere paragrafo 4.4). Ognuno dei seguenti medicinali deve essere somministrato il giorno dell’infusione di Onpattro almeno 60 minuti prima dell’inizio dell’infusione: • Corticosteroide per via endovenosa (desametasone 10 mg o equivalente) • Paracetamolo orale (500 mg) • Bloccante H1 per via endovenosa (difenidramina 50 mg o equivalente) • Bloccante H2 per via endovenosa (ranitidina 50 mg o equivalente) Per le premedicazioni non disponibili o non tollerate per via endovenosa, gli equivalenti possono essere somministrati per via orale. Se clinicamente indicato, il corticosteroide può essere diminuito in decrementi non superiori a 2,5 mg a una dose minima di 5 mg di desametasone (EV) o equivalente. Il paziente deve ricevere almeno 3 infusioni EV consecutive di Onpattro senza manifestare IRR prima di ogni riduzione della premedicazione con corticosteroide. Dosi aggiuntive o più alte di una o più delle premedicazioni possono essere somministrate per ridurre il rischio di IRR, se necessario (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dose dimenticata Qualora venga dimenticata una dose, Onpattro deve essere somministrato il prima possibile. • Se Onpattro viene somministrato entro 3 giorni dalla dose dimenticata, il dosaggio deve essere continuato secondo il programma originale del paziente. • Se Onpattro viene somministrato oltre 3 giorni dopo la dose dimenticata, il dosaggio deve essere successivamente continuato ogni 3 settimane. Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti di età ≥65 anni (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina ≤ 1 x limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] >1 x ULN, oppure bilirubina >1,0-1,5 x ULN e AST di qualsiasi valore). Onpattro non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave e non deve essere usato in questi pazienti a meno che il beneficio clinico previsto non superi il rischio potenziale (vedere paragrafo 5.2). Trapianto di fegato Onpattro non è stato studiato in pazienti con precedente trapianto di fegato; tuttavia, non sono ritenuti necessari aggiustamenti della dose. Insufficienza renale Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] ≥30 fino a <90 ml/min/1,73 m²). Onpattro non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave o nefropatia allo stadio terminale e non deve essere usato in questi pazienti a meno che il beneficio clinico previsto non superi il rischio potenziale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Onpattro in bambini o adolescenti di età <18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Onpattro è destinato all’uso endovenoso. • Onpattro deve essere diluito prima dell’infusione endovenosa (vedere le istruzioni riportate nel paragrafo 6.6). • Deve essere usata un’apposita linea con un set per infusione contenente un filtro in linea per infusione in polietersulfone (PES) da 1,2 micron. I set e le linee per infusione devono essere privi di di-2-etilesilftalato (DEHP). • La soluzione diluita di Onpattro deve essere infusa nell’arco di circa 80 minuti a una velocità di infusione iniziale di circa 1 ml/min per i primi 15 minuti, seguita da un aumento a circa 3 ml/min per la restante parte dell’infusione. La durata dell’infusione può essere estesa in caso di una IRR (vedere paragrafo 4.4). • Onpattro deve essere somministrato attraverso una linea di accesso venoso assicurandosi che sia pervia. Il sito d’infusione deve essere monitorato per eventuali infiltrazioni durante la somministrazione. Eventuali stravasi sospetti devono essere gestiti secondo la pratica standard locale per non vescicanti. • Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione durante l’infusione e, se clinicamente indicato, dopo l’infusione (vedere paragrafo 4.4). • Una volta completata l’infusione, il set di somministrazione endovenosa deve essere sottoposto a lavaggio con un getto di soluzione a base di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per garantire che tutto il medicinale sia stato somministrato. È possibile valutare la somministrazione domiciliare di Onpattro per quei pazienti che hanno tollerato bene almeno 3 infusioni in clinica. La decisione di somministrare al paziente le infusioni domiciliari deve essere presa dopo valutazione e raccomandazione da parte del medico curante. Le infusioni domiciliari devono essere eseguite da un operatore sanitario.

Ipersensibilità grave (ad es., anafilassi) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Reazioni correlate all’infusione Nei pazienti trattati con Onpattro sono state osservate IRR. Nei pazienti che manifestano una IRR, la maggior parte ha manifestato la prima IRR entro le prime 2 infusioni (vedere paragrafo 4.8). Nel corso degli studi clinici, i sintomi più comuni (riportati in ≥2% dei pazienti) di IRR sono stati vampate di calore, dolore alla schiena, nausea, dolore addominale, dispnea e cefalea. Per ridurre il rischio di IRR, i pazienti devono ricevere premedicazioni il giorno dell’infusione di Onpattro, almeno 60 minuti prima dell’inizio dell’infusione (vedere paragrafo 4.2). Qualora si verifichi una IRR, deve essere presa in considerazione la possibilità di rallentare o interrompere l’infusione e l’avvio di una gestione medica (ad es., corticosteroidi o altro trattamento sintomatico), se clinicamente indicato. Qualora l’infusione venga interrotta, può essere preso in considerazione un eventuale ripristino dell’infusione a una velocità minore dopo la risoluzione dei sintomi. L’infusione di Onpattro deve essere interrotta in caso di IRR serie o che mettono in pericolo la vita. Alcuni pazienti che manifestano IRR possono trarre beneficio da una minore velocità di infusione o da dosi aggiuntive o più alte di una o più premedicazioni con le infusioni successive per ridurre il rischio di IRR. Carenza di vitamina A Riducendo i livelli sierici della proteina transtiretina (TTR), il trattamento con Onpattro determina una riduzione nei livelli sierici di vitamina A (retinolo) (vedere paragrafo 5.1). I livelli sierici di vitamina A inferiori al limite inferiore della norma devono essere corretti e qualsiasi sintomo o segno oculare dovuto a carenza di vitamina A deve essere valutato prima di iniziare il trattamento con Onpattro. I pazienti che ricevono Onpattro devono assumere un’integrazione orale di circa 2500 UI di vitamina A al giorno per ridurre il potenziale rischio di tossicità oculare dovuta a carenza di vitamina A. Si raccomanda il rinvio per una valutazione oftalmologica se i pazienti sviluppano sintomi oculari indicativi di carenza di vitamina A, tra cui visione notturna ridotta o cecità notturna, secchezza oculare persistente, infiammazione oculare, infiammazione o ulcerazione corneale, ispessimento corneale o perforazione corneale. I livelli sierici di vitamina A non devono essere utilizzati come guida per l’integrazione di vitamina A durante il trattamento con Onpattro (vedere paragrafo 4.5). Durante i primi 60 giorni di gravidanza, livelli di vitamina A troppo alti o troppo bassi possono essere associati a un aumento del rischio di malformazioni fetali. Pertanto, la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare Onpattro e le donne in età fertile devono praticare una contraccezione efficace. Se una donna intende iniziare una gravidanza, Onpattro e l’integrazione di vitamina A devono essere interrotti e i livelli sierici di vitamina A devono essere monitorati e riportati alla normalità prima di tentare il concepimento. In caso di una gravidanza non pianificata, Onpattro deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.6). L’integrazione di vitamina A deve essere interrotta durante il primo trimestre, a meno che la donna incinta non mostri segni clinici di carenza di vitamina A. Se sono presenti tali segni, l’integrazione di vitamina A non deve superare 2500 UI al giorno. Successivamente, l’integrazione di vitamina A di 2500 UI al giorno deve essere ripresa nel secondo e terzo trimestre se i livelli sierici di vitamina A non sono tornati alla normalità, a causa dell’aumento del rischio di carenza di vitamina A nel terzo trimestre. Eccipienti Questo medicinale contiene 3,99 mg di sodio per ml, equivalenti allo 0,2% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS pari a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione farmacologica. Onpattro non dovrebbe essere influenzato da inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450 o causare interazioni farmaco-farmaco, ad eccezione dell’induzione e dell’inibizione tempo-dipendente di CYP2B6 in vitro. L’effetto netto sui substrati CYP2B6 (ad es., bupropione ed efavirenz) in vivo non è noto. Test della vitamina A La TTR sierica è un trasportatore della proteina legante il retinolo, che facilita il trasporto della vitamina A nel sangue. Il trattamento con Onpattro riduce i livelli sierici della TTR, con conseguente riduzione nei livelli della proteina legante il retinolo e della vitamina A nel siero. Tuttavia, il trasporto e l’assorbimento tissutale della vitamina A possono avvenire attraverso meccanismi alternativi in assenza della proteina legante il retinolo. Di conseguenza, durante il trattamento con Onpattro, gli esami di laboratorio per la vitamina A nel siero non rispecchiano la quantità totale di vitamina A presente nell’organismo e non devono essere usati per indirizzare l’integrazione della vitamina A (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1).

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse verificatesi con maggiore frequenza riportate nei pazienti trattati con Onpattro sono state edema periferico (29,7%) e reazioni correlate all’infusione (18,9%). L’unica reazione avversa che ha reso necessaria l’interruzione di Onpattro è stata una reazione correlata all’infusione (0,7%). Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono riportate come termini preferiti del Dizionario medico per le attività regolatorie (MedDRA) sotto la classificazione MedDRA per sistemi e organi (SOC) in base alla loro frequenza. All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. La frequenza delle reazioni avverse è espressa secondo le seguenti categorie: • Molto comune (≥1/10) • Comune (≥1/100, <1/10) • Non comune (≥1/1.000, <1/100) Tabella 1: Reazioni avverse riportate per Onpattro 300 microgrammi per kg

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Bronchite	Comune
	Sinusite	Comune
	Rinite	Comune
Disturbi del sistema immunitario	Reazione correlata all’infusione	Molto comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Vertigini	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Comune
Patologie gastrointestinali	Dispepsia	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritema	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Comune
	Spasmi muscolari	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema periferico	Molto comune
	Stravaso	Non comune

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni correlate all’infusione I sintomi di una IRR includono, pur non essendo limitate a: artralgia o dolore (compreso dolore alla schiena, al collo o muscolo-scheletrico), vampate di calore (compreso eritema del viso o sensazione di calore cutaneo), nausea, dolore addominale, dispnea o tosse, disagio o dolore toracico, cefalea, eruzione cutanea, brividi, capogiri, affaticamento, aumento della frequenza cardiaca o palpitazioni, ipotensione, ipertensione, edema facciale. Negli studi clinici, tutti i pazienti hanno ricevuto la premedicazione con un corticosteroide, paracetamolo e bloccanti H1 e H2 per ridurre il rischio di IRR. Nello studio in doppio cieco controllato con placebo, il 18,9% dei pazienti trattati con Onpattro ha manifestato IRR, rispetto al 9,1% dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con Onpattro, tutte le IRR erano di gravità lieve (95,2%) o moderata (4,8%). Tra i pazienti trattati con Onpattro che hanno manifestato una IRR, il 78,6% ha manifestato la prima IRR entro le prime 2 infusioni. La frequenza delle IRR è diminuita nel tempo. Poche IRR hanno portato all’interruzione dell’infusione. Le IRR hanno determinato l’interruzione permanente di Onpattro in <1% dei pazienti nel corso degli studi clinici. Per la gestione clinica delle IRR, fare riferimento al paragrafo 4.4. Edema periferico Nello studio controllato con placebo, l’edema periferico è stato riportato nel 29,7% dei pazienti trattati con Onpattro e nel 22,1% dei pazienti trattati con placebo. Tutti gli eventi erano di severità lieve o moderata e nessuno ha portato all’interruzione del trattamento. Nei pazienti trattati con Onpattro, la frequenza degli eventi è diminuita nel tempo. Stravaso Episodi di stravaso sono stati osservati in <0,5% delle infusioni eseguite nel corso degli studi clinici. I segni e sintomi comprendevano flebite o tromboflebite, gonfiore a livello del sito di infusione o iniezione, dermatite (infiammazione sottocutanea), cellulite, eritema o arrossamento nel sito di iniezione, sensazione di bruciore o dolore a livello del sito di iniezione. Immunogenicità Gli anticorpi anti-farmaco contro Onpattro sono stati valutati misurando anticorpi specifici anti-PEG₂₀₀₀-C-DMG, un componente lipidico esposto sulla superficie di Onpattro. Negli studi clinici controllati con placebo e in aperto, 7 pazienti su 194 (3,6%) con amiloidosi hATTR hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco durante il trattamento con Onpattro. Un ulteriore paziente presentava anticorpi anti-farmaco preesistenti. I titoli degli anticorpi anti-farmaco erano bassi e transitori, senza alcuna evidenza di un effetto sull’efficacia clinica, sul profilo di sicurezza o sul profilo farmacocinetico o farmacodinamico di Onpattro. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne in età fertile Il trattamento con Onpattro riduce i livelli sierici di vitamina A. Livelli di vitamina A troppo alti o troppo bassi possono essere associati a un aumento del rischio di malformazioni fetali. Pertanto, la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento e le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci. Se una donna intende iniziare una gravidanza, Onpattro e l’integrazione di vitamina A devono essere interrotti e i livelli sierici di vitamina A devono essere monitorati e riportati alla normalità prima di tentare il concepimento. Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di Onpattro in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale rischio teratogeno derivante da livelli di vitamina A sbilanciati, Onpattro non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano un trattamento. Come misura precauzionale, i livelli di vitamina A e TSH (ormone tireo-stimolante) dovrebbero essere ottenuti nella prima fase della gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Un attento monitoraggio del feto deve essere effettuato in caso di gravidanza non pianificata, specialmente durante il primo trimestre (vedere paragrafo 4.4). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Onpattro. Allattamento Non è noto se Onpattro sia escreto nel latte umano. I dati disponibili emersi da studi tossicologici sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di piccole quantità delle componenti lipidiche Dlin-MC3-DMA e PEG₂₀₀₀-C-DMG nel latte (vedere paragrafo 5.3). Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Onpattro, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non esiste alcun dato relativo agli effetti di Onpattro sulla fertilità umana. Negli studi condotti sugli animali non è stato riscontrato alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Se non è possibile refrigerarlo, Onpattro può essere conservato a temperatura ambiente fino a 25°C per un massimo di 14 giorni. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml contiene patisiran sodico equivalente a 2 mg di patisiran. Ogni flaconcino contiene patisiran sodico equivalente a 10 mg di patisiran formulato come nanoparticelle lipidiche. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni ml di concentrato contiene 3,99 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-eptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il-4-(dimetilamino) butanoato) PEG₂₀₀₀-C-DMG (α-(3’-{[1,2-di(miristilossi)propanossi]carbonilamino}propil)-ω-metossi, poliossietilene) DSPC (1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) Colesterolo Disodio idrogeno fosfato, eptaidrato Potassio diidrogeno fosfato, anidro Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

In caso di sovradosaggio, si raccomandano il monitoraggio del paziente per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e la somministrazione di un trattamento sintomatico, laddove appropriato.