Onglyza 2,5 mg compresse rivestite con film -uso orale-blister non perforato calendarizzato (alu/alu) 28 compresse

Posologia La dose raccomandata di Onglyza è di 5 mg una volta al giorno. Quando Onglyza è usato in associazione con insulina o una sulfonilurea, può essere necessaria una dose inferiore di insulina o sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza e l’efficacia di saxagliptin come triplice terapia orale, in associazione con metformina e un tiazolidinedione non sono state dimostrate. Popolazioni speciali Anziani (≥ 65 anni) Non è necessario alcun aggiustamento della dose basandosi esclusivamente sull’età (vedere anche paragrafi 5.1 e 5.2). Danno renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con lieve danno renale o nei pazienti con danno renale moderato con GFR ≥ 45 mL/min. La dose deve essere ridotta a 2,5 mg una volta al giorno in pazienti con danno renale moderato con GFR < 45 mL/min e nei pazienti con danno renale grave. Onglyza non è raccomandato per i pazienti con malattia renale terminale (ESRD) che richiede emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Dato che la dose deve essere limitata a 2,5 mg sulla base della funzionalità renale, è raccomandato un controllo della funzionalità renale prima di iniziare il trattamento e, da quel momento in poi deve essere eseguito un monitoraggio renale periodico, durante i controlli di routine (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Danno epatico Non è necessario un aggiustamento di dosaggio nei pazienti con danno epatico lieve o moderato (vedere paragrafo 5.2). Saxagliptin deve essere usato con cautela nei pazienti con danno epatico moderato, e non è raccomandato per l’uso nei pazienti con danno epatico grave (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Onglyza nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti in ogni momento della giornata. Le compresse non devono essere divise o tagliate. Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o storia di una grave reazione di ipersensibilità ad un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4), incluse reazioni anafilattiche, shock anafilattico e angioedema (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Generali Onglyza non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Onglyza non è un sostituto dell’insulina in pazienti che richiedono l’insulina. Pancreatite acuta L’uso di inibitori della DPP4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta come dolore addominale grave e persistente. Se esiste il sospetto di pancreatite, Onglyza deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con Onglyza non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautela nei pazienti con storia di pancreatite. Nell’esperienza post-marketing con saxagliptin, sono state riportate spontaneamente reazioni avverse di pancreatite acuta.Danno renale Nei pazienti con GFR < 45 mL/min, la dose raccomandata è 2,5 mg una volta al giorno. Saxagliptin non è raccomandato per l’uso in pazienti con malattia renale terminale (ESRD) che richiede emodialisi. È raccomandato un controllo della funzionalità renale prima di iniziare Onglyza e, da quel momento in poi deve essere eseguito un monitoraggio renale periodico, durante i controlli di routine (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Danno epatico Saxagliptin deve essere usato con cautela nei pazienti con danno epatico moderato, e non è raccomandato per l’uso nei pazienti con danno epatico grave (vedere paragrafo 4.2). Uso con medicinali che notoriamente causano ipoglicemia Le sulfaniluree e l’insulina sono note per causare ipoglicemia. Pertanto, può essere necessaria una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina, quando usata in associazione con Onglyza, per ridurre il rischio di ipoglicemia. Reazioni di ipersensibilità Onglyza non deve essere utilizzato in pazienti che hanno avuto gravi reazioni di ipersensibilità ad un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4) (vedere paragrafo 4.3). Durante l’esperienza di post marketing, includendo le segnalazioni spontanee e gli studi clinici, sono state riportate, con l’uso di saxagliptin, le seguenti reazioni avverse: gravi reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, shock anafilattico e angioedema. Se si sospetta una grave reazione di ipersensibilità a saxagliptin, Onglyza deve essere interrotto, valutare altre possibili cause dell’evento e istituire un trattamento alternativo del diabete (vedere paragrafo 4.8). Alterazioni cutanee In studi non-clinici tossicologici, le scimmie hanno riportato alle estremità lesioni cutanee ulcerative e necrotiche (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici non è stata osservata un’aumentata incidenza delle lesioni della cute. Nei reports postmarketing della classe degli inibitori DPP4 sono state riportate eruzioni cutanee. L’eruzione cutanea è anche nota come reazione avversa di Onglyza (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, durante la cura abituale del paziente diabetico, si raccomanda il monitoraggio delle alterazioni cutanee quali vesciche, ulcerazione ed eruzioni cutanee. Insufficienza cardiaca L’esperienza nelle classi III-IV NYHA è ancora limitata. Nello studio SAVOR è stato osservato un piccolo incremento del tasso di ospedalizzazioni dovute a insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto al placebo, anche se non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1). Ulteriori analisi non hanno indicato un effetto differenziale tra le classi NYHA. Bisogna prestare attenzione se Onglyza viene usato in pazienti con fattori di rischio noti per l’ospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca, come un’anamnesi di insufficienza cardiaca o di danno renale da moderato a grave. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici dell’insufficienza cardiaca e devono segnalare immediatamente tali sintomi. Artralgia Nelle segnalazioni postmarketing relative agli inibitori della DDP4 è stato riportato dolore articolare, che può essere grave (vedere paragrafo 4.8). I pazienti hanno manifestato un sollievo dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento ed alcuni hanno manifestato una ripresa dei sintomi con la reintroduzione dello stesso o di un altro inibitore della DDP4. L’insorgenza dei sintomi a seguito dell’inizio della terapia farmacologica può essere rapida o può verificarsi dopo periodi di trattamento più prolungati. Se un paziente presenta grave dolore articolare, la prosecuzione della terapia farmacologica deve essere valutata individualmente. Pazienti immunocompromessi I pazienti immunocompromessi, come i pazienti che sono stati sottoposti a trapianto d’organo o i pazienti a cui è stata diagnosticata sindrome da immunodeficienza, non sono stati studiati nel programma clinico di Onglyza. Pertanto, il profilo di sicurezza e tollerabilità di saxagliptin in questi pazienti non è stato stabilito. Uso con induttori potenti del CYP3A4 L’uso di induttori del CYP3A4 come carbamazepina, desametasone, fenobarbitale, fenitoina e rifampicina può ridurre l’effetto di abbassamento glicemico di Onglyza (vedere paragrafo 4.5). Lattosio Le compresse contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con i medicinali in somministrazione concomitante è basso. Il metabolismo di saxagliptin è mediato primariamente dal citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). La somministrazione concomitante di saxagliptin e induttori del CYP3A4/5, tranne rifampicina (come carbamazepina, desametasone, fenobarbitale e fenitoina) non è stata studiata e potrebbe portare ad una riduzione della concentrazione plasmatica di saxagliptin ed ad un aumento della concentrazione del suo metabolita principale. Il controllo glicemico deve essere valutato con cura quando saxagliptin è usato in concomitanza con un potente induttore del CYP3A4/5. La somministrazione concomitante di saxagliptin con diltiazem, inibitore moderato del CYP3A4/5, ha aumentato la C_max e l’AUC di saxagliptin del 63% e di 2,1 volte, rispettivamente, e i valori corrispondenti dei metaboliti attivi sono diminuiti del 44% e del 34%, rispettivamente. La somministrazione concomitante di saxagliptin con ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4/5, ha aumentato la C_max e l’AUC di saxagliptin del 62% e di 2,5 volte, rispettivamente, e i valori corrispondenti dei metaboliti attivi sono diminuiti del 95% e dell’88%, rispettivamente. La somministrazione concomitante di saxagliptin con rifampicina, potente induttore del CYP3A4/5, ha ridotto la C_max e l’AUC di saxagliptin del 53% e del 76%, rispettivamente. L’esposizione del metabolita attivo e l’attività inibitrice plasmatica dei DPP4 oltre l’intervallo di dose non sono stati influenzati dalla rifampicina (vedere paragrafo 4.4). Negli studi in vitro, saxagliptin e il suo principale metabolita non inibiscono né il CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, né il 3A4, né inducono il CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4. Negli studi condotti su soggetti sani, la farmacocinetica sia di saxagliptin che del suo principale metabolita non è significativamente alterata da metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, antiacidi o famotidina. Inoltre, saxagliptin non altera significativamente la farmacocinetica di metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, i componenti attivi di un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo e norgestimato), diltiazem o ketoconazolo. Non sono stati studiati nello specifico gli effetti di fumo, dieta, prodotti a base di erbe e l’uso di alcol sulla farmacocinetica di saxagliptin.

Sommario del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi controllati con placebo e riportate nel ≥ 5% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo sono le infezioni delle vie respiratorie superiori (7,7%), le infezioni al tratto urinario (6,8%) e cefalea (6,5%). Sono stati condotti sei studi clinici di sicurezza ed efficacia in doppio cieco, controllati su 4.148 pazienti randomizzati con diabete di tipo 2, inclusi 3.021 pazienti trattati con Onglyza, per valutare gli effetti di saxagliptin sul controllo della glicemia. In studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco (pre e post-marketing) sono stati trattati con Onglyza oltre 17.000 pazienti con diabete di tipo 2. In un’analisi combinata, 1.681 pazienti con diabete di tipo 2 di cui 882 trattati con Onglyza 5mg, sono stati randomizzati in cinque studi clinici per valutare l’efficacia e la sicurezza in doppio cieco, controllati verso placebo. Questi studi sono stati condotti per valutare l’effetto di saxagliptin sul controllo della glicemia e l’incidenza complessiva degli eventi avversi nei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg è risultata simile al placebo. L’interruzione della terapia a causa di eventi avversi è stata più alta in pazienti trattati con saxagliptin 5 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,3% rispetto a 1,8%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nel ≥5% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo o che sono state riportate nel ≥2% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e ≥1% più frequentemente rispetto al placebo ottenute dall’analisi combinata di cinque studi sul controllo della glicemia, più un ulteriore studio controllato verso principio attivo dell’associazione iniziale con metformina sono riportate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono elencate secondo classificazione per organi e sistemi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Frequenza di reazioni avverse secondo la classificazione per organi e sistemi, identificate dagli studi clinici e dall’esperienza post marketing

Classificazione per organi e sistemi Reazioni avverse	Frequenza di reazioni avverse dal regime di trattamento
	Saxagliptin monoterapia	Saxagliptin con metformina¹	Saxagliptin con una sulfanilurea (glibenclamide)	Saxagliptin con un tiazolidine-dione	Saxagliptin in add-on con metformina e sulfonilurea
Infezioni ed infestazioni
Infezioni delle vie respiratorie superiori	Comune	Comune	Comune	Comune
Infezione del tratto urinario	Comune	Comune	Comune	Comune
Gastroenterite	Comune	Comune	Comune	Comune
Sinusite	Comune	Comune	Comune	Comune
Nasofaringite		Comune²
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni di ipersensibilità†‡	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico †‡	Raro	Raro	Raro	Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia			Molto comune³
Dislipidemia			Non comune
Ipertrigliceridemia			Non comune
Patologie del sistema nervoso
Capogiri	Comune				Comune
Cefalea	Comune	Comune	Comune	Comune
Patologie gastrointestinali
Dolore addominale†	Comune	Comune	Comune	Comune
Diarrea4	Comune	Comune	Comune	Comune
Dispepsia		Comune
Flatulenza					Comune
Gastrite		Comune
Nausea†	Comune	Comune	Comune	Comune
Vomito	Comune	Comune	Comune	Comune
Pancreatite†	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Stipsi	Non Nota	Non Nota	Non Nota	Non Nota	Non Nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash†	Comune	Comune	Comune
Dermatite †	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Prurito†	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Orticaria†	Non comune	Non comune	Non comune	Non comune
Angioedema †‡	Raro	Raro	Raro	Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Artralgia*		Non comune
Mialgia5		Comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Disfunzione erettile		Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezza	Comune		Non comune		Comune
Edema periferico				Comune

¹Inclusa saxagliptin in terapia di associazione con metformina e di associazione iniziale con metformina. ²Solamente nella terapia di associazione iniziale. ³Non ci sono differenze statisticamente significative rispetto al placebo. L’incidenza di ipoglicemia confermata è stata non comune per Onglyza 5 mg (0,8%) e placebo (0,7%). ⁴L’incidenza di diarrea è stata del 4,1% (36/882) nel gruppo saxagliptin 5 mg e del 6,1% (49/799) nel gruppo placebo. ⁵In terapia di associazione iniziale con metformina: mialgia è stata riportata come non comune. ^†Reazioni avverse identificate durante la sorveglianza post-marketing. ^‡Vedere paragrafi 4.3 e 4.4. *Riportata anche durante la sorveglianza postmarketing (vedere paragrafo 4.4) Risultati dello studio SAVOR Lo studio SAVOR ha coinvolto 8.240 pazienti trattati con Onglyza 5mg o 2,5 mg una volta al giorno e 8.173 pazienti trattati con placebo. L’incidenza complessiva delle reazioni avverse nei pazienti trattati con Onglyza in questo studio è risultata simile al placebo (72,5% vs. 72,2%, rispettivamente). L’incidenza della pancreatite accertata è stata pari allo 0,3% sia nei pazienti trattati con Onglyza sia nei pazienti trattati con placebo nella popolazione intent-to-treat. L’incidenza delle reazioni di ipersensibilità è stata pari all’1,1% sia nei pazienti trattati con Onglyza sia nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza complessiva delle segnalazioni di ipoglicemia (registrata nei diari giornalieri dei pazienti) è stata pari al 17,1% nei soggetti trattati con Onglyza e al 14,8% tra i pazienti trattati con placebo. La percentuale di soggetti che durante il trattamento, hanno riportato eventi di ipoglicemia maggiore (definita come un evento che ha richiesto assistenza da parte di un’altra persona) è stata più alta nel gruppo saxagliptin che nel gruppo placebo (2,1% e 1,6%, rispettivamente). L’aumentato rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia maggiore osservato nel gruppo trattato con saxagliptin si è verificato soprattutto nei pazienti trattati con SU al basale e non in soggetti trattati al basale con insulina o metformina in monoterapia. L’aumentato rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia maggiore è stato osservato soprattutto nei soggetti con A1C al basale <7%. La riduzione della conta dei linfociti è stata riportata nello 0,5% dei pazienti trattati con Onglyza e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. L’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con saxagliptin (3,5%) rispetto al placebo (2,8%), con significatività statistica nominale a favore del placebo [HR=1,27; (IC al 95% 1,07;1,51); P=0,007]. Vedere anche paragrafo 5.1. Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipoglicemia Le reazioni avverse di ipoglicemia sono basate su tutte le segnalazioni di ipoglicemia; non è stata richiesta una simultanea misurazione del glucosio. Quando utilizzato come terapia di associazione aggiuntiva con metformina più sulfanilurea, l’incidenza complessiva di ipoglicemia riportata è stata del 10,1% per Onglyza 5 mg e 6,3% per il placebo. Quando utilizzato in associazione con insulina (con o senza metformina), l’incidenza totale dell’ipoglicemia riportata è stata del 18,4% per Onglyza 5 mg e 19,9% per il placebo. Esami diagnostici Negli studi clinici, l’incidenza di eventi avversi di diagnostica era simile in pazienti trattati con saxagliptin 5 mg confrontata con pazienti trattati con placebo. È stata osservata una lieve riduzione nella conta totale dei linfociti. Da una conta basale media totale di linfociti pari a circa 2.200 cellule/mcl, è stata osservata, tramite un’analisi combinata vs placebo, una diminuzione media di approssimativamente 100 cellule/mcl in comparazione al placebo. La media della conta linfocitaria totale rimaneva stabile con una dose giornaliera protratta fino a 102 settimane. La diminuzione della conta linfocitaria non era associata a reazioni avverse clinicamente rilevanti. Non è nota la rilevanza clinica di questa diminuzione nella conta linfocitaria relativa al placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza L’uso di saxagliptin in donne in gravidanza non è stato studiato. Gli studi condotti su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Onglyza non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Non è noto se saxagliptin sia escreto nel latte materno. Studi sull’animale hanno mostrato l’escrezione di saxagliptin e/o del metabolita nel latte. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità L’effetto di saxagliptin sulla fertilità umana non è stato studiato. Sono stati osservati degli effetti sulla fertilità nel ratto maschio e femmina in seguito a somministrazione di dosaggi elevati che hanno prodotto segni evidenti di tossicità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Onglyza 2,5 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene 2,5 mg di saxagliptin (come cloridrato).Onglyza 5 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene 5 mg di saxagliptin (come cloridrato). Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa contiene 99 mg di lattosio (come monoidrato). Onglyza contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente ’privo di sodio’. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa, microcristallina (E460i) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato Rivestimento della compressa Onglyza 2,5 mg compresse rivestite con film Polivinil alcol Macrogol 3350 Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172) Onglyza 5 mg compresse rivestite con film Polivinil alcol Macrogol 3350 Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Ossido di ferro rosso (E172) Inchiostro di stampa Gommalacca Lacca indigotina carmine alluminio (E132)

Onglyza non ha effetti clinici significativi sull’intervallo QTc o sulla frequenza cardiaca a dosi orali fino a 400 mg al giorno per due settimane (80 volte la dose raccomandata). In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un trattamento di supporto appropriato in base alla condizione clinica del paziente. Saxagliptin e il suo principale metabolita possono essere rimossi attraverso emodialisi (23% della dose in oltre 4 ore).