Ondansetrone Hik 8 mg/4 ml soluzione iniettabile 5 fiale in vetro

Posologia Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia Adulti: il potenziale emetogeno delle terapie antineoplastiche varia in base alle dosi somministrate e al tipo di associazione tra i regimi di chemioterapia e radioterapia utilizzati. Scegliere, come indicato di seguito, la via di somministrazione e la dose di ondansetrone più appropriate; la dose deve essere compresa tra 8 e 32 mg/die. Chemioterapia e radioterapia emetogena Nei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogena Ondansetrone può essere somministrato per via rettale, orale (compresse o sciroppo), per iniezione endovenosa od intramuscolare. Tuttavia Ondansetrone Hikma è approvato solo per somministrazione endovenosa. Nella maggior parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogena, si somministrano 8 mg di ondansetrone tramite iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi), immediatamente prima del trattamento, seguiti da 8 mg per via orale ogni dodici ore. Per prevenire l’emesi ritardata o protratta oltre le prime 24 ore, continuare il trattamento orale o rettale con ondansetrone fino a 5 giorni dopo il ciclo di trattamento. Chemioterapia altamente emetogena: Nei pazienti che ricevono una chemioterapia altamente emetogena, ad es. cisplatino ad alte dosi, l’ondansetrone può essere somministrato per via orale, rettale, per via endovenosa o intramuscolare. Tuttavia Ondansetrone Hikma è approvato solo per somministrazione endovenosa. L’ondansetrone ha dimostrato di avere la stessa efficacia nei seguenti schemi terapeutici per le prime 24 ore della chemioterapia: - dose singola di 8 mg tramite iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) immediatamente prima della chemioterapia; - dose di 8 mg tramite iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) immediatamente prima della chemioterapia, seguita da due ulteriori somministrazioni endovenose di 8 mg a distanza di quattro ore, oppure da infusione costante di 1 mg/ora fino a 24 ore; - dose endovenosa massima inziale di 16 mg, diluita in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altra soluzione per infusione compatibile (vedere il paragrafo 6.6) e infusa in un arco di tempo non inferiore a 15 minuti, immediatamente prima della chemioterapia. Una dose iniziale di ondansetrone può essere seguita da due ulteriori dosi di 8mg per via endovenosa (in non meno di 30 secondi) a quattro ore di distanza. Una dose singola maggiore di 16 mg non deve essere somministrata a seguito dell’aumento dose dipendente del rischio di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). La scelta del regime terapeutico deve essere effettuata in base alla gravità dello stimolo emetogeno. L’efficacia dell’ondansetrone nella chemioterapia altamente emetogena può essere incrementata tramite l’aggiunta di una singola dose endovenosa di 20 mg di desametasone sodio fosfato, somministrata prima della chemioterapia. Per prevenire l’emesi ritardata o protratta oltre le prime 24 ore, continuare il trattamento orale o rettale con ondansetrone fino a 5 giorni dopo il ciclo di trattamento. Popolazione pediatrica: CINV in bambini di età ≥ 6 mesi ed adolescenti Il dosaggio per il CINV può essere calcolato in base all’area superficiale corporea (BSA) o in base al peso - vedi sotto. In studi clinici pediatrici, ondansetrone era stato somministrato attraverso infusione endovenosa diluito in 25- 50 ml di salina o altro fluido di infusione compatibile ed infuso in non meno di 15 minuti. Il dosaggio in base al peso risulta in dosi totali più elevate in confronto al dosaggio basato sulla BSA (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ondansetrone deve essere diluito in destrosio al 5% o soluzione di sodio cloruro 0.9% o altro fluido compatibile di infusione (vedere paragrafo 6.6) e infuso per via endovenosa in un arco di tempo non inferiore a 15 minuti. Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di Ondansetrone nella prevenzione della ritardata o prolungata CINV. Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di Ondansetrone per la nausea ed il vomito indotti da radioterapia nei bambini. Dosaggio tramite BSA: Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come dose singola endovenosa di 5mg/m². La dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. La dose orale può iniziare 12 ore più tardi e può essere continuata fino a 5 giorni (Tabella 1). La dose totale giornaliera per 24 ore (data in dosi divise) non deve superare il dosaggio degli adulti di 32 mg. Tabella 1: dosaggio in base alla BSA per la chemioterapia - bambini di età ≥ 6 mesi ed adolescenti

BSA	Giorno 1 (a,b)	Giorni 2-6(b)
< 0.6 m²	5 mg/m² e.v. più 2 mg di sciroppo dopo 12 ore	2 mg di sciroppo ogni 12 ore
≥ 0.6 m² a ≤ 1.2 m²	5 mg/m² e.v. più 4 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore	4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore
> 1.2 m²	5 mg/m² e.v. o 8 mg e.v. più 8 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore	8 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore

a. La dose endovenosa non deve superare gli 8mg b. La dose totale nelle 24 ore (data in dosi separate) non deve superare il dosaggio degli adulti di 32mg Dosaggio in base al peso corporeo: Il dosaggio risultante in base al peso corporeo porta a dosi totali giornaliere più elevate in confronto a dosaggio in base alla BSA (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ondansetrone Hikma deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come dose endovenosa singola di 0.15 mg/kg. La singola dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. Due ulteriori dosi endovenose possono essere somministrate ad intervalli di 4 ore. Il dosaggio orale può iniziare 12 ore più tardi e può essere proseguito fino a 5 giorni (Tabella 2). Il dosaggio totale nelle 24 ore (dato in dosi separate) non deve superare la dose degli adulti di 32 mg. Tabella 2: dosaggio per chemioterapia in base al peso corporeo - bambini di età ≥ 6 mesi ed adolescenti.

Peso	Giorno 1 (a,b)	Giorni 2-6(b)
≤ 10 kg	Fino a 3 dosi da 0.15 mg/kg ogni 4 ore	2 mg di sciroppo ogni 12 ore
> 10 kg	Fino a 3 dosi da 0.15 mg/kg ogni 4 ore	4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore

a. La dose endovenosa non deve superare gli 8 mg b. La dose totale nelle 24 ore (data in dosi separate) non deve superare il dosaggio degli adulti di 32 mg. Anziani Nei pazienti dai 65 ai 74 anni di età può essere seguito il dosaggio abituale per gli adulti. Tutte le dosi endovenose devono essere diluite in 50-100 ml di soluzione salina o altro fluido per infusione compatibile (vedere sezione 6.6) ed infuse per oltre 15 minuti. In pazienti di 75 anni d’età ed oltre la dose iniziale endovenosa di ondansetrone non deve superare gli 8 mg. Tutte le somministrazioni devono essere diluite in 50-100 ml di soluzione salina o altro fluido per infusione compatibile (vedere sezione 6.6) ed infuse per oltre 15 minuti. La dose iniziale di 8 mg può essere seguita da due ulteriori dosi endovenose di 8 mg, infuse nell’arco di 15 minuti e date a distanza di non meno di 4 ore una dall’altra (vedere sezione 5.2). Pazienti con compromissione della funzionalità renale: Non sono necessarie modifiche della dose giornaliera, della frequenza e della via di somministrazione. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica: Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave, la clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita nel siero è significativamente prolungata. In questa categoria di pazienti non deve essere superata la dose giornaliera totale di 8 mg e pertanto è raccomandata la somministrazione parenterale o orale. Pazienti portatori di insufficienti capacità metaboliche della Sparteina/Debrisochina L’emivita di eliminazione di ondansetrone non è modificata nei soggetti classificati come portatori di insufficienti capacità metaboliche della sparteina/debrisochina. Pertanto in tali pazienti dosi ripetute determineranno livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli della popolazione generale. Non sono quindi richieste variazioni del dosaggio o della frequenza della somministrazione. Nausea e vomito post-operatori (PONV) Adulti: Per la prevenzione della PONV: l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o tramite iniezione endovenosa o intramuscolare. Tuttavia Ondansetrone Hikma è approvato solo per somministrazione endovenosa. L’ondansetrone può essere somministrato come dose singola di 4 mg tramite iniezione endovenosa lenta al momento dell’induzione dell’anestesia. Per il trattamento della PONV manifesta: si raccomanda una dose singola di 4 mg tramite iniezione endovenosa lenta. Popolazione pediatrica: PONV in bambini di età ≥ di 1 mese ed adolescenti Per la prevenzione della PONV nei bambini sottoposti a interventi chirurgici in anestesia generale, una singola dose di ondansetrone può essere somministrato tramite iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) alla dose di 0,1 mg/kg, fino a un massimo di 4 mg, prima, durante o dopo l’induzione dell’anestesia. Per il trattamento della PONV dopo intervento nei bambini che sono stati sottoposti ad operazione chirurgica in anestesia generale, una dose singola di ondansetrone può essere somministrata tramite iniezione lenta endovenosa (non meno di 30 secondi) ad un dosaggio di 0.1mg/kg fino ad un massimo di 4 mg. Non ci sono dati relativi all’uso dell’ondansetrone per il trattamento della PONV nei bambini al di sotto di 2 anni di età. Anziani L’esperienza sull’uso dell’ondansetrone per la prevenzione e il trattamento del PONV negli anziani è limitata; tuttavia, l’ondansetrone è ben tollerato nei pazienti oltre i 65 anni sottoposti a chemioterapia. Pazienti con compromissione della funzionalità renale: Non sono necessarie modifiche della dose giornaliera, della frequenza e della via di somministrazione. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica: Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave, la clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita nel siero è significativamente prolungata. In questa categoria di pazienti non deve essere superata la dose giornaliera totale di 8 mg e quindi è raccomandata la somministrazione parenterale o orale. Pazienti con ridotto metabolismo sparteina/debrisochina: L’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è alterata nei soggetti che metabolizzano scarsamente la sparteina e la debrisochina. Di conseguenza, in questi pazienti, la somministrazione di dosi ripetute non induce concentrazioni del farmaco differenti da quelli della popolazione generale. Non sono necessarie modifiche della dose giornaliera, della frequenza e della via di somministrazione.

Uso concomitante con apomorfina (vedere paragrafo 4.5). Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Si sono registrate reazioni di ipersensibilità in pazienti che hanno evidenziato ipersensibilità ad altri antagonisti del recettore 5HT₃. Eventi respiratori devono essere trattati sintomaticamente ed i medici devono porre particolare attenzione ad essi come precursori di reazioni di ipersensibilità. Ondansetrone prolunga l’intervallo QT in modo dose dipendente (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, durante la fase post-marketing, sono stati riportati casi di Torsione di Punta in pazienti trattati con ondansetrone. Evitare l’uso di ondansetrone nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Ondansetrone deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno o che possono sviluppare un prolungamento dell'intervallo QTc, inclusi i pazienti con alterazioni elettrolitiche, con insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT o ad anomalie elettrolitiche. Ipokalemia e ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di ondansetrone. Ci sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome da serotonina (incluso alterato stato mentale, instabilità autonoma e anomalie neuromuscolari) a seguito dell’uso concomitante di ondansetrone e altri farmaci serotoninergici (inclusi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRIs)). Se il trattamento concomitante con ondansetrone ed altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, è richiesto un appropriato controllo del paziente. Poiché è noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito a livello dell’intestino crasso, i pazienti con sintomi di ostruzione intestinale sub-acuta devono essere monitorati dopo la somministrazione. Nei pazienti con chirurgia adenotonsillare la prevenzione di nausea e vomito con ondansetrone può mascherare sanguinamento occulto. Pertanto, tali pazienti devono essere seguiti attentamente dopo ondansetrone. Questo medicinale contiene 6.4 mmol (o 148 mg) di sodio per dose massima giornaliera di 32 mg. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio. Popolazione pediatrica: Pazienti pediatrici che ricevono ondansetrone con agenti chemioterapici epatotossici devono essere attentamente monitorati per compromissione della funzionalità epatica. CINV Quando si calcola il dosaggio in base a mg/kg e si somministrano 3 dosi ad intervalli ognuno di 4 ore, la dose totale giornaliera sarà più alta rispetto a quando si somministra una singola dose da 5 mg/m² seguita da una somministrazione orale. L’efficacia comparativa di questi due differenti regimi di dosaggio non è stata testata negli studi clinici. Il confronto crociato degli studi indica una efficacia similare per entrambi i regimi (vedere paragrafo 5.1).

Non ci sono evidenze che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci comunemente somministrati in associazione. Studi specifici hanno mostrato che non ci sono interazioni quando ondansetrone è somministrato con: alcool, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadol, morfina, lidocaina, tiopental o propofol. Ondansetrone viene metabolizzato da numerosi enzimi epatici del sistema citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità di enzimi metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetrone, l’inibizione enzimatica o l’attività ridotta di un enzima (ad es. deficit genetico di CYP2D6) viene normalmente compensata da altri enzimi e dovrebbe comportare un’alterazione minima o irrilevante della clearance totale di ondansetrone o della dose necessaria. È necessaria cautela qualora ondansetron venga somministrato in associazione a farmaci che prolungano l’intervallo QT e/o causano anomalie degli elettroliti (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ondansetrone con farmaci che prolungano l’intervallo QT può portare ad un addizionale prolungamento QT. L’uso concomitante di ondansetrone con farmaci cardiotossici (es. antracicline come doxorubicina, daunorubicina o trastuzimab), antibiotici (come eritromicina), antifungini (come chetoconazolo), antiaritmici (come amiodarone) e beta bloccanti (come atenololo o timololo) può aumentare il rischio di aritmie (vedere paragrafo 4.4). Farmaci serotoninergici (ad es. gli SSRI e gli SNRI).: sono stati segnalati casi post-marketing di pazienti con sindrome serotoninergica (incluso stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari), in seguito all’uso concomitante di ondansetrone e altri farmaci serotoninergici (compresi gli SSRI e gli SNRI). (Vedere paragrafo 4.4). Apomorfina: sulla base di segnalazioni relative a profonda ipotensione e perdita di coscienza quando l’ondansetrone è stato somministrato con apomorfina cloridrato, l’utilizzo concomitante con apomorfina è controindicato. Fenitoina, Carbamazepina e Rifampicina: nei pazienti trattati con potenti induttori del CYP3A4 (es. fenitoina, carbamazepina e rifampicina) la clearance orale dell’ondansetrone risulta aumentata e la concentrazione nel sangue ridotta. Tramadol: alcuni studi dimostrano che l’ondansetrone può ridurre l’effetto analgesico del tramadol.

Gli eventi avversi sono stati elencati di seguito per classe organo sistemica e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (≥ 1/1000 a < 1/100), rari (≥ 1/10000 a < 1/1000) e molto rari (< 1/10000). Gli effetti molto comuni, comuni e non comuni sono generalmente presi da dati di studi clinici. È stata presa in considerazione l’incidenza nel placebo. Effetti rari e molto rari sono generalmente originati da segnalazioni spontanee postmarketing. Le seguenti frequenze sono dedotte dal dosaggio standard raccomandato di ondansetrone. I profili di eventi avversi nei bambini e adolescenti erano comparabili a quelli evidenziati negli adulti. Disturbi del sistema immunitario Rari: reazioni di ipersensibilità immediata, talvolta gravi, compresa l’anafilassi. Patologie del sistema nervoso Molto comuni: mal di testa Non comuni: crisi epilettiche, disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali come reazioni distoniche, crisi oculogiriche e discinesia) ⁽¹⁾ Rari: capogiri specialmente durante la somministrazione e.v. rapida. Patologie dell'occhio Rari: disturbi transitori della vista (ad es. visione offuscata) specialmente in caso di somministrazione e.v. rapida dell’ondansetrone. Molto rari: cecità transitoria, in modo predominante durante la somministrazione endovenosa ⁽²⁾. Patologie cardiache Non comuni: aritmie, dolore toracico con o senza depressione del segmento ST, bradicardia. Rari: prolungamento dell’intervallo QTc (incluso Torsione di Punta) Patologie vascolari Comuni: sensazione di calore o vampate Non comuni: ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: singhiozzo Patologie gastrointestinali Comuni: Stipsi Patologie epatobiliari Non comuni: aumenti asintomatici dei test di funzionalità epatica.⁽³⁾ Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: reazioni locali nel sito dell’iniezione e.v. ^1. Osservati senza un’evidenza definitiva di sequela clinica persistente ^2. La maggior parte dei casi di cecità segnalati si è risolta entro i 20 minuti. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto agenti chemioterapici, che comprendevano cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria sono stati segnalati come aventi origine corticale. ^3. Questi eventi sono stati osservati comunemente nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia con cisplatino. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza La sicurezza di ondansetrone in gravidanza nella specie umana non è stata stabilita. La valutazione degli studi sperimentali sugli animali non indica danno diretto o indiretto sullo sviluppo dell’embrione, del feto, sul corso della gestazione e sullo sviluppo pre e post natale, Tuttavia, poiché gli studi sugli animali non sempre predicono correttamente la risposta umana, l’utilizzo dell’ondansetrone in gravidanza non è raccomandato. Allattamento Studi su animali dimostrano che l’ondansetrone passa nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con l’ondansetrone, l’allattamento non è raccomandato. Fertilità Non ci sono informazioni dell’effetto di ondansetrone sulla fertilità umana.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Ondansetrone Hikma 4 mg/2 ml soluzione iniettabile: ogni fiala da 2 ml contiene 4 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato) in soluzione acquosa per somministrazione endovenosa Ondansetrone Hikma 8 mg/4 ml soluzione iniettabile: ogni fiala da 4 ml contiene 8 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato) in soluzione acquosa per somministrazione endovenosa Eccipienti con effetto noto 1 ml di soluzione iniettabile contiene 9,25 mg di sodio come sodio cloruro e sodio citrato (vedere paragrafo 4.4.) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro, acido citrico monoidrato, trisodio citrato diidrato e acqua per preparazioni iniettabili.

Segni e sintomi L’esperienza di sovradosaggio con ondansetrone è limitata. Nella maggior parte dei casi i sintomi erano simili a quelli già riportati nei pazienti ai quali erano state somministrate le dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni osservate comprendono disturbi della vista, stipsi grave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco AV transitorio di secondo grado. L’Ondansetrone prolunga l’intervallo QT in modo dose-dipendente. Monitoraggio ECG è raccomandato in caso di sovradosaggio. Casi di sindrome serotoninergica sono stati riportati nei bambini piccoli in seguito a sovradosaggio orale. Trattamento Non esiste un antidoto specifico per l’ondansetrone; perciò, in tutti i casi di sospetto sovradosaggio occorre adottare una terapia sintomatica e di supporto appropriata. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o come raccomandato dal Centro nazionale antiveleni, dove disponibile. L’utilizzo dell’ipecacuana per trattare il sovradosaggio di ondansetrone non è raccomandato, dal momento che i pazienti raramente hanno una risposta all’azione anti-emetica dell’ondansetrone da solo. Popolazione pediatrica Sono stati segnalati casi pediatrici compatibili con la sindrome serotoninergica dopo involontari sovradosaggi di ondasetron per via orale (che eccedano la dose ingerita stimata di 4 mg/kg) in neonati e bambini dai 12 mesi ai 2 anni.