Ondansetrone Aur 2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione, 10 fiale in vetro da 2 ml

Posologia Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia: Adulti: Il potenziale emetogeno del trattamento antitumorale varia in base alle dosi e alle associazioni dei regimi di chemioterapia e di radioterapia utilizzati. La via di somministrazione e la dose dell’ondansetrone devono essere flessibili nell’intervallo di 8-32 mg/die e selezionati come descritto di seguito. Chemioterapia e radioterapia emetogene: Per la maggior parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogene, l’ondansetrone 8 mg deve essere somministrato come iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) o intramuscolare o attraverso altre vie di somministrazione nell’arco di almeno 15 minuti immediatamente prima del trattamento. Tuttavia, questo medicinale è per esclusivo uso endovenoso o per infusione. Per proteggere contro il vomito ritardato o prolungato dopo le prime 24 ore, il trattamento orale con l’ondansetrone deve essere continuato fino a 5 giorni dopo un ciclo di trattamento. Chemioterapia altamente emetogena: Per i pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena, per esempio cisplatino ad alte dosi, l’ondansetrone può essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. È stato dimostrato che l’ondansetrone è ugualmente efficace dopo le prime 24 ore di chemioterapia nel seguente regime posologico: • Una dose singola di 8 mg attraverso una iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) o per iniezione intramuscolare nell’arco di almeno 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia. • Una dose di 8 mg attraverso una iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) o per iniezione intramuscolare nell’arco di almeno 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia, seguita da due ulteriori dosi per via endovenosa (in non meno di 30 secondi) o intramuscolare di 8 mg a intervalli non inferiori a quattro ore o da una infusione costante di 1 mg/ora fino a 24 ore. • Dosi superiori a 8 mg e fino a un massimo di 16 mg diluitd in 50-100 ml di soluzione fisiologica o un’altra infusione liquida compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infuse per non meno di 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia. Non devono essere somministrate dosi singole superiori a 16 mg a causa dell’aumento dose-dipendente del rischio di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). La selezione del regime posologico deve essere determinata in base alla gravità della prova emetogena. L’efficacia dell’ondansetrone nella chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata dall’aggiunta di una dose endovenosa di desametasone sodio fosfato, 20 mg somministrati prima della chemioterapia. Per proteggere contro il vomito ritardato o prolungato dopo le prime 24 ore, il trattamento orale con l’ondansetrone deve essere continuato fino a 5 giorni dopo un ciclo di trattamento. Popolazione pediatrica Nausea e vomito indotti da chemioterapia in bambini ≥ 6 mesi e adolescenti: La dose per nausea e vomito indotti da chemioterapia può essere calcolata sulla base dell’area di superficie corporea (BSA) o del peso - vedere sotto. Negli studi clinici pediatrici, l’ondansetrone è stato somministrato mediante infusione endovenosa diluito in 25-50 ml di soluzione fisiologica o altro fluido per infusione compatibile e infuso in un periodo non inferiore a 15 minuti. La dose basata sul peso comporta dosi giornaliere totali più elevate se paragonata alla dose basata su BSA - vedere paragrafi 4.4 e 5.1. L’ondansetrone cloridrato deve essere diluito in glucosio 5% o in sodio cloruro 0,9% o in un altro fluido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infusa per via endovenosa per non meno di 15 minuti. Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di ondansetrone iniettabile nella prevenzione della nausea e vomito indotti da chemioterapia ritardati o prolungati. Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di ondansetrone iniettabile per la nausea e il vomito indotti dalla radioterapia nei bambini. Dosaggio con BSA: Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia in una dose singola endovenosa di 5 mg/m². La dose endovenosa non deve superare 8 mg. Il dosaggio orale può iniziare dodici ore dopo e può essere continuato fino a 5 giorni. Vedere Tabella 1 sotto. La dose giornaliera totale nell’arco di 24 ore (somministrata in dosi separate) non deve superare la dose per adulti di 32 mg. Tabella 1: dosaggio basato su BSA per la chemioterapia - Bambini di età ≥ 6 mesi e adolescenti.

BSA	Giorno 1a,b	Giorni 2-6b
< 0,6 m²	5 mg/m² e.v. più 2 mg di sciroppo o dopo 12 ore	2 mg di sciroppo ogni 12 ore
≥0,6 m²	5 mg/m² e.v. più 4 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore	4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore
> 1,2 m²	5 mg/m² o 8 mg e.v. più 8 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore	8 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore

^aLa dose endovenosa non deve superare 8 mg. ^bLa dose giornaliera totale nelle 24 ore (somministrata in dosi separate) non deve superare 32 mg. Dosaggio con peso corporeo: Il dosaggio basato sul peso corporeo comporta dosi giornaliere più elevate se paragonato al dosaggio basato su BSA - vedere paragrafi 4.4 e 5.1. Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia con singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg. La dose endovenosa non deve superare 8 mg. Possono essere somministrate due ulteriori dosi endovenose a intervalli di 4 ore. Il dosaggio orale può iniziare dodici ore dopo e può essere continuato fino a 5 giorni. Vedere Tabella 2 sotto. La dose totale nelle 24 ore (somministrata in dosi separate) non deve superare la dose per adulti di 32 mg. Tabella 2: dosaggio per chemioterapia basato su peso corporeo - Bambini di età ≥6 mesi e adolescenti.

Peso	Giorno 1a,b	Giorni 2-6b
≤10 kg	Fino a 3 dosi da 0,15 mg/kg ad intervalli di 4 ore	2 mg di sciroppo ogni 12 ore
> 10 kg	Fino a 3 dosi da 0,15 mg/kg ad intervalli di 4 ore	4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore

^aLa dose endovenosa non deve superare 8 mg. ^bLa dose giornaliera totale non deve superare la dose per adulti di 32 mg. Anziani: Nei pazienti di età compresa tra i 65 e i 74 anni può essere seguito lo schema di dose previsto per gli adulti. Tutte le dosi endovenose devono essere diluite in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altro fluido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infuse in un periodo di 15 minuti. Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni, l’iniziale dose endovenosa di ondansetrone non deve superare gli 8 mg. Tutte le dosi endovenose devono essere diluite in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altro fluido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infuse in un periodo di 15 minuti. La dose iniziale di 8 mg può essere seguita da due ulteriori dosi endovenose da 8 mg, infuse per 15 minuti e somministrate a non meno di quattro ore di distanza l’una dall’altra (vedere paragrafo 5.2). Fare riferimento anche al paragrafo ‘Popolazioni speciali.Nausea e vomito post-operatori (PONV): Adulti: Per la prevenzione del PONV, l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o per iniezione endovenosa o intramuscolare. L’ondansetrone può essere somministrato come singola dose di 4 mg per iniezione endovenosa lenta o intramuscolare al momento dell’anestesia. Per il trattamento di PONV già instaurati: è raccomandata una dose singola di 4 mg attraverso una iniezione intramuscolare o endovenosa lenta. Popolazione pediatrica: Nausea e vomito post-operatori in bambini di età ≥1 mese e adolescenti. Per la prevenzione della PONV nei pazienti pediatrici sottoposti a intervento chirurgico effettuato in anestesia generale, una singola dose di ondansetrone può essere somministrata mediante iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) a una dose di 0,1 mg/kg fino a un massimo di 4 mg prima, durante o dopo l’induzione di anestesia. Per il trattamento della PONV dopo la chirurgia nei pazienti pediatrici sottoposti a intervento effettuato in anestesia generale, una singola dose di ondansetrone può essere somministrata per iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) a una dose di 0,1 mg/kg fino a un massimo di 4 mg. Non ci sono dati sull’uso di ondansetrone iniettabile per il trattamento di vomito post-operatorio in bambini al di sotto dei 2 anni di età. Anziani: Vi è un’esperienza limitata sull’uso dell’ondansetrone nella prevenzione e nel trattamento di PONV negli anziani, tuttavia l’ondansetrone è ben tollerato in pazienti di età superiore a 65 anni sottoposti a chemioterapia. Fare riferimento anche al paragrafo “Popolazioni speciali”. Popolazioni speciali Pazienti con danno renale : non è richiesta nessuna alterazione della dose giornaliera o della frequenza delle dosi o della via di somministrazione. Pazienti con compromissione epatica : la clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita sierica è significativamente prolungata in soggetti con compromissione epatica da moderata a grave. In questi pazienti non si deve superare il dosaggio giornaliero totale di 8 mg. Pazienti con ridotto metabolismo della sparteina/debrisochina : l’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è alterato in soggetti classificati come scarsi metabolizzatori della sparteina e della debrisochina. Di conseguenza, in questi pazienti una dose ripetuta fornirà dei livelli di esposizione al farmaco non differenti da quelli della popolazione generale. Non è richiesta alcuna modifica della dose giornaliera o della frequenza delle dosi. Modo di somministrazione Uso intravenoso o intramuscolare.

• Ipersensibilità all’ondansetrone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Uso concomitante con apomorfina (vedere paragrafo 4.5).

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano manifestato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5-HT3. Gli eventi respiratori devono essere trattati sintomaticamente e i medici devono prestare particolare attenzione ad essi quali precursori di reazioni di ipersensibilità. L’ondansetrone prolunga l’intervallo QT in maniera dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, durante la fase post-marketing sono stati riportati casi di Torsione di Punta in pazienti trattati con ondansetrone. Evitare la somministrazione di ondansetrone nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Ondansetron deve essere somministrato con cautela nei pazienti che hanno o che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc, inclusi i pazienti con alterazioni elettrolitiche, con insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT o ad alterazione degli elettroliti. L’ipocaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di ondansetrone. Vi sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome serotoninergica (tra cui stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) in seguito all’utilizzo concomitante di ondansetrone e altri medicinali serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI). Se il trattamento concomitante con ondansetrone e altri medicinali serotoninergici è clinicamente indicato, si raccomanda un’adeguata osservazione del paziente. Poiché è noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito nell’intestino crasso, è opportuno monitorare i pazienti con segni di ostruzione intestinale subacuta dopo la somministrazione. Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico adenotonsillare, la prevenzione della nausea e del vomito con ondansetrone può mascherare un’emorragia occulta. Pertanto, tali pazienti devono essere seguiti attentamente dopo la somministrazione di ondansetrone. Questo medicinale contiene 2,5 mmol (o 57,0 mg) di sodio per la dose massima giornaliera di 32 mg. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Popolazione pediatrica: I pazienti pediatrici che ricevono ondansetrone con agenti chemioterapeutici epatotossici devono essere monitorati attentamente per funzione epatica compromessa. Nausea e vomito indotti da chemioterapia: Quando si calcola la dose sulla base di mg/kg e si somministrano tre dosi a intervalli di 4 ore, la dose giornaliera totale sarà più elevata rispetto a quando si somministra una singola dose da 5 mg/m² seguita da una dose orale. L’efficacia comparativa di questi due differenti regimi di dosaggio non è stata studiata in studi clinici. Il confronto tra studi clinici incrociati indica un’efficacia simile con entrambi i regimi - paragrafo 5.1.

Effetti di ondansetrone su altri medicinali Non ci sono evidenze che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci comunemente ad esso co-somministrati. Studi specifici hanno mostrato che l’ondansetrone non interagisce con alcool, temazepam, furosemide, tramadolo, morfina, lidocaina, propofol, alfentanil e tiopental. Tramadolo I dati provenienti da studi limitati indicano che l’ondansetrone può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo. Principi attivi che inibiscono il citocromo P450: L’ondansetrone è metabolizzato da enzimi epatici multipli del citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità degli enzimi metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetrone, l’inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (per esempio deficienza genetica del CYP2D6) viene normalmente compensata da altri enzimi e deve avere come risultato un piccolo o non significativo cambiamento della clearance globale dell’ondansetrone o delle dosi necessarie. Induttori del CYP3A4 : In pazienti trattati con potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina e rifampicina), la clearance orale dell’ondansetrone risultava aumentata e le concentrazioni ematiche diminuite. Si deve esercitare cautela quando ondansetrone viene somministrato in concomitanza con medicinali che prolungano l’intervallo QT e/o causano alterazioni degli elettroliti (vedere paragrafo 4.4). Apomorfina: Sulla base delle segnalazioni di ipotensione profonda e perdita di coscienza quando ondansetrone è stato somministrato con apomorfina cloridrato, l’utilizzo concomitante con l’apomorfina è controindicato [vedere paragrafo 4.3]. Medicinali che prolungano l’intervallo QT (ad es. antracicline): L’utilizzo di ondansetrone in concomitanza con medicinali che prolungano l’intervallo QT può determinare un ulteriore prolungamento dell’intervallo QT. L’utilizzo di ondansetrone in concomitanza con medicinali cardiotossici (ad es. antracicline come doxorubicina, daunorubicina o trastuzumab), antibiotici (come eritromicina o ketoconazolo), antiaritmici (come amiodarone) e beta-bloccanti (come atenololo o timololo) può aumentare il rischio di aritmie (paragrafo 4.4). Medicinali serotoninergici (inclusi SSRI e SNRI): Vi sono state segnalazioni post-marketing descriventi pazienti con sindrome serotoninergica (tra cui stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) in seguito all’utilizzo concomitante di ondansetrone e altri medicinali serotoninergici (inclusi SSRI e SNRI). (Vedere paragrafo 4.4).

Gli effetti indesiderati sono elencati sotto in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come Molto comune: (≥1/10); Comune: (≥1/100, <1/10); Non comune: (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro: (<1/10.000). Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono stati in genere determinati a partire dai dati degli studi clinici. In essi, l’incidenza del placebo è stata tenuta in considerazione. Gli eventi rari e molto rari sono stati in genere determinati dai dati post-marketing spontanei. Le seguenti frequenze sono stimate alle dosi standard raccomandate di ondansetrone in base all’indicazione e alla formulazione. Disturbi del sistema immunitario Raro: Reazioni immediate da ipersensibilità, alcune volte gravi inclusa anafilassi. Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea. Non comune: Convulsioni, disturbi del movimento involontario (inclusi reazioni extrapiramidali come reazioni distoniche, crisi oculogire e discinesia)⁽¹⁾. Raro: Capogiro durante la somministrazione endovenosa rapida. Disturbi psichiatrici Molto raro: Depressione. Patologie dell’occhio Raro: Disturbi visivi transitori (per esempio visione offuscata) per lo più durante la somministrazione endovenosa rapida. Molto raro: Cecità transitoria per lo più durante la somministrazione endovenosa⁽²⁾. Patologie cardiache Raro: Prolungamento dell’intervallo QT (incluse torsioni di punta). Non comune: Aritmie cardiache, dolore toracico, con o senza depressione del segmento ST, bradicardia. Patologie vascolari Comune: Sensazione di calore o rossore. Non comune: Ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Singhiozzo. Patologie gastrointestinali Comuni: Stipsi. Patologie epatobiliari Non comuni: Aumenti asintomatici nei test di funzionalità epatica. Questi eventi sono stati osservati frequentemente nei pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino⁽³⁾. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: Reazioni di ipersensibilità intorno al sito di iniezione (ad esempio eruzione, orticaria, prurito). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: Reazioni locali al sito di iniezione endovenoso. 1. Osservate senza evidenza definitiva di sequela clinica persistente. 2. La maggioranza dei casi di cecità segnalati si è risolta entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti era stata trattata con agenti chemioterapici, che includevano cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria sono stati segnalati come di origine corticale. 3. Questi eventi sono stati osservati comunemente in pazienti in chemioterapia con cisplatino. Popolazione pediatrica Il profilo degli eventi avversi nei bambini e adolescenti era paragonabile a quello osservato negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono prendere in considerazione l’utilizzo di misure contraccettive. Gravidanza Sulla base di dati clinici derivanti da studi epidemiologici, si sospetta che ondansetron possa provocare malformazioni orofacciali se somministrato durante il primo trimestre di gravidanza. In uno studio di coorte comprendente 1,8 milioni di gravidanze, l’uso di ondansetron nel primo trimestre è stato associato ad un aumento del rischio di schisi orali (3 casi aggiuntivi ogni 10.000 donne trattate; rischio relativo corretto pari a 1,24 (IC al 95% 1,03-1,48)). Gli studi epidemiologici disponibili sulle malformazioni cardiache mostrano risultati contrastanti. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Ondansetron non deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza. Allattamento I test hanno rivelato che l’ondansetrone passa nel latte degli animali che allattano. Si raccomanda, pertanto, che le donne in trattamento con ondansetrone non allattino i loro bambini al seno. Fertilità Non ci sono informazioni sugli effetti dell’ondansetrone sulla fertilità umana.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare le fiale nel cartone esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3.

Ogni ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 2 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato). Ogni fiala da 2 ml contiene 4 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato). Ogni fiala da 4 ml contiene 8 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato). Eccipienti con effetti noti: 1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 3,56 mg di sodio come sodio citrato e sodio cloruro. Per la lista degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

Acido citrico monoidrato Sodio citrato Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

Sintomi e segni L’esperienza clinica riguardo al sovradosaggio con ondansetrone è limitata. Nella maggior parte dei casi i sintomi erano simili a quelli già riportati nei pazienti che assumevano le dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni segnalate includono disturbi visivi, stipsi grave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco AV transitorio di secondo grado. L’ondansetrone prolunga l’intervallo QT in maniera dose-dipendente. Il monitoraggio ECG è raccomandato nei casi di sovradosaggio. Trattamento Non vi sono antidoti specifici per il sovradosaggio di ondansetrone. Pertanto, in tutti i casi di sospetto sovradosaggio, è opportuno somministrare una terapia sintomatica e di sostegno a seconda delle necessità. L’uso di ipecacuanha per il trattamento del sovradosaggio di ondansetrone non è raccomandato, poiché è improbabile che i pazienti rispondano a causa dell’azione anti-emetica di ondansetrone. Popolazione pediatrica Sono stati segnalati casi pediatrici compatibili con la sindrome serotoninergica dopo sovradosaggi orali involontari di ondansetrone (ingestione superiore stimata di 4 mg/kg) in lattanti e bambini da 12 mesi a 2 anni di età.