Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici sull’artrite reumatoide controllati verso placebo, fino a 16 settimane, le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate che si verificano in ≥ 2% dei pazienti trattati con Olumiant in monoterapia o in associazione con DMARD sintetici convenzionali sono state l’aumento del colesterolo LDL (33,6%), le infezioni del tratto respiratorio superiore (14,7%) e cefalea (3,8%). Le infezioni riportate durante il trattamento con Olumiant comprendono l’herpes zoster (1.4%). Negli studi clinici sulla dermatite atopica controllati verso placebo fino a 16 settimane, le ADR più frequentemente riportate, verificatesi in ≥ 2% dei pazienti trattati con Olumiant in monoterapia o in associazione con corticosteroidi topici, sono state simili a quelle osservate nell’artrite reumatoide eccetto per l’aumento del colesterolo LDL (13,2%) e dell’herpes simplex (6,1%). Nei pazienti trattati con baricitinib negli studi clinici sulla dermatite atopica, la frequenza dell’herpes zoster è stata molto rara.
Tabella delle reazioni avverse Artrite Reumatoide Un totale di 3.770 pazienti sono stati trattati con Olumiant negli studi clinici sull’artrite reumatoide, che rappresenta un’esposizione pari a 10.127 pazienti/anno. Di questi, 2.960 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con Olumiant per almeno un anno. Per valutare la sicurezza di Olumiant rispetto al placebo fino a 16 settimane dall’inizio del trattamento, sono stati integrati sette studi clinici controllati verso placebo (1.142 pazienti trattati con 4 mg una volta al giorno e 1.215 pazienti trattati con placebo).
Dermatite Atopica Un totale di 2.531 pazienti sono stati trattati con Olumiant negli studi clinici sulla dermatite atopica, per un’esposizione totale pari a 2.247 pazienti/anno. Di questi, 1.106 pazienti con dermatite atopica sono stati trattati con Olumiant per almeno un anno. Per valutare la sicurezza di Olumiant rispetto al placebo fino a 16 settimane dall’inizio del trattamento, sono stati integrati cinque studi clinici controllati verso placebo (489 pazienti trattati con 4 mg una volta al giorno e 743 pazienti trattati con placebo). Tabella 2. Reazioni avverse Frequenza stimata: molto comune
(≥ 1/10), comune
(≥ 1/100, < 1/10), non comune
(≥ 1/1.000, < 1/100), rara
(≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000). Le frequenze nella Tabella 2 sono basate sui dati integrati per entrambe le indicazioni, artrite reumatoide e dermatite atopica, a meno che diversamente indicato; eventuali differenze nella frequenza osservate in una sola indicazione sono riportate nelle note sotto la tabella.
Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA | Molto comune | Comune | Non comune |
Infezioni ed infestazioni | Infezioni delle vie respiratorie superioria | Herpes zosterb, Herpes simplex, Gastroenterite, Infezioni dell’apparato urinario, Infezione polmonared | |
Patologie del sistema emolinfopoietico | | Piastrinosi >600 x 109 cellule/La,d | Neutropenia <1 x 109 cellule/La |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipercolesterolemiaa | | Ipertrigliceridemiaa |
Patologie del sistema nervoso | | Cefalea | |
Patologie gastrointestinali | | Nausead, Dolore addominale | |
Patologie epatobiliari | | ALT aumentata ≥3 x ULNa,d | AST aumentata ≥3 x ULNa |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Eruzione cutanea, Acnec | |
Disturbi del sistema immunitario | | | Gonfiore del volto, Orticaria |
Patologie respiratorie, toraciche, mediastiniche | | | Embolia, Polmonare |
Patologie Vascolari | | | Trombosi, Venosa, Profonda |
Esami diagnostici | | Creatinfosfochinasi aumentata >5 x ULNa, c | Peso aumentato |
a Include cambiamenti rilevati durante il monitoraggio di laboratorio (vedere testo sotto).
b La frequenza di herpes zoster è basata sugli studi clinici sull’artrite reumatoide.
c La frequenza di acne e creatinfosfochinasi aumentata >5 x ULN (
upper limit of normal, limite superiore del valore normale) si basa sull’insieme degli studi clinici su artrite reumatoide e dermatite atopica. Nei pazienti trattati con baricitinib negli studi clinici sull’artrite reumatoide, la frequenza di questi eventi è stata non comune.
dLa frequenza di infezione polmonare, piastrinosi > 600 x 10
9 cells/L, nausea e ALT ≥ 3 x ULN si basa sull’insieme degli studi clinici su artrite reumatoide e dermatite atopica. Nei pazienti trattati con baricitinib negli studi clinici sulla dermatite atopica, la frequenza di questi eventi era non comune.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie gastrointestinali Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, nei pazienti mai trattati, durante 52 settimane, la frequenza della nausea è stata superiore nella terapia di associazione metotrexato e Olumiant (9,3%) rispetto al solo metotrexato (6,2%) o al solo Olumiant (4,4%). La nausea è stata più frequente durante le prime 2 settimane di trattamento. Negli studi clinici sulla dermatite atopica fino a 16 settimane, la frequenza della nausea con Olumiant è stata dello 0,8%. Negli studi clinici controllati fino a 16 settimane sull’artrite reumatoide, il dolore addominale si è verificato nel 2,1% dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg e nell’1,4% dei pazienti trattati con placebo. La frequenza del dolore addominale negli studi clinici sulla dermatite atopica è stata simile. I casi sono stati solitamente lievi, transitori, non associati ad infezione o patologie infiammatorie gastrointestinali, e non hanno determinato l’interruzione del trattamento.
Infezioni Artrite Reumatoide Negli studi clinici controllati, fino a 16 settimane, il tasso di incidenza di tutte le infezioni (tasso di pazienti con ≥ 1 evento per 100 pazienti/anno di esposizione) è stato 101 con Olumiant rispetto a 83 nel gruppo placebo. La maggior parte delle infezioni è stata di gravità da lieve a moderata. Negli studi fino a 16 settimane che comprendevano entrambe le dosi, le infezioni sono state riportate nel 31,9%, 28,8% e 24,1% dei pazienti, rispettivamente nei gruppi a 4 mg, 2 mg e placebo. Le percentuali di ADR correlate ad infezioni riportate per Olumiant rispetto al placebo sono state: infezioni del tratto respiratorio superiore (14,7% vs. 11,7%), infezioni del tratto urinario (3,4% vs. 2,7%), gastroenteriti (1,6% vs. 0,8%), herpes simplex (1,8% vs. 0,7%) e herpes zoster (1,4% vs. 0,4%). Nei pazienti mai trattati, fino a 52 settimane, la frequenza delle infezioni del tratto respiratorio superiore è stata maggiore per la terapia di associazione metotrexato e Olumiant (26,0%) rispetto a metotrexato da solo (22,9%) o Olumiant da solo (22,0%). La percentuale di infezioni gravi con Olumiant (1,1%) è stata simile al placebo (1,2%). Per Olumiant, le infezioni gravi più comuni sono state herpes zoster e cellulite. La percentuale di infezioni gravi è rimasta stabile durante l’esposizione a lungo termine. Il tasso di incidenza globale di infezioni gravi nel programma di studi clinici è stato di 3,2 per 100 pazienti/anno.
Dermatite Atopica Negli studi controllati fino a 16 settimane, il tasso di incidenza di tutte le infezioni (tasso di pazienti con eventi ≥ 1 per 100 pazienti/anno di esposizione) è stato 155 con Olumiant 4mg rispetto a 118 nel gruppo placebo. La maggior parte delle infezioni è stata di gravità da lieve a moderata. Le infezioni sono state riportate nel 31,5%, 29,8% e 24,2% di pazienti fino a 16 settimane nei gruppi rispettivamente a 4 mg, 2 mg e placebo. La percentuale di ADR correlate ad infezioni, riportate per Olumiant 4 mg rispetto al placebo sono state: infezione del tratto respiratorio superiore (17,5% vs. 14,1%), infezioni del tratto urinario (2,0% vs. 0,8%), gastroenteriti (1,2% vs. 0,5%), herpes simplex (6,1% vs. 2,7%), herpes zoster (0% vs. 0,3%) e infezioni polmonari (0% vs 0,1%). Negli studi clinici sulla dermatite atopica, la frequenza delle infezioni è stata generalmente simile a quella osservata nei pazienti con artrite reumatoide ad eccezione dell’infezione polmonare che è stata non comune e dell’herpes zoster che è stato molto raro. Ci sono state meno infezioni della pelle che hanno richiesto terapia antibiotica nel trattamento con Olumiant 4 mg (3,4%) rispetto a placebo (4,4%). La stessa percentuale di pazienti con infezioni gravi è stata osservata con Olumiant 4 mg e placebo (0,6%). Il tasso di incidenza globale delle infezioni gravi nel programma di studi clinici con baricitinib nella dermatite atopica è stato 2,1 per 100 pazienti-anno.
Aumento delle transaminasi epatiche Negli studi controllati sull’artrite reumatoide, fino a 16 settimane, sono stati osservati aumenti di alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≥ 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN) in 1,4% e 0,8% dei pazienti trattati con Olumiant in confronto, rispettivamente, a 1,0% e 0,8% dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti mai trattati, l’associazione di Olumiant con medicinali potenzialmente epatotossici, come metotrexato, ha determinato una maggiore frequenza di questi aumenti. Fino a 52 settimane, la frequenza degli aumenti di ALT
e AST ≥ 3 volte ULN è stata maggiore per la terapia di associazione metotrexato e Olumiant (7,5% e 3,8%) rispetto a metotrexato da solo (2,9% e 0,5%) o Olumiant da solo (1,9% e 1,3%). Negli studi controllati sulla dermatite atopica, fino a 16 settimane, l’innalzamento di ALT e AST ≥ 3 x ULN è stato osservato sporadicamente nello 0,2% e 0,5% dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg, in confronto rispettivamente allo 0,8% e 0,8% di pazienti trattati con placebo. Per tutte le indicazioni, nella maggior parte dei casi l’innalzamento delle transaminasi epatiche è stato asintomatico e transitorio. Il grado e l’incidenza dell’aumento di ALT/AST sono rimasti stabili nel tempo, incluso durante lo studio di estensione a lungo termine.
Aumenti dei lipidi Negli studi clinici sull’artrite reumatoide, il trattamento con baricitinib era associato con aumenti dosedipendenti dei parametri lipidici, compresi il colesterolo totale, i trigliceridi, il colesterolo LDL e il colesterolo HDL. Non c’è stata variazione del rapporto LDL/HDL. Gli aumenti sono stati osservati a 12 settimane e in seguito sono rimasti stabili ad un valore superiore al basale, incluso lo studio di estensione a lungo termine. Negli studi nei quali sono state incluse entrambe le dosi, è stata osservata una correlazione con la dose per l’aumento del colesterolo totale ≥ 5,17 mmol/L riportata nel 48,8%, 34,7% e 17,8% dei pazienti fino a 16 settimane, rispettivamente, nei gruppi trattati con 4 mg, 2 mg e con placebo. Gli aumenti del colesterolo LDL si riducono ai livelli pre-trattamento in risposta alla terapia con statine. Negli studi clinici sulla dermatite atopica il trattamento con baricitinib è stato associato ad un innalzamento dei parametri lipidici compresi il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il colesterolo HDL. Gli aumenti sono stati osservati a 12 settimane, i valori medi di colesterolo totale e colesterolo LDL sono aumentati fino alla settimana 52. Non c’è stato aumento del rapprto LDL/HDL. Negli studi controllati fino a 16 settimane non è stata osservata nessuna relazione con la dose per quanto riguarda il colesterolo totale, colesterolo LDL o colesterolo HDL. Non c’è stato aumento dei livelli di trigliceridi. Negli studi controllati fino a 16 settimane, sono state osservate le seguenti percentuali per Olumiant 4 mg vs placebo: • Aumento del colesterolo totale ≥ 5,17 mmol/L: - Artrite reumatoide: rispettivamente 49,1% vs. 15,8% - Dermatite Atopica rispettivamente 20,7% vs. 10,0% • Aumento del colesterolo LDL ≥ 3,36 mmol/L: - Artrite reumatoide: rispettivamente 33,6% vs. 10,3% - Dermatite atopica rispettivamente 13,2% vs. 6,3%, • Aumento del colesterolo HDL ≥ 1,55 mmol/L: - Artrite reumatoide rispettivamente 42,7% vs. 13,8% - Dermatite atopica rispettivamente 25,3% vs. 14,7% • Aumento dei trigliceridi ≥ 5,65 mmol/L: - Artrite Reumatoide: rispettivamente 0,4% vs. 0,5% - Dermatite atopica: rispettivamente 0,7% vs. 0,8%,
Creatinfosfochinasi (CPK) Negli studi controllati sull’artrite reumatoide, fino a 16 settimane, gli aumenti dei valori di CPK sono stati non comuni. Aumenti significativi (> 5 x ULN) si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con Olumiant e nello 0,3% dei pazienti trattati con placebo. Una correlazione con la dose è stata osservata negli aumenti dei valori di CPK ≥ 5 volte ULN, riportati nell’1,5%, 0,8% e 0,6% dei pazienti a 16 settimane, rispettivamente, nei gruppi trattati con 4 mg, 2 mg e con placebo. La maggior parte dei casi è stata transitoria e non ha richiesto la sospensione del trattamento. Negli studi controllati sulla dermatite atopica, fino a 16 settimane, gli aumenti dei valori di CPK sono stati comuni e si sono verificati nel 3,3%, 2,5%, e 1,9% di pazienti trattati rispettivamente con Olumiant 4 mg, 2 mg e placebo. Per tutte le indicazioni, la maggior parte dei casi di aumento di CPK è stata transitoria e non ha richiesto interruzione del trattamento. Negli studi clinici sull’artrite reumatoide e sulla dermatite atopica, non ci sono stati casi confermati di rabdomiolisi. Gli aumenti dei valori di CPK sono stati osservati a 4 settimane e da allora in poi sono rimasti stabili ad un valore superiore a quello basale, anche durante lo studio di estensione a lungo termine.
Neutropenia Negli studi controllati sull’artrite reumatoide e sulla dermatite atopica, fino a 16 settimane, diminuzioni della conta dei neutrofili sotto 1 x 10
9 cellule/L si sono verificate nello 0,2% dei pazienti trattati con Olumiant rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. Non c’è stata una chiara correlazione fra le diminuzioni della conta dei neutrofili e il verificarsi di infezioni gravi. Tuttavia, negli studi clinici, il trattamento è stato interrotto in risposta ad una ANC < 1 x 10
9 cellule/L. Il grado e l’incidenza delle diminuzioni della conta dei neutrofili sono rimasti stabili nel tempo ad un valore inferiore a quello basale, anche durante lo studio di estensione a lungo termine.
Trombocitosi Negli studi controllati sull’artrite reumatoide, fino a 16 settimane, aumenti della conta piastrinica superiori a 600 x 10
9 cellule/L si sono verificati nel 2,0% dei pazienti trattati con Olumiant 4 mg e nell’1,1% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi controllati sulla dermatite atopica, fino a 16 settimane, aumenti della conta piastrinica superiori a 600 x 10
9 cellule/L si sono verificati nello 0,6% di pazienti trattati con Olumiant 4 mg e nello 0% di pazienti trattati con placebo. La frequenza della piastrinosi negli studi sulla dermatite atopica è stata non comune ed era più bassa di quella osservata nei pazienti con artrite reumatoide.Non è stata osservata un’associazione fra aumenti della conta piastrinica ed eventi avversi di natura trombotica. Il grado e l’incidenza di aumenti della conta piastrinica sono rimasti stabili nel tempo ad un valore superiore a quello basale, anche durante lo studio di estensione a lungo termine.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.