Ocrevus 300 mg concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro) 10 ml (30 mg/ml) 1 flaconcino

Il trattamento con Ocrevus deve essere iniziato e supervisionato da un medico specializzato, esperto nella diagnosi e nel trattamento di condizioni neurologiche e che abbia accesso a idonee misure di supporto medico per gestire reazioni severe, come le reazioni gravi correlate all’infusione (Infusion-Related Reaction, IRR). Premedicazione per reazioni correlate all’infusione: Prima di ogni infusione di Ocrevus si devono somministrare le seguenti due premedicazioni allo scopo di ridurre la frequenza e la severità delle IRR (per ulteriori indicazioni su come ridurre le IRR, vedere “Reazioni correlate all’infusione” nel paragrafo 4.4). • 100 mg di metilprednisolone (o un equivalente) per via endovenosa circa 30 minuti prima di ciascuna infusione di Ocrevus;• antistaminico circa 30-60 minuti prima di ciascuna infusione di Ocrevus. Si può inoltre valutare l’opportunità di somministrare una premedicazione con un antipiretico (per es. paracetamolo) circa 30-60 minuti prima di ciascuna infusione di Ocrevus. Posologia. Dose iniziale: La dose iniziale di 600 mg è somministrata mediante due diverse infusioni endovenose: una prima infusione da 300 mg, seguita da una seconda infusione da 300 mg 2 settimane più tardi (Tabella 1). Dosi successive: In seguito le dosi successive di Ocrevus vengono somministrate mediante singola infusione endovenosa da 600 mg ogni 6 mesi (Tabella 1). La prima dose successiva da 600 mg deve essere somministrata sei mesi dopo la prima infusione della dose iniziale. Se durante le precedenti infusioni di Ocrevus i pazienti non hanno manifestato una grave reazione correlata all’infusione (Infusion-Related Reaction, IRR), le dosi successive possono essere somministrate con un’infusione in tempi ridotti (di 2 ore di durata) (Tabella 1, Opzione 2). Si deve mantenere un intervallo minimo di 5 mesi tra le dosi di Ocrevus. Modifiche dell’infusione in caso di IRR: In caso di IRR durante un’infusione, procedere con i seguenti aggiustamenti. Ulteriori informazioni sulle IRR sono riportate nel paragrafo 4.4. IRR potenzialmente letale: Se si osservano segni di una IRR potenzialmente letale o invalidante durante un’infusione, come ipersensibilità acuta o sindrome da distress respiratorio acuto, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve ricevere un trattamento appropriato. In questi pazienti Ocrevus deve essere sospeso in modo permanente (vedere paragrafo 4.3). IRR severa: Se un paziente manifesta una IRR severa (per es. dispnea) o un insieme di sintomi quali vampate di calore, febbre e mal di gola, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico. L’infusione deve essere ripresa soltanto dopo che tutti i sintomi si sono risolti. Alla ripresa la velocità di infusione iniziale deve essere la metà della velocità di infusione utilizzata al momento dell’insorgenza della reazione. Per le successive nuove infusioni non è necessario attuare alcuna modifica dell’infusione, a meno che il paziente manifesti una IRR. IRR da lieve a moderata: Se un paziente manifesta una IRR da lieve a moderata (per es. cefalea), la velocità di infusione deve essere ridotta e portata a metà della velocità utilizzata al momento dell’insorgenza dell’evento. Questa velocità ridotta deve essere mantenuta per almeno 30 minuti. Se tollerata, la velocità di infusione potrà essere aumentata in base alla velocità di infusione iniziale del paziente. Per le successive nuove infusioni non è necessario attuare alcuna modifica dell’infusione, a meno che il paziente manifesti una IRR. Modifiche della posologia durante il trattamento: I suddetti esempi di interruzione e rallentamento della somministrazione della dose (per IRR lievi/moderate e severe) determineranno una modifica della velocità di infusione e un aumento della durata complessiva dell’infusione, ma non della dose totale. Non sono raccomandate riduzioni della dose di Ocrevus. Dosi ritardate o dimenticate: Se si dimentica un’infusione di Ocrevus, questa dovrà essere somministrata il prima possibile; non si deve attendere la successiva dose programmata. Tra una dose e l’altra di Ocrevus si deve mantenere l’intervallo di trattamento di 6 mesi (minimo 5 mesi; vedere Tabella 1). Popolazioni speciali. Adulti di età superiore a 55 anni e popolazione anziana: In base ai dati limitati disponibili (vedere paragrafo 5.1 e paragrafo 5.2), non è necessaria alcuna correzione della posologia nei pazienti di età superiore a 55 anni. Dopo aver compiuto 55 anni di età, i pazienti arruolati negli studi clinici in corso continuano a essere trattati con ocrelizumab 600 mg ogni sei mesi. Alterazione della funzionalità renale: La sicurezza e l’efficacia di Ocrevus in pazienti con funzionalità renale alterata non sono state oggetto di studi specifici. Pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale sono stati inclusi negli studi clinici. Non vi sono esperienze in pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata e severa. Ocrevus è un anticorpo monoclonale ed è eliminato mediante catabolismo (ossia degradazione in peptidi e aminoacidi) e non si prevede la necessità di modifiche posologiche nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). Alterazione della funzionalità epatica: La sicurezza e l’efficacia di Ocrevus in pazienti con compromissione epatica non sono state oggetto di studi specifici. Pazienti con una compromissione epatica lieve sono stati inclusi negli studi clinici. Non vi sono esperienze in pazienti con compromissione epatica moderata e severa. Ocrevus è un anticorpo monoclonale ed è eliminato mediante catabolismo (piuttosto che mediante metabolismo epatico) e non si prevede la necessità di modifiche posologiche nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: Nei bambini e negli adolescenti da 0 a 18 anni di età la sicurezza e l’efficacia di Ocrevus non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Dopo diluizione, Ocrevus è somministrato mediante infusione endovenosa attraverso una linea dedicata. L’infusione di Ocrevus non deve essere somministrata come push o bolo endovenoso. Tabella 1 Posologia di Ocrevus.

		Quantità di Ocrevus da somministrare	Istruzioni per l’infusione
Dose iniziale (600 mg) Suddivisa in 2 infusioni	Infusione 1	300 mg in 250 mL	• Iniziare l’infusione a una velocità di 30 mL/ora per 30 minuti
	Infusione 2 (2 settimane più tardi)	300 mg in 250 mL
			• La velocità può essere aumentata con incrementi da 30 mL/ora ogni 30 minuti fino a un massimo di 180 mL/ora
			• Ogni infusione deve essere somministrata nell’arco di circa 2,5 ore
Dosi successive (600 mg) Infusione singola Una volta ogni 6 mesi	Opzione 1 Infusione di durata pari a circa 3,5 ore	600 mg in 500 mL	• Iniziare l’infusione a una velocità di 40 mL/ora per 30 minuti
			• La velocità può essere aumentata con incrementi da 40 mL/ora ogni 30 minuti fino a un massimo di 200 mL/ora
			• Ogni infusione deve essere somministrata nell’arco di circa 3,5 ore
	OPPURE
	Opzione 2 Infusione di durata pari a circa 2 ore	600 mg in 500 mL	• Iniziare l’infusione a una velocità di 100 mL/ora per i primi 15 minuti
			• Aumentare la velocità di infusione a 200 mL/ora per i successivi 15 minuti
			• Aumentare la velocità di infusione a 250 mL/ora per i successivi 30 minuti
			• Aumentare la velocità di infusione a 300 mL/ora per i restanti 60 minuti
			• Ogni infusione deve essere somministrata nell’arco di circa 2 ore

Le soluzioni di Ocrevus per infusione endovenosa si preparano diluendo il medicinale in una sacca per infusione contenente sodio cloruro allo 0,9% fino a raggiungere una concentrazione finale di circa 1,2 mg/mL. Per istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. I pazienti devono essere monitorati durante l’infusione e per almeno un’ora dopo il completamento dell’infusione (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Infezione attiva in corso (vedere paragrafo 4.4). • Pazienti in stato severamente immunocompromesso (vedere paragrafo 4.4). • Neoplasie maligne attive note (vedere paragrafo 4.4).

Tracciabilità: Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici il nome e numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Reazioni correlate all'infusione (IRR): Ocrevus si associa a IRR, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o a di altri mediatori chimici. I sintomi di IRR possono presentarsi durante qualsiasi infusione, ma sono stati riferiti con maggiore frequenza durante la prima infusione. Le IRR possono manifestarsi entro 24 ore dall’infusione. Tali reazioni possono presentarsi in forma di prurito, rash cutaneo, orticaria, eritema, irritazione della gola, dolore orofaringeo, dispnea, edema faringeo o laringeo, vampate, ipotensione, piressia, affaticamento, cefalea, capogiri, nausea e tachicardia (vedere paragrafo 4.8). Prima dell’infusione: • Gestione delle reazioni severe: si deve disporre di mezzi adeguati per gestire le reazioni severe, come IRR gravi, reazioni di ipersensibilità e/o reazioni anafilattiche. • Ipotensione: può verificarsi come sintomo di una IRR durante le infusioni di Ocrevus. Pertanto, nelle 12 ore precedenti ciascuna infusione di Ocrevus e durante l’infusione stessa si deve valutare l’opportunità di sospendere i trattamenti antipertensivi. I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association III e IV) non sono stati studiati. • Premedicazione: i pazienti devono ricevere una premedicazione per ridurre la frequenza e la gravità delle IRR (vedere paragrafo 4.2). Durante l’infusione: • Nei pazienti che manifestano sintomi polmonari severi, come broncospasmo o esacerbazione dell’asma, devono essere adottate le seguenti misure: - si deve interrompere l’infusione immediatamente e in via definitiva; - deve essere somministrato un trattamento sintomatico; - si deve monitorare il paziente fino alla risoluzione dei sintomi polmonari poiché un iniziale miglioramento dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento. • Può essere difficile distinguere i sintomi di ipersensibilità da quelli di una IRR. In caso di sospetta reazione di ipersensibilità durante l’infusione, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e in via definitiva (vedere di seguito “Reazioni di ipersensibilità”). Dopo l’infusione: • I pazienti trattati con Ocrevus devono essere posti sotto osservazione per almeno un’ora dopo il completamento dell’infusione per rilevare eventuali sintomi di IRR. • I medici devono avvisare i pazienti della possibilità che una IRR si verifichi nelle 24 ore successive all’infusione. Vedere paragrafo 4.2 per una guida sulla posologia nei pazienti che manifestano sintomi di una IRR. Reazioni di ipersensibilità: Può manifestarsi anche una reazione di ipersensibilità (reazione allergica acuta a un medicinale). Le reazioni di ipersensibilità acute di tipo I (IgE-mediate) possono essere indistinguibili dal punto di vista clinico dai sintomi delle IRR. Una reazione di ipersensibilità può presentarsi durante qualsiasi infusione, ma in genere non si presenta durante la prima infusione. Nelle infusioni successive, la manifestazione di sintomi più severi di quelli manifestati in precedenza o di nuovi sintomi severi deve indurre a valutare la possibilità di una reazione di ipersensibilità. I pazienti con nota ipersensibilità a ocrelizumab IgE-mediata non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3). Infezione: La somministrazione di Ocrevus deve essere posticipata nei pazienti con un’infezione attiva fino alla risoluzione della stessa. Prima della somministrazione si raccomanda di verificare lo stato immunitario del paziente, in quanto i pazienti severamente immunocompromessi (per es. con linfopenia, neutropenia, ipogammaglobulinemia) non devono essere trattati (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). La percentuale complessiva di pazienti che hanno manifestato un’infezione grave è risultata simile a quella osservata con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.8). La frequenza delle infezioni di grado 4 (potenzialmente letali) e 5 (fatali) si è rivelata bassa in tutti i gruppi di trattamento, ma nella SMPP è risultata superiore con Ocrevus rispetto al placebo per infezioni potenzialmente letali (1,6% versus 0,4%) e infezioni fatali (0,6% versus 0%). Tutte le infezioni potenzialmente letali si sono risolte senza interrompere la somministrazione di ocrelizumab. I pazienti affetti da SMPP con difficoltà di deglutizione sono maggiormente esposti al rischio di polmonite ab ingestis. In questi pazienti, il trattamento con Ocrevus può incrementare ulteriormente il rischio di polmonite severa. I medici devono intervenire tempestivamente nei pazienti che manifestano polmonite. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML): Non si può escludere un rischio di PML poiché l’infezione da virus di John Cunningham (JC) con conseguente sviluppo di PML è stata osservata in pazienti trattati con anticorpi anti-CD20 e con altre terapie per la SM, e si è associata a fattori di rischio (per es. popolazione di pazienti, politerapia con immunosoppressori). I medici devono prestare attenzione ai primi segni e sintomi di PML, che possono includere qualsiasi nuova insorgenza o peggioramento di segni e sintomi neurologici, poiché questi possono essere simili alla SM. In caso di sospetta PML, si deve sospendere la somministrazione di Ocrevus. Si deve quindi valutare l’opportunità di eseguire accertamenti, compresa una risonanza magnetica (RM) preferibilmente con contrasto (da confrontare con la RM pre-trattamento), l’analisi di conferma del liquido cerebrospinale (LCS) per ricercare l’acido desossiribonucleico (DNA) del virus di John Cunningham (JC) e la ripetizione degli esami neurologici. Se la PML è confermata, il trattamento deve essere interrotto in via definitiva. Riattivazione dell’epatite B: La riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), che in alcuni casi determina epatite fulminante, insufficienza epatica e morte, è stata riferita in pazienti trattati con anticorpi anti-CD20. Lo screening per l’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento con Ocrevus secondo le linee guida locali. I pazienti con HBV attivo (ossia un’infezione confermata da risultati positivi dei test HBsAg e anti-HB) non devono essere trattati con Ocrevus. I pazienti con sierologia positiva (ossia con risultati negativi per HBsAg e positivi per l’anticorpo core dell’HB (HBcAb +) e i portatori di HBV (positivi per l’antigene di superficie, HBsAg+) devono consultare un esperto in malattie epatiche prima di iniziare il trattamento e devono essere monitorati e gestiti ai sensi degli standard medici locali per prevenire una riattivazione dell’epatite B. Neoplasie maligne: Negli studi clinici è stato riferito un numero aumentato di neoplasie maligne (tra cui carcinomi mammari) nei pazienti trattati con ocrelizumab rispetto ai gruppi di controllo. L’incidenza rientrava tuttavia nel range di riferimento atteso per la popolazione con SM. Nei pazienti con fattori di rischio noti per lo sviluppo di neoplasie maligne e in quelli sottoposti a monitoraggio attivo per recidiva di neoplasia maligna si deve prendere in considerazione il rapporto beneficio/rischio individuale. I pazienti con neoplasia maligna attiva nota non devono essere trattati con Ocrevus (vedere paragrafo 4.3). I pazienti devono seguire lo screening standard per il carcinoma mammario in funzione delle linee guida locali. Per le popolazioni non studiate, vedere paragrafo 4.2. Nel periodo controllato degli studi clinici, l’incidenza di carcinomi cutanei diversi dal melanoma è risultata bassa e non è stata osservata alcuna sproporzione tra i gruppi di trattamento. Tra gli anni 3 e 4 del trattamento è stato registrato un aumento dell’incidenza imputabile al carcinoma basocellulare, che non è stato osservato negli anni successivi. L’incidenza rientra nel range di riferimento atteso per la popolazione con SM. Trattamento dei pazienti severamente immunocompromessi: I pazienti in stato severamente immunocompromesso non devono essere trattati fino a quando la condizione non si risolva (vedere paragrafo 4.3). In altre patologie autoimmuni l’uso di Ocrevus in concomitanza con medicinali immunosoppressori (per es. terapia cronica con corticosteroidi, farmaci antireumatici modificanti la malattia [Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD] biologici e non biologici, micofenolato mofetile, ciclofosfamide, azatioprina) ha determinato un incremento di infezioni gravi, incluse infezioni opportunistiche. Le infezioni rilevate hanno incluso, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, polmonite atipica e polmonite da pneumocystis jirovecii, polmonite da varicella, tubercolosi, istoplasmosi. In rari casi, alcune di queste infezioni hanno avuto un esito fatale. Un’analisi esplorativa ha identificato i seguenti fattori associati al rischio di infezioni gravi: dosi di Ocrevus più elevate di quanto raccomandato per la SM, altre comorbilità e uso cronico di immunosoppressori/corticosteroidi. L’uso di altri immunosoppressori in concomitanza con Ocrevus non è raccomandato, eccetto per i corticosteroidi utilizzati per il trattamento sintomatico di recidive. Si dispone di conoscenze limitate in merito alla possibilità che l’uso concomitante di steroidi per il trattamento sintomatico delle recidive sia associato a un aumento del rischio di infezioni nella pratica clinica. Negli studi registrativi condotti con ocrelizumab nella SM, la somministrazione di corticosteroidi per il trattamento delle recidive non si è associata a un aumento del rischio di infezioni gravi. Quando si inizia il trattamento con Ocrevus dopo una terapia immunosoppressiva o quando si inizia una terapia immunosoppressiva dopo Ocrevus, si deve considerare la possibilità di sovrapposizione degli effetti farmacodinamici (vedere paragrafo 5.1 Effetti farmacodinamici). Occorre osservare la dovuta cautela nel prescrivere Ocrevus e prendere in considerazione la farmacodinamica delle altre terapie per la SM modificanti la malattia. Vaccinazioni: La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo la terapia con Ocrevus non è stata studiata e la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati non è raccomandata durante il trattamento e fino a ricostituzione delle cellule B (negli studi clinici, il tempo mediano alla ricostituzione delle cellule B è stato di 72 settimane). Vedere paragrafo 5.1. In uno studio randomizzato in aperto, i pazienti affetti da SMR sono stati in grado di produrre risposte umorali, anche se ridotte, al vaccino con tossoide tetanico, al vaccino antipneumococcico polisaccaridico 23-valente con o senza richiamo, al vaccino con il neoantigene emocianina di Megathura crenulata e al vaccino antinfluenzale stagionale. Vedere paragrafi 4.5 e 5.1. Si raccomanda di vaccinare i pazienti trattati con Ocrevus con vaccini antinfluenzali stagionali inattivati. Nel considerare il trattamento con Ocrevus i medici devono valutare lo stato di immunizzazione del paziente. I pazienti che necessitano di una vaccinazione devono completare la propria immunizzazione almeno 6 settimane prima di iniziare la terapia con Ocrevus. Per maggiori informazioni sulle vaccinazioni, vedere paragrafi 4.5 e 5.1. Esposizione a ocrelizumab in utero e vaccinazioni nei neonati e nei lattanti con vaccini vivi o vivi attenuati: A causa della potenziale deplezione delle cellule B nei lattanti di madri che sono state esposte a Ocrevus durante la gravidanza, si raccomanda di posticipare la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati fino a recupero dei livelli di cellule B; pertanto, prima della vaccinazione, si raccomanda di misurare nei neonati e nei lattanti i livelli di cellule B CD19-positive. Si raccomanda che tutte le vaccinazioni diverse da quelle con vaccini vivi o vivi attenuati seguano il programma di immunizzazione locale. Per verificare che i soggetti abbiano prodotto una risposta immunitaria protettiva è necessario prendere in considerazione la misurazione dei titoli delle risposte anticorpali indotte dal vaccino, in quanto l’efficacia della vaccinazione potrebbe essere ridotta. La sicurezza e la tempistica delle vaccinazioni devono essere discusse con il pediatra (vedere paragrafo 4.6). Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ossia è essenzialmente privo di sodio.

Non sono stati effettuati studi formali di interazione farmacologica, poiché non si attendono interazioni farmacologiche attraverso gli enzimi del citocromo P450 o altri enzimi metabolizzanti o trasportatori. Vaccinazioni: La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo la terapia con Ocrevus non è stata studiata. Sono disponibili dati sugli effetti del vaccino con tossoide tetanico, del vaccino antipneumococcico polisaccaridico 23-valente (23-PPV), del vaccino con il neoantigene emocianina di Megathura crenulata e del vaccino antinfluenzale stagionale in pazienti trattati con Ocrevus. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1. Dopo 2 anni di trattamento con Ocrevus, la proporzione di pazienti con titoli positivi degli anticorpi contro S. pneumoniae, parotite, rosolia e varicella è stata generalmente simile alle proporzioni basali. Immunosoppressori: È sconsigliato usare altri immunosoppressori in concomitanza con Ocrevus, fatta eccezione per i corticosteroidi per il trattamento sintomatico delle recidive. Per informazioni sull’uso degli immunosoppressori prima, durante o dopo il trattamento con Ocrevus, vedere paragrafo 4.4 “Trattamento dei pazienti severamente immunocompromessi”.

Riassunto del profilo di sicurezza: Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più importanti e segnalate con maggiore frequenza sono state IRR e infezioni. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafi 4.4 e 4.8 (sottoparagrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”). Tabella delle reazioni avverse: Il profilo di sicurezza complessivo di Ocrevus nella sclerosi multipla si basa sui dati in pazienti arruolati negli studi clinici registrativi nella SM (SMR e SMPP). La Tabella 2 riassume le ADR che sono state riferite in associazione all’uso di Ocrevus in 1311 pazienti (3054 anni-paziente) durante i periodi di trattamento controllato degli studi clinici nella SM. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (≤ 1/10.000). All’intero di ciascun raggruppamento per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza. Tabella 2 ADR riportate con Ocrevus (nella SMR o SMPP).

MedDRA Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune
Infezioni ed infestazioni	Infezione delle vie aeree superiori, rinofaringite, influenza	Sinusite, bronchite, herpes orale, gastroenterite, infezione delle vie aeree, infezione virale, herpes zoster, congiuntivite, cellulite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse, catarro
Esami diagnostici	Riduzione dei livelli ematici di immunoglobulina M	Riduzione dei livelli ematici di immunoglobulina G
Patologie del sistema emolinfopoietico		Neutropenia
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Reazioni correlate all’infusione¹

¹ I sintomi segnalati come IRR nelle 24 ore successive all’infusione sono descritti di seguito nel paragrafo “Reazioni correlate all’infusione”. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Reazioni correlate all’infusione: Nei diversi studi sulla SMR e sulla SMPP, i sintomi associati a IRR hanno incluso, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: prurito, rash cutaneo, orticaria, eritema, vampate, ipotensione, piressia, affaticamento, cefalea, capogiri, irritazione della gola, dolore orofaringeo, dispnea, edema faringeo o laringeo, nausea, tachicardia. Negli studi controllati non sono state registrate IRR con esito fatale. Negli studi clinici con controllo attivo (SMR), le IRR hanno rappresentato l’evento avverso più comune nei pazienti trattati con Ocrevus, con un’incidenza complessiva del 34,3% rispetto a un’incidenza del 9,9% nel gruppo trattato con interferone beta-1a (infusione di placebo). L’incidenza di IRR è stata più elevata in assoluto durante la Dose 1, infusione 1 (27,5%) per poi ridursi nel tempo fino al < 10% alla Dose 4. Nella maggior parte dei casi, in entrambi i gruppi di trattamento le IRR hanno avuto un’intensità da lieve a moderata. Il 21,7% e il 10,1% dei pazienti trattati con Ocrevus hanno manifestato IRR rispettivamente lievi e moderate, il 2,4% ha manifestato IRR severe e lo 0,1% IRR potenzialmente letali. Vedere paragrafo 4.4. Nello studio clinico controllato con placebo (SMPP), le IRR hanno rappresentato l’evento avverso più comune nei pazienti trattati con Ocrevus, con un’incidenza complessiva del 40,1% rispetto a un’incidenza del 25,5% nel gruppo placebo. L’incidenza di IRR è stata più elevata in assoluto durante la Dose 1, infusione 1 (27,4%,) per poi ridursi con le dosi successive fino al < 10% alla Dose 4. Una proporzione maggiore di pazienti in ciascun gruppo ha manifestato IRR con la prima infusione di ogni dose rispetto alla seconda infusione della stessa dose. Nella maggior parte dei casi le IRR hanno avuto un’intensità da lieve a moderata. Il 26,7% e l’11,9% dei pazienti trattati con Ocrevus hanno manifestato IRR rispettivamente lievi e moderate; l’1,4% ha manifestato IRR severe. Non vi sono state IRR potenzialmente letali. Vedere paragrafo 4.4. L’alternativa dell’infusione in tempi ridotti per le dosi successive: In uno studio (sottostudio Shorter Infusion dello studio MA30143) volto a caratterizzare il profilo di sicurezza delle infusioni in tempi ridotti di Ocrevus (della durata di 2 ore) in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, l’incidenza, l’intensità e la tipologia dei sintomi delle IRR sono risultati in linea con quelli delle infusioni somministrate nell’arco di 3,5 ore (vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche). Il numero complessivo di interventi necessari è risultato basso in entrambi i gruppi di infusione, tuttavia, sono risultati necessari più interventi (rallentamento o interruzioni temporanee) per gestire le IRR nel gruppo di infusione in tempi ridotti (2 ore) rispetto al gruppo di infusione somministrata in 3,5 ore (8,7% contro il 4,8%, rispettivamente). Infezione: Negli studi con controllo attivo sulla SMR si sono manifestate infezioni nel 58,5% dei pazienti trattati con Ocrevus e nel 52,5% di quelli trattati con interferone beta-1a. Infezioni gravi sono state sviluppate dall’1,3% dei pazienti trattati con Ocrevus vs il 2,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Nello studio controllato con placebo sulla SMPP si sono manifestate infezioni nel 72,2% dei pazienti trattati con Ocrevus e nel 69,9% di quelli trattati con placebo. Infezioni gravi hanno interessato il 6,2% dei pazienti trattati con Ocrevus vs il 6,7% dei pazienti trattati con placebo. Nella SMR è stato osservato un aumento del tasso di infezioni gravi tra gli anni 2 e 3, ma non in quelli successivi. Nella SMPP non è stato registrato alcun incremento. Infezioni delle vie respiratorie: La proporzione di infezioni delle vie respiratorie è stata più elevata tra i pazienti trattati con Ocrevus rispetto a quelli trattati con interferone beta-1a e placebo. Negli studi clinici sulla SMR, il 39,9% dei pazienti trattati con Ocrevus e il 33,2% dei pazienti trattati con interferone beta-1a ha manifestato un’infezione delle vie aeree superiori, mentre il 7,5% dei pazienti trattati con Ocrevus e il 5,2% dei pazienti trattati con interferone beta-1a ha manifestato un’infezione delle vie aeree inferiori. Nello studio clinico sulla SMPP, il 48,8% dei pazienti trattati con Ocrevus e il 42,7% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato un’infezione delle vie aeree superiori, mentre il 9,9% dei pazienti trattati Ocrevus e il 9,2% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato un’infezione delle vie aeree inferiori. Le infezioni delle vie aeree riferite in pazienti trattati con Ocrevus hanno avuto un’intensità prevalentemente da lieve a moderata (80-90%). Herpes: Negli studi clinici con controllo attivo (SMR), infezioni da herpes sono state riferite con una frequenza maggiore tra i pazienti trattati con Ocrevus rispetto a quelli trattati con interferone beta-1a e tra queste vi sono state infezioni da herpes zoster (2,1% vs 1,0%), herpes simplex, (0,7% vs 0,1%) herpes orale (3,0% vs 2,2%), herpes genitale (0,1% vs 0%) ed herpes virus (0,1% vs 0%). Le infezioni hanno avuto una severità prevalentemente da lieve a moderata e i pazienti si sono ripresi ricorrendo a terapie standard. Nello studio clinico controllato con placebo (SMPP) è stata osservata una proporzione di pazienti con herpes orale maggiore (2,7% vs. 0,8%) nel braccio di trattamento con Ocrevus. Esami di laboratorio. Immunoglobuline: Il trattamento con Ocrevus ha determinato una riduzione delle immunoglobuline totali nel periodo controllato degli studi, principalmente dovuta a una riduzione delle IgM. I risultati degli studi clinici hanno mostrato un’associazione tra i livelli ridotti di IgG (e meno per IgM o IgA) e le infezioni gravi. Linfociti: Nella SMR è stata osservata una riduzione dei livelli di linfociti < LLN nel 20,7% dei pazienti trattati con Ocrevus e nel 32,6% di quelli trattati con interferone beta-1a. Con la SMPP è stata osservata una riduzione dei livelli di linfociti < LLN nel 26,3% dei pazienti trattati con Ocrevus e nell’11,7% di quelli trattati con placebo. La maggior parte di queste riduzioni segnalate nei pazienti trattati con Ocrevus è stata di severità di grado 1 (< LLN - 800 cellule/mm³) e 2 (tra 500 e 800 cellule/mm³). Circa l’1% dei pazienti del gruppo Ocrevus ha manifestato linfopenia di grado 3 (tra 200 e 500 cellule/mm³). Nessuno dei pazienti ha manifestato linfopenia di grado 4 (< 200 cellule/mm³). Nei pazienti trattati con ocrelizumab, durante episodi di diminuzione confermata della conta linfocitaria totale, è stato osservato un aumento del tasso di infezioni gravi. Il numero di infezioni gravi era troppo basso per trarre conclusioni definitive. Neutrofili: Nel periodo di trattamento con controllo attivo (SMR) è stata osservata una riduzione dei neutrofili < LNN nel 14,7% dei pazienti trattati con Ocrevus rispetto al 40,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Nello studio clinico controllato con placebo (SMPP), la proporzione di pazienti trattati con Ocrevus che ha fatto osservare una riduzione dei neutrofili è stata superiore (12,9%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (10,0%). Tra questi, una percentuale superiore di pazienti (4,3%) nel gruppo Ocrevus ha manifestato neutropenia di grado uguale o superiore a 2, contro l’1,3% registrato nel gruppo placebo; circa l’1% dei pazienti del gruppo Ocrevus ha manifestato neutropenia di grado 4, contro lo 0% registrato nel gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi le riduzioni dei neutrofili sono state transitorie (osservate soltanto una volta per un dato paziente trattato con Ocrevus) e di grado 1 (< 1500 cellule/mm³) e 2 (tra 1000 e 1500 cellule/mm³) di severità. Un paziente con neutropenia di grado 3 (tra 500 e 1000 cellule/mm³) e un paziente con neutropenia di grado 4 (< 500 cellule/mm³) hanno avuto bisogno di trattamento specifico con fattore stimolante le colonie granulocitarie e hanno proseguito la terapia con ocrelizumab dopo l’episodio. Altro: Un paziente trattato con 2000 mg di Ocrevus è deceduto a causa di sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) di eziologia ignota a seguito di una risonanza magnetica (RM) 12 settimane dopo l’ultima infusione; una reazione anafilattoide al mezzo di contrasto contenente gadolinio usato nella RM può aver contribuito allo sviluppo della SIRS. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne potenzialmente fertili: Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare misure contraccettive durante la terapia con Ocrevus e per 12 mesi dopo l’ultima infusione di Ocrevus (vedere di seguito i paragrafi 5.1 e 5.2). Gravidanza: Ocrevus è un anticorpo monoclonale umanizzato di un sottotipo di immunoglobulina G1 ed è noto che le immunoglobuline attraversano la barriera placentare. I dati relativi all’uso di Ocrevus in donne in gravidanza sono in numero limitato. Nei neonati e nei lattanti nati da madri esposte ad Ocrevus durante la gravidanza va presa in considerazione la possibilità di posticipare la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati. Nei neonati e nei lattanti esposti a ocrelizumab non sono stati raccolti dati sulla conta delle cellule B e non è nota la potenziale durata della deplezione delle cellule B in queste popolazioni (vedere paragrafo 4.4). In neonati nati da madri esposte ad altri anticorpi anti-CD20 durante la gravidanza sono state riferite deplezioni transitorie delle cellule B periferiche e linfocitopenia. Gli studi sugli animali (tossicità embrio-fetale) non indicano effetti teratogeni. È stata rilevata una deplezione delle cellule B in utero. Gli studi sullo sviluppo pre- e post-natale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Ocrevus deve essere evitato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il potenziale rischio per il feto. Allattamento: Non è noto se i metaboliti di ocrelizumab siano escreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato l’escrezione di ocrelizumab nel latte (per maggiori dettagli, vedere paragrafo 5.3). Non può essere esclusa la sussistenza di un rischio per i neonati e i lattanti. Le donne devono essere invitate a interrompere l’allattamento al seno durante la terapia con Ocrevus. Fertilità: I dati preclinici non rivelano speciali pericoli per l’uomo sulla base degli studi di fertilità maschile e femminile condotti in scimmie cynomolgus.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 300 mg di ocrelizumab in 10 mL a una concentrazione di 30 mg/mL. La concentrazione finale del farmaco dopo diluizione è di circa 1,2 mg/mL. Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato anti-CD20 prodotto da cellule di ovaio di hamster cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio acetato triidrato, Acido acetico glaciale, Trealosio diidrato, Polisorbato 20, Acqua per preparazioni iniettabili.

Vi è una limitata esperienza clinica con dosi superiori rispetto alla dose endovenosa approvata di Ocrevus. La dose più alta testata ad oggi in pazienti con SM è 2000 mg, somministrati in due infusioni endovenose da 1000 mg, a distanza di 2 settimane l’una dall’altra (studio di fase II per la determinazione del dosaggio nella SMRR). Le reazioni avverse al farmaco sono state in linea con il profilo di sicurezza di Ocrevus emerso negli studi clinici registrativi. Per informazioni sulla sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) manifestatasi in un paziente trattato con Ocrevus 2000 mg, vedere paragrafo 4.8. In caso di sovradosaggio non esiste un antidoto specifico; si deve interrompere immediatamente l’infusione e porre il paziente sotto osservazione per rilevare eventuali IRR (vedere paragrafo 4.4).