Ocaliva 5 mg compressa rivestita con film uso orale flacone (hdpe), 30 compresse

Posologia: Prima di iniziare il trattamento con acido obeticolico si deve conoscere la condizione della funzionalità epatica del paziente. La dose iniziale e la titolazione del dosaggio in base alla popolazione dei pazienti con PBC è riportata nella Tabella 1.Tabella 1: Regime posologico in base alla popolazione dei pazienti con PBC.

Stadiazione/classificazione	Non cirrotici o Classe A diChild-Pugh	Classe B o C di Child-Pugh o cirrotici scompensati
Dosaggio iniziale	5 mg una volta al giorno	5 mg una volta alla settimana
Titolazione del dosaggio	Per i pazienti che non hanno raggiunto un’adeguata riduzione della fosfatasi alcalina (ALP) e/o della bilirubina totale dopo 6 mesi di trattamento e qualora il paziente tolleri l’acido obeticolico, titolare fino a 10 mg una volta al giorno	Per i pazienti che non hanno raggiunto un’adeguata riduzione della ALP e/o della bilirubina totale dopo 3 mesi di trattamento e qualora il paziente tolleri l’acido obeticolico, titolare fino a 5 mg due volte alla settimana (con un intervallo di almeno 3 giorni) e successivamente a 10 mg due volte alla settimana (con un intervallo di almeno 3 giorni) in base alla risposta e alla tollerabilità
Dosaggio massimo	10 mg una volta al giorno	10 mg due volte alla settimana (con un intervallo di almeno 3 giorni)

Nei pazienti che ricevono acido obeticolico non è necessario alcun aggiustamento della dose di UDCA assunto in concomitanza. Gestione e aggiustamento della dose per prurito grave: Le strategie di gestione comprendono l’aggiunta di resine leganti gli acidi biliari o antistaminici. Per pazienti che manifestino grave intollerabilità da prurito, vanno considerate una o più delle seguenti opzioni:Per i pazienti non cirrotici o Classe A di Child-Pugh: • Ridurre il dosaggio di acido obeticolico a: - 5 mg a giorni alterni, per pazienti intolleranti a 5 mg una volta al giorno; - 5 mg una volta al giorno, per pazienti intolleranti a 10 mg una volta al giorno. • Interrompere temporaneamente l’assunzione di acido obeticolico per un massimo di 2 settimane, seguita da un nuovo inizio a dosaggio ridotto. • Continuare ad aumentare il dosaggio a 10 mg una volta al giorno, se tollerato, per ottenere una risposta ottimale. Per i pazienti Classe B o C di Child-Pugh o cirrotici scompensati: • Ridurre il dosaggio di acido obeticolico a: - 5 mg una volta alla settimana, per pazienti intolleranti a 5 mg due volte alla settimana; - 10 mg una volta alla settimana, per pazienti intolleranti a 10 mg due volte alla settimana. • Interrompere temporaneamente l’assunzione di acido obeticolico per un massimo di 2 settimane, seguita da un nuovo inizio a dosaggio ridotto, se possibile. • Continuare ad aumentare il dosaggio a 10 mg due volte alla settimana, se tollerato, per ottenere una risposta ottimale. Considerare la sospensione del trattamento con acido obeticolico per i pazienti che continuano a manifestare prurito intollerabile e persistente. Popolazioni speciali . Pazienti con insufficienza epatica: Vedere la Tabella 1 per le raccomandazioni posologiche. Inoltre, vedere paragrafi 4.4 e 5.2. Pazienti anziani (≥ 65 anni): Esistono dati limitati in pazienti anziani. Non è richiesto un aggiustamento di dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con insufficienza renale: Esistono dati limitati in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata e non esistono dati nell’insufficienza renale grave. Non è richiesto un aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico dell’acido obeticolico nella popolazione pediatrica per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC, Primary Biliary Cholangitis). Modo di somministrazione: La compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo.Per i pazienti che assumono resine leganti gli acidi biliari, l’acido obeticolico deve essere somministrato almeno 4-6 ore prima o 4-6 ore dopo dall’assunzione di una resina legante gli acidi biliari, o all’intervallo maggiore possibile (vedere paragrafo 4.5).

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Ostruzione biliare completa.

Eventi avversi epatici: Incrementi di alanino amino transferasi (ALT) e aspartato amino transferasi (AST) sono stati osservati in pazienti che assumono acido obeticolico. Sono anche stati osservati segni clinici e sintomi di scompenso epatico. Tali eventi si sono verificati sin dal primo mese di trattamento. Eventi avversi epatici sono stati osservati principalmente a dosi superiori alla dose massima raccomandata di 10 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.9). Dopo la commercializzazione, sono stati segnalati danni epatici gravi e decessi in concomitanza di assunzione di acido obeticolico ad una frequenza di somministrazione superiore rispetto a quella raccomandatanei pazienti con riduzione della funzionalità epatica da moderata a grave. Dopo l’inizio della terapia tutti i pazienti devono essere monitorati per verificare la progressione della PBC con una valutazione clinica e di laboratorio per stabilire la necessità di un eventuale aggiustamento posologico. I pazienti con aumentato rischio di scompenso epatico, inclusi quelli con evidenze di laboratorio di un peggioramento della funzione epatica e/o progressione a cirrosi, devono essere monitorati con maggiore attenzione. La frequenza di somministrazione deve essere ridotta nei pazienti che progrediscono ad uno stadio avanzato di malattia (cioè, da Classe A di Child-Pugh a Classe B o C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Prurito grave: Prurito grave è stato riportato nel 23% dei pazienti randomizzati nel braccio OCALIVA 10 mg al giorno, nel 19% dei pazienti nel braccio OCALIVA in titolazione, e nel 7% dei pazienti nel braccio placebo. Il tempo medio all’insorgenza del prurito grave era rispettivamente di 11, 158 e 75 giorni per i pazienti nei bracci OCALIVA 10 mg, OCALIVA in titolazione e placebo, rispettivamente. Le strategie di gestione comprendono l’aggiunta di resine leganti gli acidi biliari o antistaminici, la riduzione della dose, la riduzione della frequenza delle assunzioni e/o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Medicinali influenzati dall’acido obeticolico. Warfarin : Il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) si riduce a seguito della co-somministrazione di warfarin e acido obeticolico. L’INR deve essere monitorato e la dose di warfarin aggiustata, se necessario, per mantenere l’intervallo INR target quando si co-somministrano acido obeticolico e warfarin. Interazione con substrati CYP1A2 con indice terapeutico stretto : L’acido obeticolico potrebbe aumentare l’esposizione a medicinali che sono substrati di CYP1A2 assunti in concomitanza. Si raccomanda monitoraggio terapeutico dei substrati di CYP1A2 con stretto indice terapeutico (es. teofillina e tizanidina).Medicinali che influenzano l’acido obeticolico. Resine leganti gli acidi biliari : Le resine leganti gli acidi biliari quali colestiramina, colestipolo o colesevelam adsorbono e riducono l’assorbimento degli acidi biliari, potendo pertanto ridurre l’efficacia dell’acido obeticolico. Quando sono somministrate resine leganti gli acidi biliari, l’acido obeticolico deve essere assunto almeno 4-6 ore prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di una resina per gli acidi biliari o all’intervallo maggiore possibile.

Riepilogo del profilo di sicurezza: Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state prurito (63%) e affaticamento (22%). Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione si sono verificate nel 1% del braccio OCALIVA in titolazione e nell’11% del braccio OCALIVA 10 mg. La reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione è stata il prurito. Il più delle volte il prurito si verificava entro il primo mese di trattamento e tendeva a risolversi nel tempo con dosaggio costante. Tabella delle reazioni avverse: Nella tabella qui di seguito sono elencate le reazioni avverse osservate con OCALIVA nel corso dello studio clinico di fase III in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e per classe di frequenza. Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse in pazienti con PBC*

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune
Patologie endocrine		Anomalia della funzione tiroidea
Patologie del sistema nervoso		Capogiro
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale e disturbi addominali	Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito	Eczema, eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento	Edema periferico, piressia

^* Le reazioni avverse vengono definite come eventi che si verificano in una percentuale maggiore o uguale al 5% dei pazienti nel braccio di trattamento con acido obeticolico e con un’incidenza maggiore o uguale all’1% in più rispetto al braccio di trattamento con placebo. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Prurito : Circa il 60% dei pazienti presentava in anamnesi prurito all’arruolamento nello studio di fase III. Generalmente il prurito legato al trattamento si presentava entro il primo mese dall’inizio del trattamento. Rispetto ai pazienti che avevano iniziato con 10 mg una volta al giorno nel braccio OCALIVA 10 mg, i pazienti nel braccio OCALIVA in titolazione presentavano una minore incidenza di prurito (70% e 56%, rispettivamente) e un minore tasso di interruzione a causa del prurito (10% e 1%, rispettivamente). Le percentuali di pazienti che richiedevano interventi (vale a dire, aggiustamenti del dosaggio, interruzioni del trattamento o inizio di antistaminici o di resine leganti gli acidi biliari) erano pari al 41% nel braccio OCALIVA 10 mg, al 34% nel gruppo OCALIVA in titolazione ed al 19% nel gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: Non esistono dati relativi all’uso di acido obeticolico in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di acido obeticolico durante la gravidanza. Allattamento: Non è noto se l’acido obeticolico sia escreto nel latte materno. In base agli studi sugli animali e alla risposta farmacologia voluta, l’acido obeticolico non sembra interferire con l’allattamento al seno o con la crescita o lo sviluppo di un bambino allattato al seno. Va presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con acido obeticolico considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna (vedere paragrafo 5.3). Fertilità: Non sono disponibili dati sulla fertilità nell’uomo. Gli studi sugli animali non evidenziano effetti diretti o indiretti sulla fertilità o sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

OCALIVA 5 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di acido obeticolico. OCALIVA 10 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di acido obeticolico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina (E460), Sodio amido glicolato (Tipo A), Magnesio stearato. Rivestimento della compressa: Alcol polivinilico, parzialmente idrolizzato (E1203), Biossido di titanio (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talco (E553b), Ossido di ferro giallo (E172).

La più alta esposizione a una singola dose di acido obeticolico in volontari sani è stata pari a 500 mg. Dosi ripetute di 250 mg sono state somministrate per 12 giorni consecutivi e alcuni soggetti hanno manifestato prurito e innalzamenti reversibili delle transaminasi epatiche. Nei pazienti con PBC che ricevevano OCALIVA 25 mg una volta al giorno (2,5 volte il dosaggio più alto raccomandato) o 50 mg una volta al giorno (5 volte il dosaggio più alto raccomandato), sono stati segnalati un aumento dose-dipendente dell’incidenza di reazioni avverse di tipo epatico (es.: ascite, riacutizzazione di colangite biliare primitiva, ittero di nuova insorgenza), e innalzamenti di transaminasi e bilirubina (fino a più di 3 volte il limite superiore della norma [ULN]). Nel caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente osservati e gestiti con una terapia di supporto, a seconda dei casi.