Nulojix 25 mg/ml soluzione per infuzione polvere + concentrato siringa (plastica) - 2 flaconcini + 2 siringhe

Il trattamento deve essere prescritto e supervisionato da un medico specialista con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e dei pazienti con trapianto renale. Belatacept non è stato studiato in pazienti con Reattività contro Pannello Linfocitario (PRA) > 30% (che spesso richiedono maggiore immunosopressione). A causa del rischio di un alto carico totale di immunosoppressione, in questi pazienti belatacept deve essere usato solo dopo aver considerato una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.4). Posologia La dose raccomandata si basa sul peso corporeo del paziente (kg). La dose e la frequenza del trattamento sono riportate di seguito. Tabella 1: Dose di belatacept per i riceventi di trapianto renale

Fase iniziale	Dose
Giorno del trapianto, prima dell’impianto (Giorno 1)	10 mg/kg
Giorno 5, Giorno 14 e Giorno 28	10 mg/kg
Fine della settimana 8 e della settimana 12 dopo il trapianto	10 mg/kg
Fase di mantenimento	Dose
Ogni 4 settimane (± 3 giorni), iniziando alla fine della settimana 16 dopo il trapianto	5 mg/kg

Per maggiori dettagli sul calcolo della dose, vedere paragrafo 6.6. I pazienti non richiedono pre-medicazione prima della somministrazione di belatacept. NULOJIX deve essere somministrato in combinazione con un’induzione di basiliximab, micofenolato mofetile, e corticosteroidi. La riduzione progressiva dei corticosteroidi nei pazienti che assumono belatacept deve essere implementata con cautela, in particolare nei pazienti che hanno da 4 a 6 incompatibilità (mismatch) nei confronti degli antigeni leucocitari umani (HLA) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) Negli studi clinici sono state riportate con la somministrazione di belatacept reazioni infusionecorrelate. Se si verificasse una grave reazione allergica o anafilattica, la terapia con belatacept deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata (vedere paragrafo 4.4). Il monitoraggio terapeutico di belatacept non è richiesto. Durante gli studi clinici, non ci sono state modifiche della dose di belatacept a seguito di modifiche del peso corporeo inferiori al 10%. Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione renale Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei protocolli sul trapianto renale non sono stati studiati pazienti con compromissione epatica, perciò non può essere raccomandata una modifica della dose di belatacept nella compromissione epatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di belatacept nei bambini e negli adolescenti da 0 a 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione NULOJIX è per solo uso endovenoso. La soluzione diluita deve essere somministrata come infusione endovenosa ad una velocità relativamente costante in 30 minuti. L’infusione della prima dose deve essere effettuata nell’immediato periodo preoperatorio o durante l’intervento, ma prima del completamento delle anastomosi vascolari del trapianto. Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

I riceventi di trapianto che sono sieronegativi per il virus di Epstein-Barr (EBV) o il cui sierostato sia sconosciuto. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4).

Disordini linfoproliferativi post-trapianto (PTLD) Negli studi di Fase 2 e 3 (3 studi), l’incidenza di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con belatacept che nei pazienti trattati con ciclosporina (vedere paragrafo 4.8). I riceventi di trapianto trattati con belatacept che sono sieronegativi per l’EBV presentano un rischio aumentato di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (vedere paragrafo 4.8). La sierologia dell’EBV deve assere accertata prima di iniziare la somministrazione di belatacept. I riceventi di trapianto che sono sieronegativi o il cui sierostato sia sconosciuto non devono ricevere belatacept (vedere paragrafo 4.3). In aggiunta alla sieronegatività per l’EBV, altri fattori di rischio noti per i PTLD includono infezioni da citomegalovirus (CMV) e terapia di deplezione delle cellule T, che era più comunemente usata per trattare il rigetto acuto nei pazienti riceventi belatacept negli studi clinici di fase 3 (vedere paragrafo 5.1). I PTLD nei pazienti trattati con belatacept si sono presentate molto di frequente a carico del sistema nervoso centrale (SNC). I medici devono tenere in considerazione i PTLD nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti. Infezioni L’utilizzo di immunosoppressori, incluso belatacept, può aumentare la suscettibilità alle infezioni, incluse infezioni fatali, infezioni opportunistiche, tubercolosi, ed herpes (vedere di seguito le avvertenze sulla leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) ed anche il paragrafo 4.8). La profilassi per il CMV è raccomandata per almeno 3 mesi dopo il trapianto, in particolare per i pazienti ad aumentato rischio di infezioni da CMV. La profilassi per la polmonite pneumocistica è raccomandata per almeno 6 mesi dopo il trapianto. Negli studi clinici la tubercolosi era più frequentemente osservata nei pazienti che ricevevano belatacept che in quelli che ricevevano ciclosporina (vedere paragrafo 4.8). La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti che attualmente risiedono o hanno precedentemente vissuto in paesi con un’alta prevalenza di casi di tubercolosi. I pazienti devono essere valutati per la tubercolosi e sottoposti a test per infezioni latenti prima di iniziare belatacept. Prima dell’utilizzo di belatacept deve essere istituito un trattamento adeguato delle infezioni latenti da tubercolosi. Leucoencefalopatia multifocale progressiva La PML è una rara, infezione opportunistica del SNC, spesso con rapida progressione e fatale, causata dal virus Jhon Cunningham (JC). Negli studi clinici con belatacept, 2 casi di PML sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto belatacept a dosi più elevate del regime raccomandato. Negli studi di belatacept nel trapianto renale, un caso di PML è stato riportato in un paziente che aveva ricevuto come trattamento concomitante un antagonista del recettore dell’IL-2, micofenolato mofetil e corticosteroidi. Negli studi nel trapianto di fegato, il paziente riceveva MMF e corticosteroidi come trattamento concomitante. Poiché un aumentato rischio di PML e di altre infezioni è stato associato ad elevati livelli di immunosoppressione complessiva, le dosi raccomandate di belatacept e degli immunosoppressori concomitanti, inclusi MMF o MPA, non devono essere superate (vedere paragrafo 4.5). La diagnosi ed il trattamento precoce potrebbero mitigare l’impatto della PML. I medici devono tenere in considerazione la PML nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti. La PML è solitamente diagnosticata mediante imaging cerebrale, incluse la risonanza magnetica (RMI) o la tomografia computerizzata (TC), e mediante la ricerca nel fluido cerebrospinale (CSF) del virus a DNA JC mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR). Quando il sospetto clinico per la PML è elevato, la biopsia cerebrale deve essere tenuta in considerazione nei soggetti se la diagnosi di PML non può essere stabilita mediante CSF PCR e neuroimaging. Si raccomanda la consultazione con un neurologo per qualsiasi caso sospetto o confermato di PML. Se è diagnosticata la PML, si raccomanda una riduzione o un’interruzione dell’immunosoppressione tenendo in considerazione il rischio per il trapianto. La plasmaferesi potrebbe accelerare la rimozione di belatacept. Tumori maligni In aggiunta ai PTLD, i pazienti che ricevono un regime immunosuppressivo, incluso belatacept, hanno un rischio aumentato per i tumori maligni, inclusi i tumori della pelle (vedere paragrafo 4.8). L’esposizione alla luce solare ed alla luce ultravioletta (UV) deve essere limitata indossando un abbigliamento protettivo ed utilizzando una crema solare con un elevato fattore di protezione. Trombosi dell’organo trapiantato Un aumento dell’incidenza di trombosi nell’organo trapiantato è stata osservata negli studi clinici nel periodo post-trapianto in riceventi di allotrapianto da donatore con criteri estesi. Nell’esperienza postmarketing in pazienti con altri fattori di rischio predisponenti alla trombosi del rene allotrapiantato, si è verificata trombosi del rene allotrapiantato quando la dose iniziale di globulina anti-timociti, come induzione immunosoppressiva, è stata co-somministrata allo stesso tempo o quasi allo stesso tempo della prima dose di belatacept (vedere paragrafo 4.8). Trapianto di fegato La sicurezza e l’efficacia di belatacept non sono state stabilite in pazienti con trapianto di fegato, e perciò tale uso non è raccomandato. In un singolo studio clinico di Fase 2 in pazienti con trapianto di fegato de novo, un aumento del numero di decessi è stato osservato in 2 di 3 regimi di belatacept studiati. Questi regimi di dose di belatacept differivano da quelli studiati nei riceventi di trapianto renale (vedere paragrafo 5.1). Uso concomitante con altri agenti immunosoppressori Negli studi clinici Belatacept è stato somministrato con i seguenti agenti immunosoppressori: basiliximab, un MPA e corticosteroidi. Terapie di deplezione dei linfociti e MPA: poiché il carico totale dell’immunosoppressione è un fattore di rischio per i tumori maligni e per le infezioni opportunistiche, devono essere evitate dosi più elevate di quelle raccomandate dei farmaci immunosoppressori concomitanti. Le terapie di deplezione dei linfociti per il trattamento del rigetto acuto devono essere usate con cautela. Pazienti conPRA alto spesso richiedono un incremento dell’immunosopressione. Belatacept non è stato studiato in pazienti con PRA > 30% (vedere paragrafo 4.2). Riduzione progressiva dei corticosteroidi: la riduzione progressiva dei corticosteroidi nei pazienti che assumono belatacept deve essere implementata con cautela, in particolare nei pazienti ad alto rischio immunologico, come quelli che hanno da 4 a 6 incompatibilità HLA. Nell’esperienza post-marketing, l’uso di belatacept in concomitanza con un’induzione di basiliximab, micofenolato mofetile ed una riduzione progressiva dei corticosteroidi a 5 mg/die entro la Settimana 6 post-trapianto è stato associato ad un aumento del tasso di rigetto acuto, in particolare di rigetto di Grado III. Tali rigetti di Grado III sono insorti in pazienti aventi da 4 a 6 incompatibilità HLA (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Per i pazienti che potrebbero essere trasferiti da belatacept ad un altro immunosoppressore, i medici devono tenere in considerazione l’emivita di belatacept di 8-10 giorni per evitare potenziali iper- o ipo-immunosoppressione a seguito dell’interruzione di belatacept. Reazioni allergiche Reazioni infusione-correlate sono state riportate con la somministrazione di belatacept negli studi clinici. Non è richiesto un pre-trattamento dei pazienti per prevenire le reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8). Deve essere esercitata speciale cautela nei pazienti con una storia di reazioni allergiche a belatacept o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L’anafilassi è una delle reazioni registrate negli studi di sorveglianza post-marketing (vedere paragrafo 4.8). Se si verificasse una qualsiasi reazione allergica grave o una reazione anafilattica, la terapia con NULOJIX deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. Vaccinazioni La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto durante il trattamento con belatacept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci sebbene questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Processo autoimmune Esiste una preoccupazione teorica che il trattamento con belatacept possa aumentare il rischio di processi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8). Immunogenicità Benché ci siano stati pochi pazienti che hanno sviluppato anticorpi e che non ci sia stata una correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi, i dati sono troppo limitati per effettuare una valutazione definitiva (vedere paragrafo 4.8). La sicurezza e l’efficacia di ritrattamento con belatacept non è stata studiata. Il potenziale impatto di anticorpi preesistenti a belatacept deve essere preso in considerazione quando si considera il ritrattamento con belatacept successivamente a una interruzione prolungata, particolarmente in pazienti che non hanno ricevuto una continua immunosopressione. Pazienti sotto regime dietetico sodio controllato Questo medicinale contiene 0,65 mmol o 15 mg di sodio per flaconcino. Questo corrisponde a 1,95 mmol (o 45 mg) di sodio per una dose massima di 3 flaconcini. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si trattano pazienti sotto regime dietetico sodio controllato.

Belatacept è una proteina di fusione per la quale non è attesa una metabolizzazione da parte degli enzimi del citocromo P450 (CYP) e della UDP-glucuronosiltransferasi (UGT). Belatacept non sembra avere effetti diretti rilevanti sui livelli di citochine nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato o nei volontari sani. Belatacept non dovrebbe, quindi, influire sugli enzimi del citocromo P450 tramite effetti sulle citochine. Non ci si attende che belatacept interrompa il ricircolo enteroepatico dell’MPA. Ad una data dose di MMF, corrisponde un’esposizione all’MPA approssimativamente 40% più elevata con la cosomministrazione di belatacept rispetto alla co-somministrazione con ciclosporina. La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto, durante trattamento con belatacept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci sebbene questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di reazioni avverse associato agli agenti immunosoppressori è spesso difficile da stabilire a causa della malattia di base ed all’utilizzo concomitante di molteplici medicinali. Le reazioni avverse serie più comuni (≥ 2%) riportate con entrambi i regimi di belatacept (più intenso [MI] e meno intenso [LI]) cumulativi fino all’Anno 3 sono state infezioni del tratto urinario, infezioni da CMV, piressia, aumento della creatinina ematica, pielonefrite, diarrea, gastroenteriti, disfunzione dell’organo trapiantato, leucopenia, polmonite, carcinoma a cellule basali, anemia, disidratazione. Le reazioni avverse più comunemente riportate (≥ 20%) tra i pazienti trattati con entrambi i regimi a base di belatacept (MI e LI) fino all’Anno 3 sono state diarrea, anemia, infezioni del tratto urinario, edema periferico, costipazione, ipertensione, piressia, nausea, disfunzione dell’organo trapiantato, tosse, vomito, leucopenia, ipofosfatemia, e cefalea. Le reazioni avverse che hanno portato ad una interruzione o sospensione di belatacept nel ≥ 1% dei pazienti fino all’Anno 3 sono state trombosi della vena renale e infezione da CMV. Tabella delle reazioni avverse Nella tabella 2 è elencata, secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, la lista di reazioni avverse con almeno una sospettata relazione causale, riportata negli studi clinici cumulativamente fino all’Anno 3 e aggregata per entrambi i regimi di belatacept (MI e LI). Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Reazioni avverse negli studi clinici

Infezioni ed infestazioni
Molto comune	infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezione* da citomegalovirus, bronchiti
Comune	sepsi, polmonite, influenza, gastroenterite, herpes zoster, sinusite, herpes simplex, candidiasi orale, pielonefrite, onicomicosi, infezione da virus BK, infezione del tratto respiratorio, candidiasi, rinite, cellulite, infezione della ferita, infezione localizzata, infezione da herpes virus, infezione fungina, infezione fungina della cute
Non comune	leucoencefalopatia multifocale progressiva*, infezione fungina cerebrale, colite da citomegalovirus (CMV), nefropatia associata a polioma-virus, herpes genitale, infezione da stafilococco, endocardite, tubercolosi*, bronchiettasia, osteomielite, strongiloidiasi,infezione da blastocisti, giardiasi, linfangite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)*
Comune	carcinoma a cellule squamose della cute, carcinoma a cellule basali, papilloma cutaneo
Non comune	patologia linfoproliferativa associata a EBV**, cancro ai polmoni, cancro rettale, cancro mammario, sarcoma, sarcoma di kaposi, cancro della prostata, carcinoma della cervice, cancro della laringe, linfoma, mieloma multiplo, carcinoma a cellule transizionali
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	anemia, leucopenia
Comune	trombocitopenia, neutropenia, leucocitosi, policitemia, linfopenia
Non comune	monocitopenia, anemia aplastica pura, agranulocitosi, emolisi, ipercoagulazione
Disturbi del sistema immunitario
Comune	diminuzione dell’immunoglobulina G ematica, diminuzione dell’immunoglobulina M ematica
Non comune	ipogammaglobulinemia, allergia stagionale
Disordini endocrini
Comune	cushingoide
Non comune	insufficienza surrenale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	ipofosfatemia, ipokaliemia, dislipidemia, iperkaliemia, iperglicemia, ipocalcemia
Comune	aumento di peso, diabete mellito, disidratazione, diminuizione di peso, acidosi, ritenzione di liquidi, ipercalcemia, ipoproteinemia
Non comune	chetoacidosi diabetica, piede diabetico, alcalosi, dimunizione dell’appetito, carenza di vitamina D
Disturbi psichiatrici
Molto comune	insonnia, ansia
Comune	depressione
Non comune	sogni anormali, cambiamento dell’umore, sindrome da deficit di attenzione e iperattività, diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea
Comune	tremore, parestesia, ictus cerebrovascolare, capogiro, sincope, letargia, neuropatia periferica
Non comune	encefalite, sindrome* di Guillain-Barré, edema cerebrale, diminuzione della pressione intracranica, encefalopatia, convulsione, emiparesi, demielinizzazione, paralisi facciale, disgeusia, disordine cognitivo, deterioramento della memoria, emicrania, senso di bruciore, neuropatia diabetica, sindrome delle gambe senza riposo
Disturbi visivi
Comune	cataratta, iperemia oculare, visione offuscata
Non comune	retiniti, congiuntiviti, infiammazione dell’occhio, cheratite, fotofobia, edema della palpebra
Disturbi uditivi e del labirinto
Comune	vertigine, dolore all’orecchio, tinnito
Non comune	ipoacusia
Patologie cardiache
Comune	tachicardia, bradicardia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, angina pectoris, ipertrofia ventricolare sinistra
Non comune	sindrome coronarica acuta, blocco atrioventricolare di secondo grado, malattia della valvola aortica, aritmia sopraventricolare
Patologie vascolari
Molto comune	ipertensione, ipotensione
Comune	shock, infarto, ematoma, linfocele, angiopatia, fibrosi delle arterie
Non comune	trombosi venosa, trombosi delle arterie, tromboflebiti, stenosi delle arterie, claudicazione intermittente, vampata
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea, tosse
Comune	edema polmonare, respiro sibilante, ipocapnia, ortopnea, epistassi, dolore orofaringeo
Non comune	sindrome distress respiratoria acuta, ipertensione polmonare, polmoniti, emottisi, broncopolmonite, respirazione dolorosa, effusione pleurica, sindrome di apnea nel sonno, disfonia, lesioni bollose orofaringee
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, costipazione, nausea, vomito, dolore addominale
Comune	dispepsia, stomatite aftosa, ernia addominale
Non comune	patologie gastrointestinali, pancreatiti, ulcera nell’intestino crasso, melena, ulcera gastroduodenale, emorragia rettale, ostruzione piccolo intestino, cheilite, iperplasia gengivale, dolore alla ghiandola salivare, cambiamento di colore delle feci
Patologie epatobiliari
Comune	epatite citolitica, esame della funzionalità epatica anormale
Non comune	colelitiasi, cisti epatica, steatosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	acne, prurito, alopecia, lesioni cutanee, rash, sudorazione notturna, iperidrosi
Non comune	psoriasi, crescita anormale dei capelli, onicoclasi, ulcerazioni del pene, gonfiore facciale, tricorressi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	artralgia, dolore dorsale, dolore alle estremità
Comune	mialgia, debolezza muscolare, dolore osseo, gonfiore delle articolazioni, disturbo dei dischi intervertebrali, articolazioni bloccate, spasmi muscolari, osteoartriti
Non comune	disturbo del metabolismo osseo, osteite, osteolisi, sinovite
Patologie renali e urinarie
Molto comune	proteinuria, aumentata creatinina ematica, disuria, ematuria
Comune	necrosi tubulare renale, trombosi* della vena renale, stenosi dell’arteria renale, glicosuria, idronefrosi, reflusso vescicoureterale, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, nicturia
Non comune	Trombosi* dell’arteria renale, nefriti, nefrosclerosi, atrofia tubulare renale, cistite emorragica, fibrosi renale
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella
Non comune	epididimite, priapismo, displasia cervicale, massa mammaria, dolore testicolare, ulcerazione vulvare, vulvovaginite atrofica, infertilità, edema scrotale
Patologie congenite familiari e genetiche
Comune	idrocele
Non comune	ipofosfatasia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	edema periferico, piressia
Comune	dolore toracico, affaticamento, malessere, guarigione compromessa
Non comune	reazione* correlata all’infusione, irritabilità, fibrosi, infiammazione, ricorrenza della malattia, sensazione di caldo, ulcera
Esami diagnostici
Comune	aumento della proteina-c reattiva, aumento dell’ormone paratiroideo nel sangue
Non comune	aumento degli enzimi pancreatici, aumento della troponina, sbilanciamento elettrolitico, aumento dell’antigene prostata-specifico, aumento dell’acido urico nel sangue, diminuzione della diuresi, diminuzione di glucosio nel sangue, diminuzione dei linfociti CD4
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Molto comune	disfunzione dell’organo trapiantato
Comune	nefropatia cronica da trapianto (CAN), ernia incisionale
Non comune	fallimento del trapianto, reazione alla trasfusione, deiscenza della ferita, frattura, rottura del tendine, ipotensione da procedura, ipertensione da procedura, ematoma post-procedurale, dolore da procedura, cefalea da procedura, contusione

*Vedere paragrafo "Descrizione delle reazioni avverse selezionate". **Include tutti gli eventi riportati su una mediana di 3,3 anni negli studi di Fase 3, ed una mediana di approssimativamente 7 anni negli studi di Fase 2. Estensione a lungo termine nello Studio 1 e Studio 2 Dei 1209 pazienti randomizzati e trapiantati nei due studi di Fase 3 (vedere paragrafo 5.1), 761 pazienti hanno continuato dopo l’Anno 3 in un periodo di estensione a lungo termine per un massimo di ulteriori 4 anni e hanno continuato a ricevere il farmaco in studio in base al trattamento a loro inizialmente assegnato. Rispetto ai risultati dei primi 3 anni, durante il periodo di estensione a lungo termine in aperto a 4 anni, non sono state rilevate nuove reazioni avverse o una incidenza crescente di reazioni avverse (elencate sopra a partire dal periodo iniziale di 3 anni). Descrizione delle reazioni avverse selezionate Tumori maligni e malattia linfoproliferativa post-trapianto Le frequenze di tumori maligni all’Anno 1 ed all’Anno 3 anni sono mostrate nella Tabella 3, ad eccezione dei casi di PTLD che sono presentate ad 1 anno e a > 3 anni (le mediane dei giorni di follow-up sono state 1199 giorni per belatacept MI, 1206 giorni per belatacept LI, e 1139 giorni per ciclosporina). La frequenza di neoplasie maligne all’Anno 3, escludendo i tumori della pelle nonmelanoma, era simile nei gruppi belatacept LI e ciclosporina e più elevata nel gruppo belatacept MI. I PTLD si sono verificati ad un tasso più alto in entrambi i gruppi in trattamento con belatacept rispetto a ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Tumori della pelle non-melanoma si sono verificati meno frequentemente con il regime LI di belatacept che con ciclosporina o regime MI di belatacept. Tabella 3: Tumori Maligni verificatesi per gruppo di trattamento (%) Fino all’Anno 3*

	Fino all’Anno 1
	Belatacept MI N= 477	Belatacept LI N= 472	Ciclosporina N= 476	Belatacept MI N= 477	Belatacept LI N= 472	Ciclosporina N= 476
Qualsiasi neoplasia maligna	3,4	1,9	3,4	8,6	5,7	7,1
Tumore della pelle nonmelanoma	1,0	0,2	1,5	4,2	1,5	3,6
Neoplasie maligne esclusi i tumori della pelle non melanoma	2,3	1,7	1,9	4,4	4,2	3,6
PTLD**	0,8	0,8	0,2	1,7	1,3	0,6
Tumori maligni esclusi i tumori della pelle non melanoma e PTLD	1,5	0,8	1,7	2,7	3,2	3,4

*Follow-up mediano di 1092 giorni per ogni gruppo di trattamento esclusi i PTLD negli studi aggregati. **Follow-up mediano per i PTLD di 1199 giorni per MI, 1206 giorni per LI, e 1139 giorni per ciclosporina negli studi aggregati. Nei 3 studi (uno studio di fase 2 e due studi di fase 3, Studio 1 e Studio 2), la frequenza cumulativa di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con belatacept al regime di dosaggio raccomandato (LI) (1,3%; 6/472) che nel gruppo ciclosporina (0,6%; 3/476), ed è stata la più elevata nel gruppo belatacept MI (1,7%; 8/477). Nove dei 14 casi di PTLD nei pazienti trattati con belatacept erano localizzate nel CNS; nel periodo di osservazione, 8 su 14 casi sono stati fatali (6 dei casi fatali interessavano il CNS). Dei 6 casi di PTLD nel regime LI, 3 interessavano il CNS e sono stati fatali. I pazienti sieronegativi per l’EBV che ricevono immunosoppressori presentano un rischio particolarmente aumentato di PTLD. Negli studi clinici, i riceventi di trapianto trattati con belatacept con uno stato sieronegativo per l’EBV erano ad un aumentato rischio di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810, rispettivamente). Al regime di dosaggio raccomandato di belatacept ci sono stati 404 riceventi EBV positivi e si sono verificati 4 casi di PTLD (1,0%); due dei quali presentatisi nel CNS. Durante il periodo di estensione a lungo termine, sono stati riportati tumori maligni (compresi i PTLD) nel 10,3%, 8,4% e 14,7% dei pazienti nei gruppi belatacept MI, belatacept LI, e ciclosporina, rispettivamente, nello Studio 1; e nel 19,2%, 13,3% e 16,1% dei pazienti nei gruppi belatacept MI, belatacept LI, e ciclosporina, rispettivamente, nello Studio 2. I casi di PTLD variavano in base allo stato sierologico. Nello Studio 1, è stato riportato un ulteriore caso di PTLD nel gruppo ciclosporina, in un paziente che era EBV sieropositivo al momento del trapianto. Nello Studio 2, tra i pazienti che erano EBV sieropositivi al momento del trapianto, si è verificato un caso di PTLD in ciascuno dei tre gruppi di trattamento. Tra i pazienti dello Studio 2 che erano EBV sieronegativi al momento del trapianto (per i quali non è raccomandato l’uso di belatacept), ci sono stati tre casi di PTLD nel gruppo belatacept LI, e nessuno nei gruppi belatacept MI e ciclosporina. Infezioni La frequenza di infezioni verificatesi per gruppo di trattamento all’Anno 1 e fino all’Anno 3 è mostrata nella Tabella 4. Il verificarsi complessivo di infezioni da tubercolosi e di infezioni non-gravi da herpes è stato maggiore per belatacept rispetto a ciclosporina. La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti residenti o che hanno precedentemente vissuto in paesi con una alta prevalenza di tubercolosi (vedere paragrafo 4.4). Complessivamente il verificarsi di infezioni da virus polioma e di infezioni fungine è stato numericamente più basso nel gruppo belatacept LI rispetto ai gruppi belatacept MI e ciclosporina. All’interno del programma clinico, ci sono stati 2 pazienti ai quali è stata diagnosticata PML. Un caso di PML fatale è stato riportato in uno studio di Fase 3 in un ricevente di trapianto renale trattato con il regime belatacept MI, un antagonista del recettore IL-2, MMF, e corticosteroidi per 2 anni. L’altro caso di PML è stato riportato in uno studio di Fase 2 in un ricevente di trapianto di fegato che aveva ricevuto 6 mesi di trattamento con un regime MI aumentato di belatacept, MMF a dosi più elevate della dose raccomandata e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Infezioni a carico del SNC sono state più frequenti nel gruppo belatacept MI (8 casi, incluso il caso di PML discusso sopra; 1,7%) rispetto ai gruppi belatacept LI (2 casi, 0,4%) e ciclosporina (un caso; 0,2%). L’infezione dell’SNC più comune è stata meningite da criptococco. Tabella 4: Infezioni verificatesi per gruppo di trattamento (%) Fino all’Anno 3*

	Fino all’Anno 1
	Belatacept MI N= 477	Belatacept LI N= 472	Ciclosporina N= 476	Belatacept MI N= 477	Belatacept LI N= 472	Ciclosporina N= 476
Infezioni ed infestazioni	70,7	71,8	73,7	79,2	82,0	80,6
Infezioni gravi	26,8	23,3	27,3	35,8	33,5	37,8
Infezioni virali	26,4	25,0	27,7	38,8	39,0	36,1
CMV	11,1	11,9	13,7	13,8	13,8	14,7
Poliomavirus	4,8	2,3	4,8	6,3	3,8	5,7
Herpes	8,0	6,6	6,1	15,5	14,2	10,7
Infezioni fungine	13,8	11,0	15,1	22,9	16,7	20,6
Tubercolosi	0,4	0,4	0,2	1,3	1,3	0,2

*Esposizione mediana di 1092 giorni per ogni gruppo di trattamento negli studi aggregati. Durante il periodo di estensione a lungo termine, si sono verificate infezioni gravi nel 30,3% e 23,5% dei pazienti nei gruppi belatacept MI e LI, rispettivamente, e nel 27.2% dei pazienti nel gruppo ciclosporina nello Studio 1; e nel 35,6% e 38,1% dei pazienti nei gruppi belatacept MI e LI, rispettivamente, e nel 37,9% dei pazienti nel gruppo ciclosporina nello Studio 2. C’è stato un caso di PML (Studio 1) verificatosi nel gruppo di ciclosporina 82 mesi dopo il trapianto (più di 56 giorni dopo la sospensione della terapia). Trombosi dell’organo trapiantato In uno studio di fase 3 in riceventi da donatori di reni con criteri di donazione estesi (ECD)(Studio 2), la trombosi del trapianto si è verificata più frequentemente nei gruppi trattati con belatacept (4,3% e 5,1% per i regimi MI e LI rispettivamente), rispetto al 2,2% per ciclosporina. In un altro studio di fase 3 nei riceventi da donatori vivi di reni e da donatori deceduti con criteri di donazione standard (Studio 1), l’incidenza di trombosi del trapianto era del 2,3% e dello 0,4% per i regimi MI e LI rispettivamente, rispetto a 1,8% per ciclosporina. In uno studio di fase 2, ci sono stati 2 casi di trombosi del trapianto, 1 in ognuno dei gruppi MI e LI (incidenza del 1,4% per entrambi) rispetto a 0 nel gruppo ciclosporina. In generale, questi eventi si sono verificati precocemente e la maggior parte è risultato in una perdita del trapianto. Nell’esperienza post-marketing in pazienti con altri fattori di rischio predisponenti alla trombosi del rene allotrapiantato, si è verificata trombosi del rene allotrapiantato quando la dose iniziale di globulina anti-timociti è stata co-somministrata allo stesso tempo o quasi allo stesso tempo della prima dose di belatacept (vedere paragrafo 4.4). Reazioni infusione-correlate L’anafilassi è stata riportata nel periodo post marketing (vedere paragrafo 4.4). Fino all’Anno 3, reazioni acute infusione-correlate (reazioni che si verificano entro un’ora dall’infusione) si sono verificate nel 5,5% dei pazienti nel gruppo belatacept MI e nel 4,4% dei pazienti nel gruppo LI. Le reazioni acute infusione-correlate più frequentemente riportate nei regimi di belatacept combinati, sono state ipotensione, ipertensione, vampate di calore e cefalea. La maggior parte degli eventi non era grave, era d’intensita da lieve a moderata e non sono stati ricorrenti. Nel confronto di belatacept con le infusioni di placebo, non ci sono state differenze nel tasso di eventi (le infusioni di placebo sono state somministrate alle Settimane 6 e 10 del regime di belatacept LI per mantenere il cieco tra i regimi MI e LI). Immunogenicità Gli anticorpi diretti contro le molecole di belatacept sono stati valutati in 796 riceventi di trapianto renale (551 dei quali trattati per almeno 3 anni) nei 2 studi di Fase 3. Ulteriori 51 pazienti sono stati trattati per una media di 7 anni nello studio di estensione a lungo termine di uno studio di Fase 2. Lo sviluppo di anticorpi anti-belatacept non è stato associato ad una clearance alterata di belatacept. Un totale di 45 pazienti su 847 (5,3%) ha sviluppato anticorpi durante il trattamento con belatacept. Nei singoli studi, la percentuale di pazienti con anticorpi variava dal 4,5% al 5,2% negli studi di Fase 3 fino a 11,8% nella fase di estensione a lungo termine dello studio di Fase 2. Tuttavia, il tasso di immunogenicità normalizzato per la durata di esposizione è stato omogeneo da 2,0 fino a 2,1 per 100 anni paziente nei tre studi. In 153 pazienti valutati per gli anticorpi almeno 56 giorni (approssimativamente 7 emivita) dopo la discontinuazione di belatacept, ulteriori 10 (6,5%) hanno sviluppato anticorpi. In generale, i titoli anticorpali sono stati bassi, solitamente non persistenti, e spesso diventavano non rilevabili con la continuazione del trattamento. Per valutare la presenza di anticorpi neutralizzanti, campioni provenienti da 29 pazienti con confermata attività di legame alla regione modificata dell’antigene 4 associato al linfocitaT citotossico (CTLA-4) della molecola sono stati valutati mediante determinazione in vitro; 8 (27,6%) pazienti hanno mostrato di possedere anticorpi neutralizzanti. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è chiara. Autoimmunità Negli studi clinici principali, il verificarsi di eventi autoimmuni non è stato frequente, essendosi verificato a tassi del 1,7%, 1,7%, e 1,9% entro l’Anno 3 per i gruppi MI, LI, e ciclosporina rispettivamente. Un paziente in trattamento con il regime belatacept MI ha sviluppato la sindrome di Guillain-Barré che ha portato alla sospensione del trattamento e che si è successivamente risolta. Nel complesso, le poche segnalazioni negli gli studi clinici suggeriscono che la prolungata esposizione a belatacept non predispone i pazienti ad un aumentato rischio di sviluppare eventi autoimmuni. Durante il periodo di estensione a lungo termine, gli eventi autoimmuni si sono verificati nel 2,6% e 3,0% dei pazienti nei gruppi belatacept MI e LI, rispettivamente, e nel 3,7% dei pazienti nel gruppo ciclosporina nello Studio 1; e nel 5,8% e 3,5% dei pazienti nei gruppi belatacept MI e LI, rispettivamente, e nello 0% dei pazienti nel gruppo ciclosporina nello Studio 2. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne Donne potenzialmente fertili devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con belatacept e fino ad 8 settimane dopo l’ultima dose di trattamento poichè il rischio potenziale sullo sviluppo embrio/fetale non è noto. Gravidanza Non ci sono dati adeguati di utilizzo di belatacept in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano un effetto nocivo diretto o indiretto sullo sviluppo embrio/fetale per dosi fino a 16 volte e 19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base dell’AUC. In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale nei ratti, sono stati osservati limitati cambiamenti nella funzione immune per dosi 19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base della AUC (vedere paragrafo 5.3). Belatacept non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza almeno che non sia chiaramente necessario. Allattamento Gli studi nei ratti hanno dimostrato l’escrezione di belatacept nel latte. Non è noto se belatacept si escreto nel latte umano (vedere paragrafo 5.3). Le donne non devono allattare con latte materno mentre sono in trattamento con un regime a base di belatacept. Fertilità Non ci sono dati sull’uso di belatacept ed l’effetto sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti, belatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 250 mg di belatacept. Dopo ricostituzione, ogni ml di concentrato contiene 25 mg di belatacept. Belatacept è una proteina di fusione prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese. Eccipiente con effetti noti Ciascun flaconcino contiene 0,65 mmol di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Saccarosio Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Sodio Cloruro Sodio idrossido (per aggiustamento pH) Acido cloridrico (per aggiustamento pH)

Dosi singole fino 20 mg/kg sono state somministrate senza apparente effetto tossico. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e di istituire un appropriato trattamento sintomatico.