Novothirteen 2.500 ui polvere e solvente per soluzione iniettabile uso endovenoso polvere 2.500 ui flaconcino (vetro) solvente 3,2 ml: flaconcino (vetro) - 1 flaconcino di polvere + 1 flaconcino di solvente + 1 adattatore per flaconcino

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dei disordini rari della coagulazione. Il deficit congenito della subunità A del fattore XIII deve essere confermato da procedure diagnostiche che includono l’attività e la determinazione del titolo anticorpale del fattore XIII e la genotipizzazione se applicabile. Posologia La potenza di questo medicinale è espressa in unità internazionali (UI). Sebbene espressa nelle stesse unita (UI), la posologia di NovoThirteen è diversa dallo schema posologico degli altri prodotti contenenti fattore XIII (vedere paragrafo 4.4). La dose raccomandata è di 35 UI/kg di peso corporeo una volta al mese (ogni 28 giorni ± 2 giorni), somministrata in bolo endovenoso. Sulla base dell’attuale concetrazione di NovoThirteen, il volume (in millilitri) da somministrare in pazienti che pesano almeno 24 kg può essere calcolato tramite la seguente formula: Volume della dose in ml = 0,042 x peso corporeo del soggetto (kg) Un aggiustamento della dose può essere considerato necessario dal medico in alcune situazioni in cui la prevenzione del sanguinamento non è appropriatamente coperta dalla dose raccomandata di 35 UI/kg/mese. Quest’aggiustamento della dose deve essere basato sui livelli di attività del fattore XIII. Si raccomanda di monitorare i livelli di attività di NovoThirteen usando il test di attività standard per il fattore XIII. Popolazione pediatrica Quando NovoThirteen è usato in pazienti in età pediatrica, nessun aggiustamento della dose è necessario e deve essere usata la dose di 35 UI/kg di peso corporeo (vedere paragrafo 5.2 ’Popolazione pediatrica’). Tuttavia, se il paziente in età pediatrica pesa meno di 24 kg, per gestire la dose nei bambini piccoli, NovoThirteen ricostituito deve essere ulteriormente diluito con 6 ml di cloruro di sodio per soluzione iniettabile allo 0,9% (vedere paragrafo 6.6 ’Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione – Uso nella popolazione pediatrica’). Il volume della dose per i bambini piccoli può essere calcolato utilizzando la seguente formula: Volume della dose in ml =0,117 x kilogrammo di peso corporeo. Il calcolo del fattore di correzione 0,117 è legato alla quantità esatta del prodotto e non al valore nominale del prodotto. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Modo di somministrazione Uso endovenoso. La preparazione deve essere somministrata in bolo endovenoso lento a una velocità massima di 2 ml/minuto. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Considerando che la posologia e la concentrazione del fattore XIII in NovoThirteen sono diverse dagli altri prodotti contenenti fattore XIII, deve essere fatta particolare attenzione nel calcolo della dose appropriata per i singoli pazienti (vedere la formula del volume della dose fornita nel paragrafo 4.2). Deficit congenito della subunità B del fattore XIII In pazienti con deficit del fattore XIII, NovoThirteen non è efficace se utilizzato per il trattamento di profilassi mensile delle emoragie nei pazienti con deficit congenito della subunità B del fattore XIII. Il deficit della subunità B del fattore XIII è associato a un’emivita molto ridotta della subunità A attiva somministrata farmacologicamente. Il deficit della subunità dei pazienti deve essere determinato prima del trattamento con procedure diagnostiche appropriate incluse l’attività e la determinazione del titolo anticorpale del fattore XIII e, se applicabile, la genotipizzazione. Trattamento al bisogno Il trattamento al bisogno di emorragie acute o spotting con NovoThirteen è stato consentito come protocollo nella fase finale del programma di sviluppo clinico. Un paziente è stato trattato al bisogno nell’estensione di uno studio di fase 3b (F13CD–3720). IL trattamento al bisogno è stato seguito anche in uno studio di sicurezza non–interventistico post–autorizzativo (NN1841–3868). Fino a quando non sono disponibili ulteriori risultati, in tali situazioni deve essere considerato un trattamento alternativo. Reazioni allergiche Poiché NovoThirteen contiene una proteina ricombinante, può causare reazioni allergiche, incluse reazioni anafilattiche. I pazienti devono essere informati dei segni precoci di reazioni di ipersensibilità (compresi orticaria, orticaria generalizzata, senso di pesantezza al torace, sibilo, ipotensione) e anafilassi. Se si verificano reazioni allergiche o di tipo anafilattico, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta e non si devono somministrare ulteriori trattamenti con NovoThirteen. Formazione di inibitori: La formazione di inibitori contro NovoThirteen non è stata rilevata negli studi clinici. Si possono sospettare inibitori in caso di assenza di risposta terapeutica che si osserva come emorragia o dimostrata tramite risultati di laboratorio inclusa l’attività del fattore XIII che non raggiunge i livelli previsti. Se si sospetta la presenza di inibitori è necessario eseguire l’analisi degli anticorpi. I pazienti nei quali è nota la presenza di anticorpi neutralizzanti contro il fattore XIII non devono essere trattati con il fattore XIII ricombinante senza un attento monitoraggio. Rischio tromboembolico: Il prodotto ricostituito deve essere maneggiato in conformità con il paragrafo 6.3. Deve essere evitata la conservazione inappropriata del prodotto dopo la ricostituzione poiché può determinare una perdita della sterilità e livelli aumentati di NovoThirteen attivato non–proteoliticamente. Livelli aumentati di NovoThirteen attivato possono aumentare il rischio di trombosi. In caso di predisposizione a trombosi, è necessario prestare attenzione poiché NovoThirteen ha un effetto stabilizzante sulla fibrina. Può verificarsi una stabilizzazione del trombo che determina un maggiore rischio di occlusioni dei vasi. Compromissione della funzionalità epatica I pazienti con compromissione della funzionalità epatica non sono stati studiati. NovoThirteen potrebbe non essere efficace nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica se questa è tanto grave da comportare livelli ridotti delle subunità B del fattore XIII. I livelli di attività del fattore XIII devono essere monitorati nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Pazienti anziani L’esperienza clinica nella somministrazione di NovoThirteen in pazienti anziani affetti da deficit congenito del fattore XIII è limitata. Insufficienza renale I pazienti affetti da insufficienza renale che richiede la dialisi non sono stati esaminati negli studi clinici. Contenuto di sodio Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per iniezione, indicando che è essenzialmente ’senza sodio’.

Non sono disponibili dati clinici sull’interazione tra NovoThirteen e altri medicinali. Sulla base dello studio pre–clinico (vedere paragrafo 5.3) si consiglia di non combinare NovoThirteen ed il fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa).

Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa più frequente è ’cefalea’ riportata nel 37% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse In studi clinici, NovoThirteen è stato somministrato in 82 pazienti affetti da deficit congenito della subunità A del fattore XIII (3112 dosi di NovoThirteen). La descrizione della frequenza di tutte le reazioni avverse identificate negli 82 pazienti affetti da deficit congenito del fattore XIII esposti negli studi clinici sono presentate nella tabella seguente secondo la classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1. 000 a <1/100), raro (≥ 1 / 10.000 a <1/1.000), molto rare (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)	Leucopenia e neutropenia aggravata
Patologie del sistema nervoso
Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)	Cefalea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)	Dolore agli arti
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)	Dolore nel sito di iniezione
Esami diagnostici
Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)	Anticorpi non neutralizzanti
Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)	Aumento del D–dimero della fibrina

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Un paziente con neutropenia preesistente ha manifestato un lieve peggioramento della neutropenia e leucopenia durante il trattamento con NovoThirteen. In seguito all’interruzione di NovoThirteen la conta dei neutrofili è tornata ai livelli simili a quelli precedenti al trattamento con NovoThirteen. Gli anticorpi non neutralizzanti sono stati osservati in 4 degli 82 pazienti esposti affetti da deficit congenito del fattore XIII. I quattro eventi di anticorpi non neutralizzati si sono verificati in pazienti di età inferiore a 18 anni (8, 8, 14 e 16 anni). Tali anticorpi sono stati rilevati all’inizio del trattamento con NovoThirteen. A tutti e 4 i pazienti sono state somministrate almeno 2 dosi di NovoThirteen. 3 dei pazienti hanno interrotto lo studio e sono tornati al loro precedente trattamento. Uno ha continuato il trattamento con rFXIII e il livello degli anticorpi è sceso sotto il limite di rilevazione. Gli anticorpi non hanno mostrato azione inibitoria e i pazienti non hanno manifestato eventi avversi o emorragie in associazione a questi anticorpi. La presenza degli anticorpi è stata transitoria in tutti i pazienti. Un soggetto sano ha sviluppato anticorpi non neutralizzanti transitori a basso titolo dopo aver assunto la prima dose di NovoThirteen. Gli anticorpi non hanno svolto un’attività inibitoria e il soggetto non ha manifestato eventi avversi o emorragie in associazione con questi anticorpi. Gli anticorpi sono scomparsi al follow–up a 6 mesi. In tutti i casi, nessun significato clinico è stato associato agli anticorpi non neutralizzanti. In uno studio di sicurezza post–autorizzativo, in un bambino con carenza congenita di FXIII dopo diversi anni di trattamento con NovoThirteen, sono stati osservati anticorpi non neutralizzanti transitori. Nessun riscontro clinico è stato associato alla presenza di questi anticorpi. Popolazione pediatrica 21 pazienti erano di età compresa tra 6 e meno di 18 anni e 6 pazienti erano di età inferiore ai 6 anni (per un totale di 986 esposizioni a NovoThirteen in soggetti pediatrici (meno di 18 anni di età). Durante gli studi clinici, le reazioni avverse sono state più frequentemente riportate in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni rispetto agli adulti. Reazioni avverse gravi si sono verificate in 3 pazienti (14%) di età compresa tra 6 e 18 anni rispetto alle reazioni avverse gravi verificatesi in 0 pazienti sopra 18 anni. Quattro segnalazioni di anticorpi non neutralizzanti sono stati segnalati all’inizio del trattamento in pazienti da 6 a 18 anni. 3 di questi pazienti hanno interrotto lo studio per reazione avversa. In pazienti al di sotto di 6 anni, non sono stati riportati sviluppo di anticorpi anti–rFXIII, eventi avversi tromboembolici o altri problemi di sicurezza. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non esistono dati clinici riguardanti l’uso di NovoThirteen in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) poiché NovoThirteen non è ancora stato studiato su animali in gravidanza. Il rischio per gli esseri umani non è noto. Tuttavia, sulla base delle esigenze terapeutiche, l’uso di NovoThirteen può essere considerato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se rFXIII sia escreto nel latte materno. L’escrezione di rFXIII nel latte non è stata studiata negli animali. Si deve decidere se continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia con NovoThirteen tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con NovoThirteen per la madre. Fertilità Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi negli studi pre–clinici. Non esistono dati sul potenziale effetto sulla fertilità negli esseri umani.

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito, vedere paragrafo 6.3

Un flaconcino contiene catridecacog (fattore di coagulazione XIII ricombinante) (rDNA): 2500 UI per 3 ml, dopo la ricostituzione corrispondente a una concentrazione di 833 UI/ml. L’attività specifica di NovoThirteen è di circa 165 UI/mg di proteina. Il principio attivo è prodotto in cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae) con tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere: Cloruro di sodio Saccarosio Polisorbato 20 L–istidina Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH) Solvente: acqua per preparazioni iniettabili

Nei casi segnalati di sovradosaggio di NovoThirteen fino a 2,3 volte, non si sono osservati sintomi clinici.