Novastan 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 2,5 ml

Dose iniziale La terapia con Novastan deve essere iniziata sotto la guida di un medico esperto in disturbi della coagulazione. La dose iniziale per i pazienti adulti senza insufficienza epatica con HIT di tipo II deve essere di 2 mcg /kg/min, da somministrare sotto forma di un’infusione continua (vedere Modo di somministrazione). Prima della somministrazione di Novastan, è necessario interrompere la terapia con eparina e si deve determinare il valore basale di aPTT. Raccomandazioni standard Monitoraggio: In generale, la terapia con Novastan si controlla attraverso il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). I test sugli effetti anticoagulanti (incluso l’aPTT) raggiungono i livelli di steady–state tipicamente entro 1–3 ore dalla somministrazione di Novastan. Il target range per l’aPTT allo steady–state è di 1,5–3,0 volte il valore basale, ma non deve eccedere i 100 secondi. Può essere necessario adattare il dosaggio per ottenere l’aPTT voluto (vedere Modifiche del dosaggio). L’aPTT deve essere controllato due ore dopo l’inizio dell’infusione allo scopo di controllare che il suo valore rientri nel range terapeutico voluto. Successivamente, l’aPTT deve essere controllato almeno una volta al giorno. Modifiche del dosaggio: Dopo la somministrazione della dose iniziale di Novastan, il dosaggio può essere adattato in base al decorso clinico del paziente fino a quando l’aPTT allo steady–state non rientri nel range terapeutico voluto (da 1,5 a 3,0 volte il valore basale ma non deve eccedere i 100 secondi). In caso di aumentati valori dell’aPTT (superiore a 3 volte quello basale o 100 secondi) è necessario sospendere l’infusione fino a quando l’aPTT non ritorni entro un valore desiderato compreso fra 1,5 e 3 volte quello basale (tipicamente entro 2 ore dalla sospensione dell’infusione) e quindi riprendere l’infusione ad una velocità pari alla metà di quella usata precedentemente. Controllare nuovamente l’aPTT dopo 2 ore. La dose massima consigliata è di 10 mcg /kg/min. La durata massima consigliata per il trattamento è di 14 giorni, sebbene esista una limitata esperienza clinica con somministrazione del prodotto per tempi più lunghi (vedere paragrafo 5.1).

Schema posologico standard Velocità di infusione iniziale 2 mcg/kg/min.			Pazienti critici III/con insufficienza epatica Velocità di infusione iniziale 0,5 mcg/kg/min.
aPTT (s)	Modifica della velocià di infusione	aPTT successivo	Modifica della velocià di infusione .	aPTT successivo
< 1,5 volte il basale	Aumentare di 0,5 mcg/kg/min.	2 ore	Aumento di 0,1 mcg/kg/min	4 ore
1,5–3,0 volte il basale (non superare 100 s)	Nessuna modifica	2 ore; dopo 2 aPTT consecutivi entro il target range, Controllare almeno una volta al giorno	Nessuna modifica	4 ore; dopo 2 aPTT consecutivi entro il target range, Controllare almeno una volta al giorno
> 3,0 il basale o > 100 s	Sospendere l’infusione fino a che aPTT è 1,5–3,0 volte il basale; Riprendere dimezzando la velocità di infusione precedente	2 ore	Sospendere l’infusione fino a che aPTT è 1,5–3,0 il basale; Riprendere dimezzando la velocità di infusione precedente	4 ore

Modo di somministrazione: Novastan si presenta sotto forma di un concentrato (250 mg/2,5 ml) da diluire 100 volte prima dell’infusione, per ottenere una concentrazione finale di 1 mg/ml (vedere paragrafo 6.6). Le velocità standard d’infusione per la dose iniziale raccomandata di 2 mcg /kg/min. (1 mg/ml concentrazione finale) sono dettagliate nella tabella seguente. Anche le velocità standard d’infusione per i pazienti con insufficienza epatica moderata (Child–Pugh Classe B), post intervento cardiaco e pazienti critici con una velocità iniziale di infusione di 0,5 mcg /kg/min sono dettagliate nella tabella seguente:

Peso corporeo (kg)	Velocità d’infusione (ml/hr)
	2 mcg /kg/min	0,5 mcg /kg/min
50	6	1,5
60	7	1,8
70	8	2,1
80	10	2,4
90	11	2,7
100	12	3,0
110	13	3,3
120	14	3,6
130	16	3,9
140	17	4,2

Informazioni supplementari su popolazioni speciali: Pazienti anziani Le raccomandazioni standard relative al dosaggio iniziale per l’uso in soggetti adulti si applicano anche ai pazienti anziani. Bambini ed adolescenti (<18 anni di età) Sono disponibili dati limitati provenienti da uno studio clinico prospettico condotto su 18 bambini (da neonati a sedicenni) e dati pubblicati. In questa popolazione di pazienti la dose sicura ed efficace o l’ efficace target range per aPTT o il tempo di coagulazione attivato (ACT) per Novastan non sono stati definiti con precisione (vedere le Sezioni 5.1 e 5.2). Insufficienza renale Le raccomandazioni standard relative al dosaggio iniziale per l’uso in soggetti adulti si applicano anche ai pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). I dati riguardanti l’uso di Novastan in emodialisi sono limitati. Sulla base dei dati, la terapia può iniziare con un bolo iniziale (250 mcg /kg) seguito da un’infusione continua di 2 mcg /kg/min. L’infusione viene sospesa 1 ora prima della fine della procedura. Il target range per l’ACT è 170–230 secondi (misurato con il dispositivo Haemotec). In pazienti già in trattamento con Novastan non è necessario il bolo iniziale. La clearance del Novastan causata dalle membrane ad alto flusso usate in emodialisi ed emofiltrazione venovenosa continua è risultata clinicamente irrilevante. Insufficienza epatica Per i pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (Child Pugh Class B), si raccomanda un dosaggio iniziale di 0,5 mcg /kg/min (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). L’aPTT deve essere controllato attentamente e la dose deve essere adattata secondo le indicazioni cliniche. L’uso di Novastan è controindicato nei pazienti con funzione epatica gravemente compromessa. Pazienti con HIT di tipo II post intervento cardiaco e pazienti critici I dati riguardanti l’uso di Novastan in pazienti con HIT di tipo II post intervento cardiaco e pazienti critici/pazienti in unità di terapia intensiva (ICU) con insufficienza sistemica (multipla) d’organo sono limitati. Sulla base dei dati, la terapia può iniziare con una velocità iniziale di infusione di 0,5 mcg /kg/min (massimo 10 mcg /kg/min) e adattata per ottenere un range aPTT di 1,5–3,0 volte il valore basale (ma senza superare i 100 secondi). In pazienti critici/pazienti in ICU con grave insufficienza (multipla) d’organo (valutato con SOFA–II, APACHE–II o scale analoghe) si raccomanda una dose di mantenimento minore. È necessario tener conto dello stato clinico dei pazienti, ed in particolare delle alterazioni acute della funzionalità epatica, e la velocità di infusione deve essere accuratamente adattata in modo da mantenere l’aPTT nel range desiderato. Si raccomanda di aumentare la frequenza del monitoraggio per essere certi di raggiungere e mantenere i valori target di aPTT. Pazienti con HIT di tipo II sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) Sono disponibili dati limitati riguardanti l’uso di Novastan in pazienti con HIT di tipo II sottopostia intervento coronarico percutaneo. Sulla base dei dati, in assenza di alternative, la terapia può essere iniziata con una dose in bolo di 350 mcg /kg nell’’arco di 3 – 5 minuti seguita da una dose in infusione di 25 mcg /kg/min. L’ACT deve essere controllato 5 – 10 minuti dopo la somministrazione della dose in bolo. Se l’ACT è superiore a 300 s si può proseguire con l’intervento. Se invece l’ACT è al di sotto dei 300 s, deve essere somministrata un’ulteriore dose in bolo di 150 mcg /kg, la velocità di infusione va aumentata a 30 mcg /kg/min e l’ACT deve essere controllato dopo 5 – 10 minuti . Se l’ACT risulta superiore a 450 s, la velocità di infusione deve essere diminuita a 15 mcg /kg/min, e devono essere controllati i valori dell’ACT dopo 5 –10 minuti. Una volta raggiunto un ACT terapeutico di un valore tra 300 e 450 s, proseguire la dose in infusione per tutta la durata dell’intervento. Le misurazioni dell’ACT sono state eseguite sia con il dispositivo Haemotec sia con Haemochrom. L’efficacia e la sicurezza di Novastan utilizzato in combinazione con inibitori della GPIIb/IIIa non è stata stabilita.

Peso corporeo (kg)	Per ACT 300–450 secondi Dose iniziale 25 mcg/kg/min			Se ACT <300 secondi Adattamento della dose † 30 mcg /kg/min			Se ACT >450 secondi Adattamento della dose 15 mcg/kg/min
	Dose in bolo (mcg)	Dose in infusione ( mcg /min)	Velocità di infusione(ml/h)	Dose in bolo (mcg)	Dose in infusione (mcg/ min)	Velocità di infusione(ml/h)	Dose in infusione (mcg /min)	Velocità di infusione(ml/h)
50	17500	1250	75	7500	1500	90	750	45
60	21000	1500	90	9000	1800	108	900	54
70	24500	1750	105	10500	2100	126	1050	63
80	28000	2000	120	12000	2400	144	1200	72
90	31500	2250	135	13500	2700	162	1350	81
100	35000	2500	150	15000	3000	180	1500	90
110	38500	2750	165	16500	3300	198	1650	99
120	42000	3000	180	18000	3600	216	1800	108
130	45500	3250	195	19500	3900	234	1950	117
140	49000	3500	210	21000	4200	252	2100	126

NOTA: Novastan concentrato viene diluito prima dell’uso a 1 mg/ml = 1000 mcg (mcg)/ml † Somministrare una dose in bolo supplementare e.v. di 150 mcg /kg se ACT <300 secondi. Non sono disponibili informazioni specifiche sul dosaggio per pazienti con insufficienza epatica sottoposti a PCI. Per questa ragione non è raccomandato l’uso di Novastan per il trattamento di pazienti con insufficienza epatica che devono subire un PCI. Raccomandazioni d’uso per pazienti per i quali sia stato programmato il passaggio ad una terapia con anticoagulanti orali. L’uso di anticoagulanti orali (di tipo cumarinico) deve essere ritardato fino alla sostanziale risoluzione della trombocitopenia (piastrine>100 x 10⁹/l) onde evitare una trombosi microvascolare associata alla cumarina e cancrena venosa a carico degli arti. Si deve iniziare con la dose di mantenimento prevista, escludendo un dosaggio di attacco.

Test per il tempo di Protrombina (PT) di Quick

Test per il tempo di Protrombina (PT) di Owren

Pei il PT test di Quick valgono le seguenti raccomandazioni: La somministrazione contemporanea di Novastan e di anticoagulanti orali di tipo cumarinico produce un effetto combinato sull’INR quando viene utilizzato il PT test di Quick. L’INR dipende sia dalla dose di Novastan sia dall’International Sensitivity Index (ISI) del reagente tromboplastinico utilizzato. In generale, con dosi di Novastan fino a 2 mcg /kg/min, Novastan può essere sospeso quando l’INR raggiunge il valore 4 con la terapia combinata.

Quando viene utilizzato il PT test di Owren, il campione di plasma viene diluito in maniera considerevole prima dell’analisi e valgono le seguenti raccomandazioni: I test in vitro indicano che non esiste alcun effetto clinicamente significativo sul valore dell’INR a una concentrazione plasmatica tipica determinata da una dose di circa 2 mcg /kg/min. Tuttavia, concentrazioni di Novastan più elevate possono portare ad un incremento dei valori dell’INR. Il valore target per l’INR in corso di terapia combinata deve essere uguale a quello raccomandato con l’ uso del solo anticoagulante orale, cioè 2–3.

Per entrambi i PT tests di Quick e di Owren: La somministrazione contemporanea di Novastan e anticoagulanti orali (di tipo cumarinico) viene raccomandata per un minimo di 5 giorni. Durante la somministrazione contemporanea di Novastan e anticoagulanti orali, l’INR deve essere misurato quotidianamente. In corso di somministrazione contemporanea il valore target per l’INR deve trovarsi all’interno dell’intervallo terapeutico in base al tipo di test utilizzato (vedi sopra) per almeno 2 giorni prima della sospensione del Novastan. La misurazione di INR deve essere ripetuta dopo 4–6 ore dalla sospensione di Novastan. Se l’INR ripetuto risulta inferiore al range terapeutico desiderato, l’infusione con Novastan deve essere ripresa e la procedura deve essere ripetuta ogni giorno fino a quando non sia raggiunto il range terapeutico desiderato per gli anticoagulanti da soli. Per dosi superiori a 2 mcg /kg/min, la relazione fra INR con anticoagulanti orali da soli o con anticoagulanti orali associato a Novastan è meno prevedibile. A tali alti dosaggi, la dose di Novastan deve essere ridotta temporaneamente fino a 2 mcg /kg/min per rendere maggiormente prevedibile l’INR con anticoagulanti orali da soli (vedere sopra). L’INR con Novastan e anticoagulanti orali in associazione deve essere misurato da 4 a 6 ore dopo la diminuzione della dose di Novastan.

Novastan è controindicato per i pazienti che presentano emorragie non controllate. Ipersensibilità all’argatroban o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza epatica grave.

Novastan provoca un’aumentata tendenza generale alle emorragie. Una diminuzione inspiegabile nei valori dell’ematocrito, una diminuzione della pressione del sangue o qualsiasi altro sintomo apparentemente senza causa deve fare pensare ad un episodio emorragico. Novastan deve essere usato con estrema cautela nelle malattie e nelle altre circostanze in cui vi sia un rischio maggiore di emorragia. Queste comprendono il trattamento per una grave ipertensione; la retinopatia diabetica; il periodo immediatamente successivo ad una puntura lombare; l’anestesia spinale; gli interventi chirurgici maggiori, specialmente sul cervello, il midollo spinale o gli occhi; gli stati ematologici associati ad una maggiore tendenza alle emorragie quali malattie del sangue congenite o acquisite e le lesioni dell’apparato gastrointestinale come le ulcere. Anticoagulanti parenterali: Prima della somministrazione di Novastan, è necessario sospendere tutti gli anticoagulanti con somministrazione parenterale. In caso di inizio di terapia con Novastan dopo la sospensione di una terapia con eparina, è necessario lasciare trascorrere tempo sufficiente tale da consentire l’abbassamento del valore di aPTT prima di intraprendere la terapia con Novastan (circa 1–2 ore). Insufficienza epatica: È necessaria cautela nel somministrare Novastan a pazienti con malattie epatiche, iniziando da una dose più bassa e aumentandola con attenzione fino a raggiungimento del livello di anticoagulazione desiderato (vedere paragrafo 4.2). Inoltre, al termine dell’infusione con Novastan nel paziente con insufficienza epatica, potranno essere necessarie più di 4 ore per una completa reversione degli effetti anticoagulanti a causa della diminuita clearance dell’argatroban. Indagini di laboratorio: Si raccomanda la determinazione dei valori dell’aPTT per controllare l’infusione. Sebbene altri test di coagulazione nel plasma, fra cui il tempo di protrombina (PT, espresso come International Normalized Ratio (INR)), il tempo di coagulazione attivato (ACT) ed il tempo di trombina (TT) siano influenzati dalla somministrazione di Novastan, i range terapeutici per tali esami non sono stati definiti. Inoltre, anche le concentrazioni plasmatiche dell’argatroban si correlano bene con gli effetti anticoagulanti. L’uso contemporaneo di Novastan ed anticoagulanti orali può tradursi in un allungamento del PT (INR) oltre quello prodotto dagli anticoagulanti da soli. Vedere paragrafo 4.2 per altre modalità di controllo della terapia con Novastan e anticoagulanti orali in associazione. Etanolo: Novastan contiene etanolo. Un paziente con un peso di 70 kg che riceve la dose massima quotidiana raccomandata (10 mcg /kg/min) riceverà una dose di circa 4g di etanolo al giorno. Questo medicinale contiene sorbitolo. I pazienti con una rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono utilizzare questo medicinale. Non esiste un antidoto specifico per Novastan.

L’uso contemporaneo di agenti antipiastrinici, trombolitici ed altri anticoagulanti può fare aumentare il rischio di emorragie. Anticoagulanti orali: Le interazioni farmacocinetiche fra Novastan e warfarin (singola dose orale da 7,5 mg) non sono state dimostrate. Tuttavia, l’uso contemporaneo di Novastan e warfarin (dose orale iniziale di 5–7,5 mg seguita da una dose orale di 2,5–6 mg/die per 6–10 giorni) si traduce in un aumento del valore dell’International Normalized Ratio (INR). Vedere paragrafo 4.2 per le istruzioni relative al passaggio da Novastan ad una terapia con anticoagulanti orali. Trombolitici, antipiastrinici ed altri agenti: La sicurezza e l’efficacia di Novastan associato a trombolitici non sono state stabilite. Non sono stati valutati i rischi derivanti da interazioni con l’argatroban. È necessario essere prudenti quando si introducono contemporaneamente altri medicinali. Poiché Novastan contiene etanolo, non si può escludere un’interazione con metronidazol o con disulfiram.

Come è prevedibile, considerate le proprietà farmacologiche del prodotto, le principali reazioni indesiderate sono costituite dalle complicazioni emorragiche. Nelle sperimentazioni cliniche su pazienti con HIT di tipo II trattati con Novastan, l’incidenza di emorragie maggiori era di 31/568 (5,5%) e delle emorragie minori era di 221/568 (38.9%). L’incidenza di emorragie maggiori era di quasi tre volte superiore nei pazienti in cui il livello di aPTT eccedeva di oltre tre volte quello basale rispetto ai pazienti nei quali il valore dell’aPTT rientrava nel range terapeutico. La dose del Novastan deve essere adattata al fine di raggiungere un livello target di aPTT pari a 1,5–3,0 volte quello iniziale con un eccesso non oltre 100 secondi (vedere paragrafo 4.2). L’incidenza di effetti indesiderati nelle sperimentazioni cliniche (568 pazienti con HIT di tipo II) considerati possibilmente legati al Novastan è presentata di seguito.

Sistema	Comune (≥1/100, ≤1/10)	Non comune (≥1/1000, ≤1/100)
Infezioni e infestazioni		Infezioni, infezioni delle vie urinarie
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia	Disturbi della coagulazione, trombocitopenia, leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia, ipoglicemia, iponatriemia
Disturbi psichiatrici		Stati confusionali
Patologie del sistema nervoso		Vertigini, cefalea, sincope, ictus, ipotonia, disturbi del linguaggio
Patologie dell’occhio		Disturbi della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Sordità
Patologie cardiache		Fibrillazione atriale, tachicardia, arresto cardiaco, infarto del miocardio, aritmia sopraventricolare, effusione pericardica, tachicardia ventricolare, ipertensione, ipotensione
Patologie vascolari	Trombosi venosa profonda, emorragie	trombosi, flebite, tromboflebite, tromboflebite superficiale della gamba, shock, ischemia periferica, embolia periferica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Ipossia, embolia polmonare, dispnea, emorragia polmonare, effusione pleurica, singhiozzo
Patologie gastrointestinali	Nausea	Vomito, stipsi, diarrea, gastrite, emorragia gastrointestinale, melena, disfagia, disturbi a carico della lingua
Patologie epatobiliari		Anomalie della funzione epatica, iperbilirubinemia, insufficienza epatica, epatomegalia, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Porpora	Rash cutaneo, aumentata sudorazione dermatite bollosa, alopecia, disturbi cutanei, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Debolezza muscolare, mialgia
Patologie renali e urinarie		Ematuria, insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Febbre, dolore, spossatezza, reazioni nel sito di applicazione, reazioni nel sito di somministrazione, edema periferico
Esami diagnostici		Diminuzione dei valori della protrombina e del fattore di coagulazione, aumento del tempo di coagulazione, dei valori dell’aminotransferasi aspartato, dell’aminotransferasi alanina, della fosfatasi alcalina ematica e della deidrogenasi lattica ematica
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Secrezione dalla ferita

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Novastan in donne in gravidanza. L’effetto dell’argatroban sulla funzione riproduttiva è stato studiato soltanto in parte in studi su animali poiché ragioni tecniche consentono soltanto un’esposizione limitata (vedere il paragrafo 5.3 per i risultati degli studi condotti sugli animali). L’aumentato rischio di emorragia con Novastan può rappresentare un rischio della terapia durante la gravidanza. Novastan contiene etanolo. Un paziente con un peso di 70 kg che riceve la dose massima quotidiana raccomandata (10 mcg /kg/min) riceverà una dose di circa 4g di etanolo al giorno. Novastan deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto in caso di evidente necessità. Non sono disponibili informazioni che riguardano il passaggio dell’argatroban nel latte materno. Gli studi condotti sugli animali utilizzando argatroban radiomarcato hanno dimostrato che la radioattività raggiunge valori più elevati nel latte che nel sangue materno. L’allattamento al seno durante il trattamento non è raccomandato.

Tenere la fiala nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Le soluzioni diluite non devono essere esposte alla luce solare diretta. Non congelare.

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene argatroban equivalente a 100 mg di argatroban monoidrato. 1 fiala con 2,5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene argatroban equivalente a 250 mg di argatroban monoidrato. La concentrazione finale dopo diluizione secondo le istruzioni è di 1 mg/ml (vedere paragrafo 6.6). Eccipienti: 1 ml di soluzione contiene 400 mg di etanolo (al 50% del volume) e 300 mg di sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sorbitolo (E 420i), Etanolo anidro, Acqua per preparazioni iniettabili.

Un effetto anticoagulante eccessivo, in presenza o meno di emorragia, può essere controllato interrompendo la somministrazione di Novastan oppure diminuendo la sua velocità d’infusione. Negli studi clinici i parametri relativi all’attività anticoagulante generalmente ritornano a valori normali dopo 2–4 ore dalla sospensione di Novastan. La reversione dell’effetto anticoagulante può avvenire più lentamente nei pazienti con insufficienza epatica. Non è disponibile alcun antidoto specifico per Novastan. In caso di emorragia pericolosa per la vita del soggetto per la quale si sospettino livelli plasmatici eccessivi di argatroban, Novastan deve essere sospeso immediatamente e si devono eseguire l’aPTT e gli altri esami per la coagulazione. Al paziente deve essere applicata una terapia sintomatica e di supporto. Le singole dosi endovenose di argatroban letali per topi, ratti, conigli e cani sono state di 200, 124, 150 e 200 mg/kg rispettivamente. I sintomi di tossicità acuta sono stati la perdita dei riflessi, tremori, convulsioni cloniche, paralisi degli arti posteriori e coma. Ciascuna fiala contiene 1g di etanolo.