Normosang 25 mg/ml concentrato per soluzioneper infusione endovenosa 4 fiale 10 ml

Poso|ogia La dose quotidiana raccomandata è di 3 mg/kg una volta al giorno per quattro giorni, diluita in 100 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9% in un flacone di vetro e somministrata per infusione endovenosa, nell’arco di almeno 30 minuti, in una grande vena dell’avambraccio o centrale utilizzando un filtro in linea. La dose non deve superare i 25O mg (1 fiala) al giorno. Eccezionalmente il trattamento può essere ripetuto, con il controllo costante dei parametri biochimici, in caso di risposta inadeguata al primo ciclo terapeutico. Pazienti anziani Non è necessario un aggiustamento della dose. Bambini e adolescenti Le crisi di porfiria sono rare nei bambini, ma l’esperienza limitata nella tirosinemia indica che è prudente utilizzare una dose non superiore a 3 mg/kg al giorno per 4 giorni, somministrata con le stesse precauzioni previste per gli adulti. Modo di somministrazione Le infusioni devono essere somministrate in una grande vena dell’avambraccio o centrale nell’arco di almeno 30 minuti. Dopo l’infusione, si deve risciacquare la vena con 100 ml di NaCl allo 0.9%. Si raccomanda di lavare inizialmente la vena con 3 o 4 iniezioni in bolo di 10 ml di NaCl allo 0,9%; dopodiché il volume rimanente di soluzione salina può essere somministrato con infusione di 10–15 minuti. Per le istruzioni sulla preparazione della soluzione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Prima dell’inizio del trattamento, è necessario che la crisi di porfiria epatica venga confermata da una serie di parametri clinici e biologici: – anamnesi individuale o familiare positiva, – segni clinici indicativi, – determinazione quantitativa dell’acido delta–aminolevulinico e del porfobilinogeno nelle urine (da preferirsi ai test classici di WATSON–SCHWARTZ o HOESCH, che sono considerati meno affidabili). • L’inizio tempestivo del trattamento con Normosang dopo l’inizio della crisi ne aumenta l’efficacia. • Come risultato delle infusioni di Normosang, i dolori addominali e gli altri sintomi gastrointestinali scompaiono generalmente in 2–4 giorni. Viceversa, le complicanze neurologiche (quali paralisi e disturbi psicologici) sono meno influenzate dal trattamento stesso. • Dato che le crisi di porfiria sono spesso associate a varie manifestazioni cardiovascolari e neurologiche, è necessario che il paziente venga opportunamente monitorato. • È importante inoltre avvertire i pazienti del rischio che le crisi vengano peggiorate o scatenate dal digiuno o dall’assunzione di alcuni medicinali (in particolare estrogeni, barbiturici e steroidi), in quanto, aumentando la richiesta epatica di eme, sono in grado di indurre indirettamente l’attività della delta–aminolevulinico sintetasi. • Dato che la soluzione diluita è ipertonica, deve essere somministrata esclusivamente tramite un’infusione endovenosa molto lenta. Allo scopo di prevenire irritazioni a livello venoso, l’infusione deve essere effettuata in non meno di 30 minuti in una grande vena dell’avambraccio o centrale. • Dopo la somministrazione di Normosang può verificarsi una trombosi venosa nella vena utilizzata per l’infusione. Vi è un numero limitato di casi segnalati di trombosi delle vene cave e dei loro principali affluenti (vena iliaca e succlavia). Non si può escludere un rischio di trombosi delle vene cave. • Dopo infusioni ripetute, sono state osservate alterazioni delle vene periferiche; ciò può impedire l’utilizzo di queste vene per infusioni successive e richiedere l’utilizzo di un accesso venoso centrale. Si consiglia pertanto di risciacquare la vena con 100 ml di NaCl allo 0,9% dopo l’infusione. • Se la cannula resta inserita nella vena troppo a lungo, a causa dell’irritazione meccanica e dell’rritazione causata dal liquido di infusione, può verificarsi un danno vascolare che può provocare uno stravaso. • Esaminare la cannula prima dell’infusione di Normosang ed effettuare controlli regolari durante l’infusione. • In caso di stravaso può verificarsi depigmentazione cutanea. • A seguito di infusioni ripetute, è stato riportato un aumento delle concentrazioni di ferritina sierica. Si raccomanda pertanto di misurare la ferritina sierica a intervalli regolari per monitorare le riserve organiche di ferro. Se necessario, si deve ricorrere ad altre metodiche analitiche e misure terapeutiche. • Il colore scuro di Normosang può conferire al plasma una colorazione insolita. • Le misure standard atte a prevenire le infezioni associate all’uso di prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni per l’individuazione di marker specifici e l’adozione di passaggi produttivi efficaci nell’inattivare/rimuovere eventuali virus. Nonostante queste precauzioni, la somministrazione di prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano non può essere considerata esente dal rischio di trasmissione di agenti infettivi. Il rischio è esteso anche ai virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni. • Le misure adottate sono ritenute efficaci per i virus capsulati quali HIV, HBV e HCV. • Quando Normosang è somministrato a un paziente, è fortemente raccomandata la registrazione del nome e del numero di lotto del prodotto, al fine di mantenere un legame tra soggetto trattato e lotto di produzione. • Normosang contiene 1 g di etanolo (96%) per una fiala di 10 ml. Ciò può essere dannoso per le persone che soffrono di epatopatie, alcolismo, epilessia, lesioni o malattie cerebrali e per le donne in stato di gravidanza e i bambini. Il contenuto di etanolo di Normosang può modificare o aumentare l’effetto di altri medicinali. • Normosang non deve essere utilizzato come trattamento preventivo, dal momento che i dati disponibili sono limitati e che la somministrazione regolare di infusioni a lungo termine comporta il rischio di sovraccarico di ferro (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). • In aggiunta al trattamento con Normosang e alle altre misure necessarie, quali l’eliminazione dei fattori scatenanti, si raccomanda di assicurare un apporto sufficiente di carboidrati.

Nel corso della terapia con Normosang l’attività enzimatica degli enzimi P450 aumenta. Il metabolismo dei farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (quali estrogeni, barbiturici e steroidi), somministrati in concomitanza, può aumentare durante l’assunzione di Normosang, comportando un’esposizione sistemica inferiore.

I più cornuni effetti indesiderati da farmaci sono le reazioni a livello del sito di infusione, che si verificano se l’infusione viene praticata in vene troppo piccole (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Le reazioni avverse segnalate sono elencate di seguito, per sistemi e organi e frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario Raro: reazione anafilattoide, ipersensibilità (come dermatite da farmaci ed edema della lingua) Patologie del sistema nervoso Non nota: cefalea Patologie vascolari Molto comune: deterioramento dell’accesso venoso Non nota: trombosi in corrispondenza della sede di iniezione, trombosi venosa Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: flebite, dolore o gonfiore in corrispondenza del sito di infusione Raro: febbre Non nota: eritema, prurito o necrosi in corrispondenza della sede di iniezione, stravaso Esami diagnostici Non comune: aumento della ferritina sierica Non nota: aumento della creatinina ematica Un aumento delle concentrazioni di ferritina sierica è stato segnalato dopo diversi anni di trattamento con infusioni ripetute, a indicare un possibile sovraccarico di ferro (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Patologie della cute Non nota: depigmentazione cutanea Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza In assenza di dati sperimentali e clinici specifici, i rischi associati all’assunzione di Normosang durante la gravidanza non sono definiti. Ad oggi, tuttavia, non sono state osservate conseguenze nei neonati le cui madri sono state trattate con Normosang durante la gravidanza. Allattamento Non sono disponibili studi con Normosang durante l’allattamento. Tuttavia, dato che numerose sostanze vengono escrete nel latte materno, si consiglia prudenza nella somministrazione di Normosang durante l’allattamento. A causa degli scarsi dati disponibili, Normosang non può essere raccomandato durante la gravidanza e l’allattamento se non in caso di assoluta necessità.

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C). Tenere la fiala nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Emina umana............................................................................................................................ 25 mg/ml. Una fiala da 10 ml contiene 250 mg di emina umana. Dopo la diluizione di una fiala da 10 ml in 100 ml di soluzione di sodio cloruro (NaCl) allo 0,9%, la soluzione diluita contiene 2273 mcg per ml di emina umana. Eccipiente(i) con effetti noti: etanolo 96% (1 g / 10 ml) (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Arginina, etanolo 96%, propilenglicole, acqua per preparazioni iniettabili.

In sperimentazioni sugli animali con Normosang, sono stati osservati effetti tossici acuti a livello epatico a seguito di dosi elevate. Dosi totali dieci volte superiori alla posologia umana raccomandata hanno inoltre determinato una riduzione della pressione sanguigna nel ratto. Dosi elevate possono causare disturbi dell’emostasi. Normosang contiene 4000 mg di propilenglicole per fiala da 10 ml. Il propilenglicole in dosi elevate può causare effetti indesiderati a livello del sistema nervoso centrale, acidosi lattica, tossicità renale ed epatica, aumento dell’osmolarità plasmatica e reazioni emolitiche. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con Normosang. Ad esempio, un paziente ha manifestato un leggero vomito, dolore e dolorabilità a livello dell’avambraccio (nel sito dell’infusione), per poi riportare una guarigione completa senza conseguenze. Un altro paziente, trattato con 10 fiale di Normosang (2500 mg di emina umana) in un’unica infusione, ha sviluppato una insufficienza epatica fulminante, mentre un paziente con un’anamnesi di insufficienza epatica cronica trattato con 4 fiale di Normosang (1000 mg di emina umana) ha sviluppato una insufficienza epatica acuta che ha reso necessario un trapianto di fegato. Un paziente ha ricevuto 12 fiale di Normosang (3000 mg di emina umana) in 2 giorni che hanno provocato iperbilirubinemia, anemia e diatesi emorragica generalizzata. Questi effetti sono perdurati alcuni giorni dopo la somministrazione, ma poi il paziente si è ripreso senza conseguenze. In un altro paziente che aveva ricevuto una dose elevata di ematina (1000 mg), un’altra forma di eme, è stata osservata un’insufficienza renale transitoria. I parametri dell’emocoagulazione e le funzioni epatica, renale e pancreatica devono essere monitorati molto attentamente fino alla loro normalizzazione. Inoltre deve essere effettuato il monitoraggio del sistema cardiovascolare (possibilità di aritmie). Misure terapeutiche – Allo scopo di legare l’emina libera nel sangue e potenzialmente reattiva, deve essere effettuata la somministrazione di infusioni di albumina. – La somministrazione di carbone attivo permette di interrompere il ricircolo entero–epatico dell’eme. – L’emodialisi è necessaria per eliminare il propilenglicole.