Nivoloncombo 5 mg + 25 mg compresse rivestite con film, 28 compresse in blister pvc/aclar/pvc/al

Posologia Adulti Nivoloncombo 5 mg/12,5 mg è indicato nei pazienti in cui la pressione sanguigna risulta adeguatamente controllata con somministrazione concomitante di nebivololo 5 mg e idroclorotiazide 12,5 mg. La dose è di una compressa (5 mg/12,5 mg) al giorno, preferibilmente alla stessa ora del giorno. Le compresse possono essere assunte ai pasti. Nivoloncombo 5 mg/25 mg è indicato nei pazienti in cui la pressione sanguigna risulta adeguatamente controllata con somministrazione concomitante di nebivololo 5 mg e idroclorotiazide 25 mg. La dose è di una compressa (5 mg/25 mg) al giorno, preferibilmente alla stessa ora del giorno. Le compresse possono essere assunte ai pasti Pazienti con insufficienza renale Nivoloncombo non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza renale grave (vedere anche paragrafo 4.3 e 4.4). Pazienti con insufficienza epatica I dati sui pazienti con insufficienza epatica o con compromissione della funzionalità epatica sono limitati. Per questo motivo l’uso di Nivoloncombo in questi pazienti è controindicato. Persone anziane In considerazione delle scarse esperienze maturate sui pazienti di età superiore a 75 anni, occorre usare cautela e monitorare accuratamente questi pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Nivoloncombo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stabilita. Non sono disponibili dati. Pertanto l’uso nei bambini e negli adolescenti è sconsigliato. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse possono essere assunte ai pasti.

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipersensibilità ad altri derivati della sulfonamide (perché l’idroclorotiazide è un medicinale derivato dalla sulfonamide). • Insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica. • Anuria, insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min). • Scompenso cardiaco acuto, shock cardiogeno o episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedano una terapia endovenosa inotropa. • Sindrome del seno malato, compreso il blocco seno–atriale. • Blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado (senza pacemaker). • Bradicardia (frequenza cardiaca <60 bpm prima dell’inizio della terapia). • Ipotensione (pressione sanguigna sistolica < 90 mmHg).• Gravi patologie circolatorie periferiche. • Storia di broncospasmo e asma bronchiale. • Feocromocitoma non trattato. • Acidosi metabolica. • Ipocalemia refrattaria, ipercalcemia, iponatremia ed iperuricemia sintomatica.

Tutte le avvertenze relative a ciascuno dei due componenti, elencate sotto, si applicano anche alla combinazione fissa Nivoloncombo. (Vedere anche paragrafo 4.8). Nebivololo Le seguenti avvertenze e precauzioni d’impiego riflettono quelle generalmente riferibili ai farmaci antagonisti beta adrenergici. Anestesia Il mantenimento del blocco dei recettori beta riduce il rischio di aritmie durante l’induzione e l’intubazione. Qualora, in previsione di un intervento chirurgico si decida di interrompere il blocco dei recettori beta, la terapia con antagonisti beta adrenergici deve essere interrotta almeno 24 ore prima. Va usata particolare attenzione nell’uso di certi farmaci anestetici che causano depressione del miocardio. Il paziente può essere protetto contro le reazioni vagali con somministrazione endovenosa di atropina. Sistema cardio–vascolare In generale gli antagonisti beta–adrenergici non devono essere usati nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) non trattata, a meno che la loro condizione non si sia stabilizzata. In pazienti con cardiopatia ischemica il trattamento con gli antagonisti beta adrenergici deve essere interrotto gradualmente, cioè in 1–2 settimane. Se necessario, allo stesso tempo deve essere instaurata una terapia sostitutiva per prevenire un’esacerbazione dell’angina pectoris. Gli antagonisti beta–adrenergici possono indurre bradicardia: se la frequenza cardiaca scende al di sotto dei 50–55 bpm a riposo e/o il paziente manifesta sintomi riconducibili alla bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto. Gli antagonisti beta adrenergici devono essere usati con cautela in: • pazienti con patologie circolatorie periferiche (sindrome o malattia di Raynaud, claudicatio intermittens), poiché può verificarsi un peggioramento di questi disturbi; • pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado, a causa dell’effetto negativo dei beta–bloccanti sul tempo di conduzione; • pazienti con angina di Prinzmetal a causa della vasocostrizione coronarica dovuta alla non contrastata stimolazione alfa–adrenergica: gli antagonisti beta–adrenergici possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina. La somministrazione di nebivololo associata a calcioantagonisti del tipo verapamil e diltiazem, a farmaci antiaritmici di Classe I e ad antiipertensivi ad azione centrale non è generalmente raccomandata, per i dettagli vedere paragrafo 4.5. Metabolismo e sistema endocrino Il nebivololo, nei pazienti diabetici, non interferisce con la glicemia. Tuttavia va usato con attenzione nei pazienti diabetici, in quanto il nebivololo può mascherare alcuni sintomi dell’ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni). I farmaci antagonisti beta–adrenergici possono mascherare i sintomi di tachicardia nell’ipertiroidismo. L’interruzione improvvisa della somministrazione può intensificare questi sintomi. Apparato respiratorio Nei pazienti con disturbi polmonari cronici ostruttivi, gli antagonisti beta– adrenergici devono essere usati con cautela, in quanto la costrizione delle vie respiratorie può essere aggravata. Altro In pazienti con storia di psoriasi gli antagonisti beta–adrenergici devono essere somministrati solo dopo attenta valutazione. Gli antagonisti beta–adrenergici possono aumentare la sensibilità verso allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche. Idroclorotiazide Insufficienza renale Dai diuretici tiazidici si può ottenere il massimo dei benefici solo se la funzionalità renale non è alterata. Nei pazienti con patologia renale i tiazidi possono aumentare l’azotemia. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta possono svilupparsi effetti di accumulo di questa sostanza attiva. Se si evidenzia una progressiva riduzione della funzionalità renale, come indicato dall’aumento dell’azoto non proteico, si rende necessaria un’attenta revisione della terapia, valutando la possibilità di interrompere la terapia diuretica. Metabolismo e sistema endocrino La terapia con tiazide può diminuire la tolleranza al glucosio. Possono rendersi necessari aggiustamenti del dosaggio dell’insulina o degli agenti ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Durante la terapia con tiazide può divenire manifesto un diabete mellito latente. Alla terapia diuretica tiazidica sono stati associati aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi. Tale terapia può precipitare l’iperuricemia e la gotta in determinati pazienti. Sbilanciamento elettrolitico Come per qualsiasi paziente sottoposto a terapia con diuretici, va eseguita, a intervalli appropriati, la determinazione periodica degli elettroliti sierici. I tiazidi, ivi compresa l’idroclorotiazide, può causare uno sbilanciamento dei liquidi o degli elettroliti (ipocaliemia, iponatremia ed alcalosi ipocloremica). Sintomi che fanno pensare a uno sbilanciamento idroelettrolitico sono: secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito. Il rischio di ipocaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con eccesso di diuresi, nei pazienti che ricevono una quantità inadeguata di elettroliti per bocca e nei pazienti cui viene somministrata una terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo. 4.5). I pazienti con una sindrome del QT lungo, congenita o iatrogena, sono soggetti a un rischio particolarmente elevato in caso di ipocaliemia. L’ipocaliemia aumenta la cardiotossicità dei glucosidi digitalici e il rischio di aritmia cardiaca. Nei pazienti a rischio di ipocaliemia è indicato un monitoraggio del potassio plasmatico più frequente, iniziando entro una settimana dopo l’inizio della terapia. In caso di temperatura ambiente molto elevata può aversi, nei pazienti edematosi, un’iponatremia diluizionale. Il deficit di cloruro è in genere lieve e di solito non richiede trattamento. I tiazidi possono ridurre l’escrezione di calcio nell’urina e causare un aumento leggero e intermittente del calcio sierico in assenza di disordini noti del metabolismo del calcio. Un’ipercalcemia marcata può essere l’evidenza di un iperparatiroidismo nascosto. La somministrazione di tiazidi deve essere interrotta prima di eseguire il test di funzionalità paratiroidea. È stato dimostrato che i tiazidi aumentano l’escrezione urinaria del magnesio, e ciò può causare ipomagnesemia. Lupus eritematoso Con l’uso dei tiazidi è stata riferita esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico. Test antidoping L’idroclorotiazide contenuta in questo farmaco può dare un risultato positivo in un test antidoping. Altro Reazioni di sensibilizzazione possono verificarsi in pazienti con o senza storia di allergia o asma bronchiale. In rari casi, con i diuretici tiazidici sono state riferite reazioni di fotosensibilizzazione (vedere par. 4.8). Se, durante il trattamento, compaiano reazioni di fotosensibilizzazione, si raccomanda di interrompere il trattamento stesso. Se si ritiene necessario somministrare nuovamente il farmaco, si raccomanda di proteggere le aree esposte dal sole o dalla luce UVA artificiale. Legame iodio–proteina I tiazidi possono ridurre i livelli dello iodio legato alle proteine sieriche senza segni di disfunzione tiroidea. Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può provocare una reazione idiosincratica, con conseguente grave miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono l’insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare, e compaiono in genere entro poche ore a settimane dall’inizio del trattamento. Se non trattato il glaucoma acuto ad angolo chiuso può causare perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere la somministrazione di idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Un pronto intervento medico o chirurgico può essere necessario qualora la pressione intraoculare dovesse rimanere non–controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla penicillina o ai sulfamidici. Combinazione nebivololo/idroclorotiazide Oltre alle avvertenze relative ai singoli componenti, vi è anche un’avvertenza che si applica specificamente ad Nivoloncombo: Intolleranza al galattosio, deficit della Lapp–lattasi, malassorbimento del glucosio–galattosio Questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit della Lapp–lattasi o di malassorbimento del glucosio–galattosio non devono assumere questo farmaco.

Interazioni farmacodinamiche: Nebivololo Le seguenti interazioni riflettono quelle che generalmente vengono descritte per gli antagonisti beta– adrenergici. Associazioni non raccomandate Antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone): l’effetto sul tempo di conduzione atrio–ventricolare può essere potenziato e può essere aumentato l’effetto inotropo negativo (vedere paragrafo 4.4). Calcioantagonisti tipo verapamil/diltiazem: effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con beta–bloccanti può portare a profonda ipotensione e blocco atrio–ventricolare (vedere paragrafo 4.4). Antiipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, monoxidina, metildopa, rilmenidina): l’uso concomitante di antiipertensivi ad azione centrale può aggravare l’insufficienza cardiaca mediante diminuzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza e della gittata cardiaca, vasodilatazione) (vedere paragrafo 4.4). L’improvvisa interruzione, in particolare se prima dell’interruzione del beta– bloccante, può aumentare il rischio di "ipertensione arteriosa da rebound". Associazioni da usare con cautela Antiaritmici di classe III (amiodarone): Può potenziare l’effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare.Anestetici volatili alogenati: l’uso concomitante di antagonisti beta adrenergici ed anestetici può attenuare la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Come regola generale, evitare l’improvvisa interruzione del trattamento con beta–bloccanti. L’anestesista deve essere informato sull’assunzione di Nivoloncombo da parte del paziente. Insulina e farmaci antidiabetici orali: nonostante il nebivololo non abbia influenza sulla glicemia, l’uso concomitante può mascherare certi sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia). Baclofene (un agente antispastico), amifostina (in aggiunta agli antineoplastici): l’uso concomitante con antipertensivi è probabile che possa aumentare la caduta della pressione sanguigna, pertanto il dosaggio del farmaco antipertensivo deve essere aggiustato di conseguenza. Associazioni da tenere in considerazione Glicosidi della digitale: l’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare. Studi clinici con nebivololo non hanno fornito alcuna evidenza clinica di interazione. Il nebivololo non ha effetto sulla cinetica della digossina. Calcioantagonisti di tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): l’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e, nei pazienti con scompenso cardiaco, non può essere escluso un aumento del rischio di ulteriore deterioramento della funzione di pompa ventricolare. Antipsicotici, antidepressivi (triciclici, barbiturici e fenotiazine): l’uso concomitante può potenziare l’effetto ipotensivo dei beta–bloccanti (effetto additivo). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): nessuna interferenza sull’effetto ipotensivo del nebivololo. Farmaci simpaticomimetici: l’uso concomitante può contrastare l’effetto degli antagonisti beta–adrenergici. I farmaci beta–adrenergici possono portare ad una non contrastata attività alfa–adrenergica dei farmaci simpaticomimetici con effetti sia alfa che beta–adrenergici (rischio di ipertensione, grave bradicardia e blocco cardiaco). Idroclorotiazide Potenziali interazioni connesse all’idroclorotiazide: Uso concomitante sconsigliato Litio: la clearance renale del litio viene ridotta dai tiazidi e, di conseguenza, il rischio di tossicità da litio può aumentare quando viene usato in concomitanza con l’idroclorotiazide. L’uso di Nivoloncombo in combinazione con il litio è quindi sconsigliato. Se l’uso di tale combinazione risulta necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici del litio. Prodotti medicinali che influiscono sui livelli di potassio: l’effetto potassio–depletivo dell’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) può essere potenziato somministrando contemporaneamente altri prodotti medicinali associati a perdita di potassio e ipocaliemia (per esempio altri diuretici caliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Tale uso concomitante è quindi sconsigliato. Uso concomitante che esige cautela Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): i FANS (cioè acido acetilsalicilico (> 3 g/die), COX–2 inibitori e FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici. Sali di calcio: diuretici tiazidici possono incrementare i livelli del calcio sierico a causa della ridotta escrezione. Se devono essere prescritti integratori di calcio, i livelli sierici del calcio stesso devono essere monitorati e il dosaggio del calcio deve essere adeguato di conseguenza. Glicosidi della digitale: l’ipocaliemia o l’ipomagnesemia indotti dal tiazide possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale. Prodotti medicinali interessati da alterazioni del potassio sierico: il monitoraggio periodico del potassio sierico e un ECG sono raccomandati quando Nivoloncombo viene somministrato insieme a farmaci i cui effetti sono influenzati dalle alterazioni del potassio sierico (per esempio glicosidi della digitale e antiaritmici) e insieme a prodotti medicinali (tra cui alcuni antiaritmici) che inducono torsades de pointes (tachicardia ventricolare), poiché l’ipocaliemia è un fattore predisponente per i torsades de pointes (tachicardia ventricolare):• antiaritmici di classe Ia (per esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide); • antiaritmici di classe III (per esempio amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide); • alcuni antipsicotici (per esempio tioridazina, clopromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amilsulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo); • altri (per esempio bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV). Miorilassanti non depolarizzanti (per es. tubocurarina): l’idroclorotiazide può potenziare l’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti. Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina): il trattamento con un tiazide può influenzare la tolleranza al glucosio. Può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico (vedere paragrafo 4.4). Metformina: la metformina deve essere usata con cautela, a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale correlata all’idroclorotiazide. Beta–bloccanti e diazossido: l’effetto iperglicemizzante dei beta–bloccanti diversi dal nebivololo e della diazoxide può essere potenziato dai tiazidi. Ammine pressorie (per esempio noradrenalina): l’effetto delle ammine pressorie può risultare ridotto. Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo): può essere necessario aggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici, perché l’idroclorotiazide può accrescere il livello di acido urico sierico. Può rendersi necessario aumentare il dosaggio del probenecid o del sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di un tiazide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Amantadina: i tiazidi possono aumentare il rischio di effetti negativi causati dall’amantadina. Salicilati: in caso di alte dosi di salicilati, l’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. Ciclosporina: il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicanze di tipo gottoso. Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici c’è una aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente in presenza di dosi elevate di prodotti iodati. Prima della somministrazione i pazienti devono essere reidratati. Potenziali interazioni connesse sia al nebivololo che all’idroclorotiazide Uso concomitante che può essere preso in considerazione Altri farmaci antiipertensivi: durante un trattamento concomitante con altri farmaci antiipertensivi possono aversi effetti ipotensivi aggiuntivi o un potenziamento di essi. Antipsicotici, antidepressivi triciclici, barbiturici, narcotici e alcool: la somministrazione concomitante di Nivoloncombo con questi farmaci può potenziare l’effetto ipotensivo e/o causare ipotensione posturale. Interazioni farmacocinetiche Nebivololo Poiché nel metabolismo del nebivololo è implicato l’isoenzima CYP2D6, la somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono questo enzima, in particolare paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina, può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo, associati all’aumento del rischio di eccessiva bradicardia ed eventi avversi. La concomitante somministrazione di cimetidina ha aumentato i livelli plasmatici di nebivololo senza modificare l’effetto clinico. La concomitante somministrazione di ranitidina non ha influenzato la farmacocinetica del nebivololo. Se Nivoloncombo viene assunto durante i pasti ed i farmaci antiacidi vengono assunti tra un pasto e l’altro, i due trattamenti possono essere prescritti contemporaneamente. L’associazione di nebivololo con nicardipina ha aumentato debolmente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci, senza modificare l’effetto clinico. L’assunzione concomitante di alcool, furosemide o idroclorotiazide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di nebivololo. Il nebivololo non ha effetto sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di warfarin. Idroclorotiazide L’assorbimento dell’idroclorotiazide si riduce in presenza di resine a scambio ionico (per es. colestiramina e colestipol). Agenti citotossici: con l’uso concomitante di idroclorotiazide e agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, fluorouracile, metotressato) è da prevedersi un aumento della tossicità midollare (in particolare granulocitopenia).

Gli effetti indesiderati vengono elencati separatamente per ciascuno dei due principi attivi. Nebivololo La tabella che segue presenta gli eventi avversi riferiti in seguito a somministrazione del solo nebivololo, che nella maggior parte dei casi sono di intensità da lieve a moderata. Tali eventi sono classificati per organo e per ordine di frequenza.

CLASSIFICAZIONE PER ORGANO	Comune (da ≥1/100 a <1/10)	Non comune (da ≥1/1.000 a ≤1/100)	Molto raro (≤1/10.000)	Sconosciuto (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Disturbi del sistema immunitario				Edema angioneurotico, ipersensibilità
Disturbi psichiatrici		Incubi; depressione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri, parestesie		Sincope
Patologie dell’occhio		Alterazione della vista
Patologie cardiache		Bradicardia, insufficienza cardiaca, conduzione AV rallentata/bocco AV
Patologie vascolari		Ipotensione, (aumento di) claudicatio intermittentis
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Broncospasmo
Patologie gastrointestinali	Stipsi, nausea, diarrea	Dispepsia, flatulenza, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, esantema eritematoso	Aggravamento di una psoriasi	Orticaria
Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella		Impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza, edema

Inoltre, con alcuni antagonisti beta–adrenergici sono state riportate le seguenti reazioni avverse: allucinazioni, psicosi, confusione, estremità fredde/cianotiche, fenomeno di Raynaud, secchezza agli occhi e tossicità oculo–muco–cutanea practololo simile. Idroclorotiazide Gli effetti indesiderati riferiti con l’uso del solo idroclorotiazide sono i seguenti: Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, insufficienza midollare. Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, disidratazione, gotta, diabete mellito, alcalosi metabolica, iperuricemia, sbilanciamento elettrolitico (comprende iponatremia, ipocaliemia, ipomagnesemia, ipocloremia, ipercalcemia), iperglicemia, iperamilasemia. Disturbi psichiatrici: apatia, stato confusionale, depressione, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno. Patologie del sistema nervoso: convulsioni, riduzione del livello di coscienza, coma, cefalea, capogiri, parestesie, paresi. Patologie dell’occhio: xantopsia, visione confusa, miopia (aggravata), riduzione della lacrimazione, miopia acuta e glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso. Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigine Patologie cardiache: aritmie cardiache, palpitazioni. Patologie vascolari: ipotensione ortostatica, trombosi, embolia, shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: difficoltà respiratoria, polmonite, malattia polmonare interstiziale, edema polmonare. Patologie gastrointestinali: secchezza delle fauci, nausea, vomito, disturbi gastrici, diarrea, stipsi, dolore addominale, ileo paralitico, flatulenza, sialoadenite, pancreatite. Patologie epato–biliari: ittero colestatico, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, porpora, orticaria, reazione di fotosensibilizzazione, eruzione cutanea, lupus eritematoso cutaneo, vasculite necrotizzante, necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e ossa: spasmi muscolari, mialgia. Patologie renali e urinarie: insufficienza e disfunzione renale, insufficienza renale acuta (non comune), nefrite interstiziale, glicosuria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia, piressia, affaticamento, sete. Indagini: alterazioni elettrocardiografiche, aumento del colesterolo ematico, aumento dei trigliceridi ematici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Non esistono dati adeguati relativi all’uso di Nivoloncombo nelle donne in stato di gravidanza. Esperimenti su animali relativi ai due componenti separati non sono sufficienti a chiarire gli effetti della combinazione di nebivololo e idroclorotiazide sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Nebivololo Sull’uso del nebivololo nella gravidanza umana non esistono dati sufficienti a stabilirne la potenziale tossicità. Il nebivololo, tuttavia, ha effetti farmacologici che possono causare effetti dannosi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. In generale, i bloccanti beta–adrenocettori riducono la perfusione placentare, e ciò è stato associato a ritardi nella crescita, morte intrauterina, aborto, parto prematuro. Effetti indesiderati (per esempio ipoglicemia e bradicardia) possono verificarsi nel feto e nel neonato. Se si ritiene necessario il trattamento con antagonisti beta adrenergici, gli antagonisti beta1–selettivi sono preferibili. Nebivololo non dove essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso si assoluta necessità. Se si ritiene necessario il trattamento con nebivololo, si devono monitorare il flusso sanguigno uteroplacentare e la crescita fetale. In caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto, si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. I neonati devono essere attentamente monitorati. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia sono generalmente da attendersi entro i primi 3 giorni dalla nascita. Idroclorotiazide L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo di azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto–placentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere impiegata nell’edema gestazionale, nell’ipertensione gravidica o pre– eclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza effetti favorevoli sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere impiegata per l’ipertensione essenziale nelle donne in stato di gravidanza eccetto in quelle rare situazioni in cui nessun altro trattamento può essere usato. Allattamento Non è noto se il nebivololo viene escreto o meno nel latte materno umano. Studi su animali hanno dimostrato che il nebivololo viene escreto nel latte materno. La maggior parte dei beta–bloccanti, in particolare i composti lipofili come il nebivololo ei suoi metaboliti attivi, passano nel latte materno anche se in misura variabile. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano in piccole quantità. Le tiazidi ad alte dosi, causando intensa diuresi, possono inibire la produzione del latte. L’uso di Nivoloncombo durante l’allattamento non è raccomandato. Se Nivoloncombo viene utilizzato durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute più basse possibili.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa di Nivoloncombo contiene 5 mg di nebivololo (come nebivololo cloridrato) e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetti noti: ciascuna compressa contiene 148,79 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4). Ogni compressa di Nivoloncombo contiene 5 mg di nebivololo (come nebivololo cloridrato) e 25 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetti noti: ciascuna compressa contiene 136,29 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Polisorbato 80 (E433) Ipromellosa (E15) Lattosio monoidrato Amido di mais Acido citrico monoidrato Cellulosa microcristallina (PH 102) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E572) Rivestimento OpadryBianco 03A580004 [solo 5/12,5 mg] OpadryGiallo 03A520012 [solo 5/25 mg] Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Poliossil (macrogol) stearato Cellulosa microcristallina (E460) Ossido di ferro giallo (E172) [5/25 mg solo]

Sintomi Non si dispone di dati relativi al sovradosaggio di nebivololo. I sintomi di sovradosaggio con beta–bloccanti sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta.Il sovradosaggio di idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipocaliemia, ipocloremia, iponatremia) e a disidratazione conseguente a un eccesso di diuresi. I segni e sintomi più comuni di sovradosaggio da idroclorotiazide sono nausea e sonnolenza. L’ipocaliemia può causare spasmo muscolare e/o aritmie cardiache accentuate associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi farmaci antiaritmici. Trattamento In caso di sovradosaggio o di ipersensibilità il paziente deve essere tenuto sotto stretta sorveglianza ed essere trattato in un reparto di terapia intensiva. Occorre controllare i livelli ematici del glucosio e monitorare frequentemente gli elettroliti sierici e la creatinina. L’assorbimento di residui di farmaco ancora presenti nel tratto gastrointestinale può essere evitato mediante lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo e di un lassativo. Può rendersi necessaria la respirazione artificiale. La bradicardia o reazioni vagali estese devono essere trattate somministrando atropina o metilatropina. Ipotensione e shock devono essere trattati con plasma/sostituti del plasma e, se necessario, con catecolamine. Si devono correggere gli sbilanci elettrolitici. L’effetto beta–bloccante può essere contrastato somministrando lentamente per endovena isoprenalina cloridrato, iniziando con una dose di circa 5 mcg/minuto, oppure dobutamina, iniziando con una dose di 2,5 mcg/minuto, fino ad ottenere l’effetto richiesto. In casi refrattari è possibile combinare isoprenalina e dopamina. Se ciò non produce l’effetto desiderato, può essere presa in considerazione la somministrazione per via endovenosa di glucagone 50–100 mcg/kg. Se necessario, l’iniezione può essere ripetuta entro un’ora e ad essa deve seguire – se necessaria – un’infusione endovenosa di glucagone di 70 mcg/kg/h. In casi estremi di bradicardia resistente al trattamento è possibile inserire un pacemaker.