Nipent 10 mg soluzione iniettabile in polvere 1 flacone

Somministrazione Prima di somministrare pentostatina, si raccomanda di idratare i pazienti solo con 500–1000 ml di glucosio al 5%, oppure di glucosio al 5% in soluzione salina 0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 3,3% in soluzione salina 0,3%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina 0,45% o soluzioni equivalenti. Dopo la somministrazione di pentostatina si deve infondere ancora solo 500 ml di glucosio al 5%, o glucosio al 5% in soluzione salina 0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina 0,45%, o equivalente. Il dosaggio raccomandato di pentostatina per il trattamento della leucemia a cellule capellute è 4 mg/m² in singola somministrazione ogni 15 giorni. Pentostatina può essere somministrata per via endovenosa in un unico bolo o diluita in un grosso volume e somministrata lentamente in 20–30 minuti. (Vedi Precauzioni particolari per la manipolazione nel paragrafo 6.6). Dosaggi più elevati non sono raccomandati. Negli studi clinici non sono stati riportati danni extravasali. Non è stata determinata la durata ottimale del trattamento. In assenza di rilevante tossicità e se si osserva un continuo miglioramento, il paziente deve essere trattato fino al raggiungimento di una risposta completa. Sebbene non stabilita come cosa necessaria, si raccomanda la somministrazione di due ulteriori dosi dopo il raggiungimento di una risposta completa. Dopo 6 mesi di trattamento con pentostatina tutti i pazienti devono essere controllati per verificare la risposta al trattamento. Se non è stata raggiunta una risposta completa o almeno parziale il trattamento con pentostatina deve essere interrotto. Se è stato raggiunto un risultato parziale il trattamento deve essere continuato allo scopo di raggiungere un risultato completo. Successivamente dopo il raggiungimento di una risposta completa, si raccomanda di somministrare due dosi aggiuntive. Il trattamento con pentostatina deve quindi essere interrotto. Se la risposta al trattamento dopo 12 mesi è solo una risposta parziale, si raccomanda di sospendere il trattamento. In caso di comparsa di gravi eventi indesiderati, può essere necessario sospendere o interrompere temporaneamente le somministrazioni. Il trattamento con il farmaco deve essere sospeso in pazienti con grave rash e interrotto temporaneamente o sospeso in pazienti che riportano tossicità a livello del sistema nervoso. Il trattamento con pentostatina va interrotto temporaneamente in pazienti con infezioni attive, ma può essere ripristinato dopo il controllo terapeutico dell’infezione. Dosaggi nei pazienti con citopenia Non si consigliano riduzioni di dosaggio all’inizio della terapia con pentostatina in pazienti con anemia, neutropenia o trombocitopenia. Inoltre, non si raccomandano riduzioni di dosaggio durante il trattamento di pazienti con anemia e trombocitopenia. Si deve interrompere temporaneamente la terapia se il conteggio assoluto dei neutrofili si riduce sotto le 200 cellule/mm³ in pazienti con conteggio iniziale superiore a 500/mm³ e di somministrare ancora pentostatina quando il conteggio ritorna a livelli pre trattamento. Insufficienza renale E’ disponibile una limitata esperienza in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <60 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). La clearance della creatinina deve essere valutata prima di ogni trattamento con Nipent. Alterata funzione epatica A causa di una limitata esperienza si consiglia cautela per il trattamento di pazienti con alterazione della funzione epatica. Somministrazione in pazienti anziani Il dosaggio raccomandato negli anziani affetti da leucemia a cellule capellute è di 4 mg/m² in singola somministrazione ogni 15 giorni. Gli studi clinici che comprendevano pazienti di età superiore a 65 anni, non hanno riportato reazioni avverse specifiche per questo gruppo di età. Uso in età pediatrica La leucemia a cellule capellute è una malattia dell’adulto e si verifica più comunemente nella sesta decade di vita. Non sono state documentate efficacia e sicurezza di Nipent nei bambini.

Pentostatina è controindicata nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ai suoi eccipienti. La pentostatina è controindicata nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina < 60 ml/min). La pentostatina è controindicata nei pazienti con infezioni in fase attiva.

Avvertenze Pentostatina va somministrata sotto il controllo di un medico esperto e qualificato nell’uso di agenti antineoplastici. Si sconsiglia l’uso di dosi più elevate di quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2). Gravi tossicità a livello renale, epatico, polmonare, e del SNC dose limitanti sono state riportate negli studi di fase 1 in cui pentostatina è stata impiegata a dosaggi più alti (20–50 mg/m² per somministrazione) di quelli raccomandati. In una sperimentazione clinica in pazienti con leucemia linfocitica cronica refrattaria, l’impiego di pentostatina alle dosi raccomandate in associazione con fludarabina fosfato, 4 dei 6 pazienti dello studio hanno riportato una tossicità polmonare grave o fatale. Non è raccomandato l’uso di pentostatina in associazione con fludarabina fosfato. Studi biochimici hanno dimostrato che pentostatina potenzia gli effetti della vidarabina, un nucleoside purinico ad attività antivirale. L’associazione di vidarabina e pentostatina può determinare un incremento degli eventi avversi associati a ciascun farmaco. Il beneficio terapeutico della loro associazione non è stato accertato. I pazienti con leucemia a cellule capellute possono sviluppare una mielosoppressione soprattutto durante i primi cicli di trattamento. I pazienti con infezioni prima del trattamento con pentostatina hanno in alcuni casi sviluppato un peggioramento delle condizioni con esito fatale, laddove altri hanno raggiunto una risposta terapeutica completa. I pazienti con infezioni devono essere trattati solo quando il potenziale beneficio supera il rischio potenziale. Si deve comunque cercare di controllare l’infezione prima di iniziare o riprendere il trattamento. In pazienti con leucemia a cellule capellute progressiva l’inizio del trattamento con pentostatina è stato associato a peggioramento della neutropenia. Pertanto, sono necessari durante questo periodo frequenti controlli del conteggio delle cellule ematiche. Se una grave neutropenia perdura oltre i cicli iniziali si deve valutare lo stato di malattia, includendo un esame del midollo osseo. Pentostatina potrebbe avere effetti dannosi sul genotipo. Si raccomanda pertanto agli uomini di evitare la procreazione durante e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. Le donne in età fertile devono usare efficaci metodi contraccettivi. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento va preso in considerazione la possibilità di un consulto genetico. Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito infausto sono stati descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in associazione con carmustina, etoposide, e alte dosi di ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del midollo osseo. Non è raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi di ciclofosfamide. Nel corso del trattamento con pentostatina sono state riportate alterazioni dei test di funzionalità epatica, generalmente reversibili. Nei primi studi è stata osservata tossicità renale ai dosaggi più alti; tuttavia, in pazienti trattati alle dosi raccomandate sono state osservate elevazioni di creatinina sierica abitualmente lievi e reversibili. Alcuni pazienti che avevano iniziato il trattamento con funzione renale normale, ad un controllo finale si è riscontrato una lieve o moderata tossicità (vedere Somministrazione [4.2]). Sono stati spesso riportati dei rash occasionalmente gravi, che possono peggiorare durante il prosieguo del trattamento e che possono richiedere l’interruzione del trattamento (vedere Somministrazione [4.2]). Particolari attenzioni vanno poste per il trattamento di pazienti in cattive condizioni generali all’inizio della terapia.Precauzioni La terapia con pentostatina richiede una regolare osservazione del paziente ed un monitoraggio dei parametri ematologici ed ematochimici. Al manifestarsi di gravi eventi avversi il farmaco deve essere sospeso e devono essere intraprese misure correttive in accordo con il giudizio del medico (vedere Somministrazione [4.2]). Il trattamento con pentostatina va interrotto o sospeso in pazienti che riportano tossicità del sistema nervoso. Prima di iniziare la terapia con pentostatina, si deve controllare la funzione renale dosando la creatinina sierica o la clearance della creatinina (vedere Proprietà farmacocinetiche [5.2] e Somministrazione [4.2]). Prima di ogni somministrazione di pentostatina e ad intervalli appropriati durante la terapia devono essere effettuati un conteggio completo delle cellule ematiche e la determinazione della creatinina sierica e dell’azotemia. E’ stata segnalata grave neutropenia in seguito ai primi cicli di somministrazione di pentostatina e perciò si consigliano frequenti controlli del conteggio delle cellule ematiche durante le prime fasi della terapia. Se i parametri ematologici non migliorano ai cicli successivi, si deve valutare lo stato della malattia dei pazienti, incluso un esame del midollo osseo. Devono essere effettuati controlli periodici del sangue periferico per le cellule capellute per verificare la risposta al trattamento. Inoltre, possono essere richiesti aspirati e biopsie del midollo osseo ad intervalli di 2–3 mesi per controllare la risposta al trattamento.

Allopurinolo Allopurinolo e pentostatina sono entrambi stati associati a rash cutaneo. In studi clinici su 25 pazienti refrattari, ai quali furono somministrati allopurinolo e pentostatina non si è osservata un’incidenza di rash cutaneo maggiore rispetto a quella osservata in pazienti in trattamento con solo pentostatina. E’ stato segnalato un paziente trattato con entrambi i farmaci, che ha sviluppato una vasculite da ipersensibilità risultata fatale. Non è stato chiarito se l’evento e la susseguente morte fossero collegati all’associazione dei due farmaci. Vidarabina Studi biochimici hanno dimostrato che pentostatina potenzia gli effetti della vidarabina, un nucleoside purinico con attività antivirale. L’associazione dei due farmaci può comportare degli eventi avversi più frequenti rispetto a quelli osservati con i singoli farmaci. Il beneficio terapeutico dell’associazione dei due farmaci non è stato comunque definito. Fludarabina Si sconsiglia l’associazione di pentostatina e fludarabina fosfato in quanto è stata associata ad un maggior rischio di tossicità polmonare fatale (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze). Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito letale sono stati descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in associazione con carmustina, etoposide, e alte dosi di ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del midollo osseo. Non è raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi di ciclofosfamide.

Pentostatina è linfotossica. Oltre che mielosoppressiva, pentostatina è immunosoppressiva con effetto in particolare sul sottogruppo dei linfociti CD4+. Valori di CD4+ inferiori a 200/mcL vengono comunemente osservati durante il trattamento con pentostatina e questi valori possono persistere fino a più di 6 mesi dopo la fine del trattamento. Le conseguenze cliniche di questa soppressione dei livelli di CD4+ nella leucemia a cellule capellute, ad eccezione della comparsa frequente di herpes zoster, non sono ancora state comprese. Le conseguenze a lungo termine non sono prevedibili, ma allo stato attuale non c’è evidenza di una più alta frequenza di neoplasie secondarie. Si riportano gli effetti indesiderati più comuni segnalati durante gli studi clinici in pazienti con leucemia a cellule capellute refrattari al trattamento con alfa–interferone o trattati con terapia di prima linea. La maggior parte dei pazienti hanno riportato un evento avverso. Le reazioni più comunemente segnalate sono state nausea e/o vomito o leucopenia, ciascuna riportata nel 60% circa dei pazienti. La febbre, rash e stanchezza erano riportate nel 40% circa dei pazienti. La maggior parte degli eventi avversi erano modesti o moderati e diminuivano in frequenza con il prosieguo della terapia. Il 12% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Molti pazienti affetti da leucemia a cellule capellute hanno riportato eventi avversi durante la terapia con pentostatina. Date la storia naturale della malattia e le proprietà farmacologiche del medicinale, in alcuni casi può essere difficile discriminare fra gli eventi avversi correlati al farmaco e quelli correlati alla malattia. Negli studi clinici non sono stati segnalati danni da stravaso. I seguenti eventi avversi sono stati segnalati nel corso di studi clinici in pazienti con HCL o nella fase successiva alla commercializzazione di pentostatina, sia come agente singolo che in combinazione con diversi agenti in indicazioni non approvate. Sono state indicate come Molto comune (>10%), Comune (1–10%), Non comune (0,1– 1 %) o Rare (0,01–0,1%).

Sistema corporeo	Frequenza	Reazione Avversa
Infezioni e infestazioni	Molto comune (>10%)	Infezione delle alte vie aeree, Rinite, Faringite, Infezione virale
	Comune¹ (1–10%)	Herpes Zoster, Infezione (non meglio specificata), Sinusite, Cellulite, Infezione batterica, Polmonite, Congiuntivite, Foruncolosi, Herpes Simplex, Bronchite, Sepsi, Infezioni del tratto urinario, Ascesso cutaneo, Candidosi del cavo orale, Infezione micotica della cute, Ascesso peri–anale, Polmonite da E.coli, Polmonite da funghi, Shock settico, Infezioni da stafilocco, Urosepsi, Osteomielite
	Non comune² (0,1–1%)	Gastroenterite acuta, Aspergillosi polmonare, Colite da Clostridium Difficile, Cistite, Infezioni da citomegalovirus
	Rare² (0,01–0,1%)	Candidosi esofagea
Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi)	Comune¹ (1–10%)	Neoplasie, carcinoma cutaneo
	Non comune² (0,1–1%)	Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune (>10%)	Leucopenia, Trombocitopenia, Anemia, Patologie del sangue, Eosinofilia, Anemia ipocromica, Pancitopenia
	Comune¹ (1–10%)	Agranulocitosi, Leucemia acuta, Neutropenia febrile, Ecchimosi, Linfoadenopatia, splenomegalia
	Non comune² (0,1–1%)	Aplasia pura della serie rossa, Anemia emolitica autoimmune, Anemia emolitica, Anemia aplastica, Sindrome uremica emolitica, Porpora idiopatica trombocitopenica, Porpora trombocitopenica trombotica
	Rare² (0,01–0,1%)	Trombocitopenia autoimmune
Disturbi del sistema immunitario	Molto comune (>10%)	Reazione allergica
	Comune¹ (1–10%)	Malattia del trapianto verso l’ospite³
	Non comune² (0,1–1%)	Scompenso dell’organo trapiantato
	Rare² (0,01–0,1%)	Anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune¹ (1–10%)	Disidratazione, Gotta, Squilibrio elettrolitico, Ipercalcemia, Iponatremia, Iperglicemia, Aumento del peso corporeo, Calo del peso corporeo, Aumento della LDH
	Non comune² (0,1–1%)	Iperkaliemia, Ipokaliemia, Calo della saturazione dell’ossigeno
	Rare² (0,01–0,1%)	Sovraccarico di liquidi, ipocalciemia
Disturbi psichiatrici	Comune¹ (1–10%)	Ansietà, Depressione, Nervosismo, Sogni strani, Diminuzione/perdita della libido, Labilità emotiva, Allucinazioni, Ostilità, Neurosi, Pensieri strani, Depersonalizzazione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune (>10%)	Mal di testa, neurotossicità
	Comune¹ (1–10%)	Confusione, Giramenti di testa, Insonnia, Paraestesie, Sonnolenza, Amnesia, Atassia, Convulsioni, Disatria, Disgeusia, Encefalite, Iperchinesia, Meningismo, Neuralgia, Neurite, Neuropatia, Paralisi, Sincope, Spasmi, Tremori, Vertigini, Ipestesia
	Rare² (0,01–0,1%)	Dementia Alzheimer (sospetta), Convulsioni grande male, Emicrania, Malattia di Parkinson (peggioramento), Epilessia piccolo male
Patologie dell’occhio	Comune¹ (1–10%)	Occhi secchi, Patologie lacrimali, Fotofobia, Retinopatia, Visione anormale, Pupilla fissa, Lacrimazione aumentata, Dolore oculare
	Rare² (0,01–0,1%)	Blefarite
	Molto rare	Uveite unilaterale con perdita della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune¹ (1–10%)	Sordità, Dolore all’orecchio, Labirintite, Tinnito
Patologie cardiache	Comune¹ (1–10%)	Angina pectoris, Aritmia, Blocco A–V, Bradicardia, Extrasistoli ventricolari, Arresto cardiaco, Scompenso cardiaco, Effusione pericardica, Arresto sinusale, Tachicardia, Fibrillazione atriale, Scompenso cardiaco congestizio, Vampate, ECG anormale.
	Non comune² (0,1–1%)	Cardiomiopatia, Infarto del miocardio
	Rare² (0,01–0,1%)	Pericardite, Diminuzione della frazione di eiezione
Patologie vascolari	Comune¹ (1–10%)	Emorragia, Ipotensione, Ipertensione, Tromboflebite profonda, Flebite, Vasculite
	Non comune² (0,1–1%)	Sindrome della fuoriuscita dai capillari
	Rare² (0,01–0,1%)	Shock
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune (>10%)	Tosse, Malattie polmonari
	Comune¹ (1–10%)	Asma, Dispnea, Edema laringeo, Edema polmonare, Embolia polmonare, Epistassi
	Non comune² (0,1–1%)	Sindrome da stress respiratorio nell’adulto, Scompenso respiratorio acuto, Broncospasmo, Effusione pleurica, Pneumotorace, Emorragia del tratto respiratorio, Asma
	Rare² (0,01–0,1%)	Alveolite, Alveolite fibrosante, Polmonite organizzante criptogenica, Danno alveolare diffuso, Malattia ostruttiva delle vie aeree, Emorragia polmonare alveolare
Patologie gastrointestinali	Molto comune (>10%)	Nausea e/o vomito, Diarrea, Dolore addominale, Anoressia, Malattie del retto, Emorragia del retto
	Comune¹ (1–10%)	Malattie odontoiatriche, Dispepsia, Gengivite, Stomatite, Stitichezza, Disfagia, Flatulenza, Glossite, Ileo paralitico, Bocca secca
	Non comune² (0,1–1%)	Enterite acuta
Patologie epato– biliari	Molto comune (>10%)	Alterazioni dei tests della funzionalità epatica, Ittero, Iperbilirubinemia, Aumento della GPT, Aumento della GOT
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune (>10%)	Rash, Prurito, Sudorazione, Malattie cutanee, Rash maculopapulare
	Comune¹ (1–10%)	Cute secca, Orticaria, Acne, Alopecia, Eczema, Rash petecchiale, Reazioni di fotosensibilità, Dermatite esfoliativa, Decolorazione della cute, Dermatite bollosa, Seborrea
	Non comune² (0,1–1%)	Edema angioneurotico
	Rare	Pemfigo, Sindrome di Stevens–Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune (>10%)	Mialgia, Malattia ossea, Artropatie
	Comune¹ (1–10%)	Artralgia, Artrite
	Non comune² (0,1–1%)	Dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Molto comune (10%)	Malattie dell’apparato genito urinario, Aumento dell’azotemia
	Comune¹ (1–10%)	Aumento della creatinina, Insufficienza renale, Nefropatia, Scompenso renale, Nefrolitiasi, Scompenso renale acuto, Disuria, Ritenzione urinaria
	Non comune² (0,1–1%)	Cistite emorragica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune¹ (1–10%)	Amenorrea, Massa mammaria, Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune (>10%)	Febbre, Affaticamento, Brividi, Astenia, Dolori
	Comune¹ (1–10%)	Dolore al torace, Decesso, Edema facciale, Edema periferico, Sintomi simil influenzali, Postumi, Dolore alla schiena, Malessere
	Non comune² (0,1–1%)	Mucosite, Scompenso multi–organi
	Rare² (0,01–0,1%)	Sindrome della risposta infiammatoria sistemica, Dolenzia agli arti

¹ Comprende tutti gli eventi che si sono manifestati in meno del 3% dei pazienti trattati con Nipent durante la fase iniziale dello studio SWOG. ² Dati ricavati su 1549 pazienti coinvolti in studi successivi all’immissione in commercio fino al 10 ottobre 2005. ³ Riportati solo negli studi GVHD.

Alle donne in età fertile in trattamento con pentostatina va sconsigliato di iniziare una gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali. Atrofia non completamente reversibile e degenerazione dei tubuli seminiferi nei ratti e nei cani possono essere indicativi di potenziali effetti sulla fertilità maschile. Non sono stati determinati i possibili effetti avversi sulla fertilità nell’uomo. Non sono disponibili dati sull’uso di pentostatina nelle pazienti in gravidanza. Gli studi negli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva. La pentostatina è stata dimostrata essere teratogena negli studi sui roditori. La pentostatina non è raccomandata in gravidanza e nelle donne fertili che non fanno uso di metodi contraccettivi. Se la paziente resta incinta mentre è in trattamento con pentostatina, la paziente deve essere avvisata dei potenziali rischi per il feto. Non è noto se pentostatina è escreta nel latte umano. Poichè molti farmaci sono escreti nel latte umano e poichè ci sono potenziali eventi avversi gravi nei lattanti, si sconsiglia l’allattamento durante la terapia con pentostatina.

Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C). Per le condizioni di conservazione del prodotto medicinale ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.

Quando ricostituita (vedere il paragrafo 6.6) la risultante soluzione contiene pentostatina 2 mg/ml. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

Mannitolo Idrossido di sodio o acido cloridrico (come correttori del pH)

Non è noto uno specifico antidoto per il sovradosaggio da pentostatina. Pentostatina somministrata a dosaggi più alti (20–50 mg/m²/dose) di quelli raccomandati è stata associata a morte per gravi alterazioni renali, epatiche, polmonari, e a tossicità del SNC. In caso di sovradosaggio si devono adottare misure generali di supporto per il controllo delle situazioni di tossicità.