Ninlaro 3,0 mg capsula rigida uso orale blister (pvc - alu/alu) 3x1 capsule (confezione multipla)

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato sotto il controllo di un medico esperto nella gestione del mieloma multiplo. Posologia La dose iniziale raccomandata di ixazomib è di 4 mg somministrati per via orale una volta alla settimana nei Giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg somministrati una volta al giorno dal Giorno 1 al Giorno 21 di un ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose iniziale raccomandata di desametasone è di 40 mg somministrati nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di trattamento di 28 giorni. Schema di dosaggio: assunzione di ixazomib in associazione con lenalidomide e desametasone

Ciclo di 28 giorni (4 settimane)
	Settimana 1		Settimana 2		Settimana 3		Settimana 4
	Giorno 1	Giorni da 2 a 7	Giorno 8	Giorni da 9 a 14	Giorno 15	Giorni da 16 a 21	Giorno 22	Giorni da 23 a 28
Ixazomib	a		a		a
Lenalidomide	a	aogni giorno	a	aogni giorno	a	aogni giorno
Desametasone	a		a		a		a

a: Assunzione del farmaco Per ulteriori informazioni su lenalidomide e desametasone, fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle caratteristiche del prodotto (RCP). Prima di cominciare un nuovo ciclo di terapia: • La conta assoluta dei neutrofili deve essere ≥ 1.000/mm³. • La conta piastrinica deve essere ≥ 75.000/mm³. • Di norma le tossicità non ematologiche del paziente devono essere, a giudizio del medico, regredite alle condizioni basali o al Grado ≤ 1. Il trattamento deve proseguire fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabili. Il trattamento con ixazomib in associazione con lenalidomide e desametasone per più di 24 cicli deve basarsi su una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio, in quanto i dati disponibili sulla tollerabilità e la tossicità oltre il 24 ciclo di trattamento sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Posticipazione o mancata assunzione delle dosi Nel caso in cui una dose di ixazomib dovesse essere dimenticata o posticipata, la dose dovrà essere recuperata solo se la successiva è prevista dopo ≥ 72 ore. Non assumere una dose dimenticata se mancano meno di 72 ore alla dose successiva programmata. Non assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata. Se il paziente vomita dopo la somministrazione di una dose, non dovrà assumerla nuovamente, ma dovrà riprendere dalla dose successiva programmata. Modifiche della dose Nella Tabella 1 e nella Tabella 2 sono riportate rispettivamente i livelli di riduzione della dose di ixazomib e le linee guida per la modifica della dose. Tabella 1: Livelli di riduzione della dose di ixazomib

Dose iniziale raccomandata*	Prima riduzione a	Seconda riduzione a	Interruzione
4 mg	3 mg	2,3 mg

*La dose ridotta di 3 mg è raccomandata in presenza di compromissione epatica moderata o severa, compromissione renale severa o insufficienza renale terminale (ESRD) con necessità di dialisi. Per le tossicità sovrapposte (trombocitopenia, neutropenia e rash) si raccomanda di alternare la modifica della dose tra ixazomib e lenalidomide. In presenza di queste tossicità, il primo livello di modifica della dose consiste nella sospensione/riduzione della lenalidomide. Fare riferimento all’RCP della lenalidomide, paragrafo 4.2, per i livelli di riduzione della dose in presenza di queste tossicità. Tabella 2: Linee guida per la modifica della dose di ixazomib in associazione con lenalidomide e desametasone

Tossicità ematologiche	Azioni raccomandate
Trombocitopenia (conta piastrinica)
Conta piastrinica < 30.000/mm³	• Sospendere la somministrazione di ixazomib e lenalidomide fino a quando la conta piastrinica non torna a un valore ≥ 30.000/mm³.
	• Dopo il recupero, riprendere la somministrazione di lenalidomide alla dose immediatamente inferiore, secondo le indicazioni contenute nell’RCP di lenalidomide, e riprendere la somministrazione di ixazomib all’ultima dose assunta.
	• Se la conta piastrinica scende nuovamente a un valore < 30.000/mm³, sospendere la somministrazione di ixazomib e lenalidomide fino a quando la conta piastrinica non torna a un valore ≥ 30.000/mm³.
	• Dopo il recupero, riprendere la somministrazione di ixazomib alla dose immediatamente inferiore e la somministrazione di lenalidomide all’ultima dose assunta.*
Neutropenia (conta assoluta dei neutrofili)
Conta assoluta dei neutrofili < 500/mm³	• Sospendere la somministrazione di ixazomib e lenalidomide fino a quando la conta assoluta dei neutrofili non è ≥ 500/mm³. Valutare la possibilità di somministrare in aggiunta G-CSF, secondo le linee guida cliniche.
	• Dopo il recupero, riprendere la somministrazione di lenalidomide alla dose immediatamente inferiore, secondo le indicazioni di prescrizione di lenalidomide, e riprendere la somministrazione di ixazomib all’ultima dose assunta.
	• Se la conta assoluta dei neutrofili scende nuovamente a un valore < 500/mm³, sospendere la somministrazione di ixazomib e lenalidomide fino a quando la conta assoluta dei neutrofili non torna a un valore ≥ 500/mm³.
	• Dopo il recupero, riprendere la somministrazione di ixazomib alla dose immediatamente inferiore e la somministrazione di lenalidomide all’ultima dose assunta.*
Tossicità non ematologiche	Azioni raccomandate
Rash
Grado† 2 o 3	• Sospendere la somministrazione di lenalidomide fino a quando il rash non regredisce al Grado ≤ 1.
	• Dopo la risoluzione, riprendere la somministrazione di lenalidomide alla dose immediatamente inferiore, secondo le indicazioni dell’RCP di lenalidomide.
	• Se si manifesta nuovamente un rash di Grado 2 o 3, sospendere la somministrazione di ixazomib e lenalidomide fino a quando il rash non regredisce al Grado ≤ 1.
	• Dopo la risoluzione, riprendere la somministrazione di ixazomib alla dose immediatamente inferiore e la somministrazione di lenalidomide all’ultima dose assunta.*
Grado 4	Interrompere il regime terapeutico.
Neuropatia periferica
Neuropatia periferica di Grado 1 con dolore o neuropatia periferica di Grado 2	• Sospendere la somministrazione di ixazomib fino a quando la neuropatia periferica non regredisce al Grado ≤ 1 senza dolore o alle condizioni basali del paziente.
	• Dopo la risoluzione, riprendere la somministrazione di ixazomib all’ultima dose assunta.
Neuropatia periferica di Grado 2 con dolore o neuropatia periferica di Grado 3	• Sospendere la somministrazione di ixazomib. Di norma le tossicità del paziente devono, a giudizio del medico, regredire alle condizioni basali o al Grado ≤ 1 prima di riprendere la somministrazione di ixazomib.
	• Dopo la risoluzione, riprendere la somministrazione di ixazomib alla dose immediatamente inferiore.
Neuropatia periferica di Grado 4	Interrompere il regime terapeutico.
Altre tossicità non ematologiche
Altre tossicità non ematologiche di Grado 3 o 4	• Sospendere la somministrazione di ixazomib. Di norma le tossicità del paziente devono, a giudizio del medico, regredire alle condizioni basali o al massimo al Grado 1 prima di riprendere la somministrazione di ixazomib.
	• Se tali tossicità sono ascrivibili a ixazomib, riprendere la somministrazione di ixazomib alla dose immediatamente inferiore dopo il recupero del paziente.

*In caso di ulteriori manifestazioni, alternare la modifica della dose tra lenalidomide e ixazomib. ^†Classificazione basata sul Common Terminology Criteria (CTCAE) del National Cancer Institute, versione 4.03. Medicinali concomitanti Valutare la possibilità di una profilassi antivirale nei pazienti trattati con ixazomib al fine di ridurre il rischio di riattivazione dell’herpes zoster. Fra i pazienti inclusi negli studi con ixazomib e sottoposti a profilassi antivirale, l’incidenza di infezione da herpes zoster è risultata inferiore rispetto ai pazienti non sottoposti a profilassi. Nei pazienti trattati con ixazomib in associazione con lenalidomide e desametasone si raccomanda una profilassi antitrombotica basata sulla valutazione del rischio basale del paziente e delle sue condizioni cliniche. Nel caso sia necessaria l’assunzione concomitante di altri medicinali, fare riferimento agli RCP vigenti di lenalidomide e desametasone. Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ixazomib nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Tra i pazienti di età > 75 anni sono stati segnalati 13 casi (28%) di interruzione nel regime di trattamento con ixazomib e 10 casi (16%) nel regime con placebo. Tra i pazienti di età > 75 anni sono stati osservati 10 casi (21%) di aritmia cardiaca nel regime con ixazomib e 9 casi (15%) nel regime con placebo. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ixazomib nei pazienti con compromissione epatica lieve [bilirubina totale ≤ al limite superiore di normalità (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) > ULN oppure bilirubina totale > 1-1,5 x ULN e qualsiasi valore di AST]. In pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale > 1,5-3 x ULN) o severa (bilirubina totale > 3 x ULN), a dose ridotta di 3 mg è raccomandata (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ixazomib nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min). In presenza di compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) o insufficienza renale terminale (ESRD) con necessità di dialisi, la dose ridotta di 3 mg è raccomandata. ixazomib non è dializzabile e pertanto può essere somministrato indipendentemente dalle tempistiche in cui viene effettuata la dialisi (vedere paragrafo 5.2). Fare riferimento all’RCP della lenalidomide per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con compromissione renale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ixazomib nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Ixazomib è per uso orale. Ixazomib deve essere assunto approssimativamente alla stessa ora nei Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di trattamento, almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2). La capsula deve essere ingerita intera con acqua. La capsula non deve essere schiacciata, masticata né aperta (vedere paragrafo 6.6).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Poiché ixazomib viene somministrato in associazione con lenalidomide e desametasone, fare riferimento ai rispettivi RCP per ulteriori controindicazioni.

Poiché ixazomib viene somministrato in associazione con lenalidomide e desametasone, fare riferimento ai rispettivi RCP per ulteriori avvertenze speciali e precauzioni d’impiego. Trombocitopenia Con ixazomib sono stati segnalati casi di trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8), con nadir delle piastrine in genere tra i giorni 14-21 di ogni ciclo di 28 giorni e ritorno ai valori basali entro l’inizio del ciclo successivo (vedere paragrafo 4.8).Durante il trattamento con ixazomib è necessario monitorare la conta piastrinica almeno una volta al mese. Valutare la possibilità di un monitoraggio più frequente durante i primi tre cicli di trattamento, come anche indicato nell’RCP della lenalidomide. La trombocitopenia può essere gestita mediante una modifica della dose (vedere paragrafo 4.2) e trasfusioni di piastrine secondo le linee guida cliniche standard. Tossicità gastrointestinali Con ixazomib sono stati segnalati casi di diarrea, stipsi, nausea e vomito che hanno richiesto occasionalmente il ricorso ad antiemetici, antidiarroici e a terapie di supporto (vedere paragrafo 4.8). In caso di sintomi severi (Grado 3-4) è necessario procedere a un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di eventi gastrointestinali severi si raccomanda di monitorare i livelli sierici di potassio. Neuropatia periferica Con ixazomib sono stati segnalati casi di neuropatia periferica (vedere paragrafo 4.8). È necessario monitorare i pazienti per rilevare eventuali sintomi di neuropatia periferica. In pazienti con neuropatia periferica di nuova insorgenza o peggioramento di neuropatia periferica preesistente, potrebbe essere necessaria una modifica della dose (vedere paragrafo 4.2). Edema periferico Con ixazomib sono stati segnalati casi di edema periferico (vedere paragrafo 4.8). Occorre valutare i pazienti alla ricerca delle cause soggiacenti e fornire, se necessario, delle cure di supporto. In caso di sintomi di Grado 3 o 4, la dose di desametasone dovrà essere modificata in base alle relative informazioni di prescrizione o alle informazioni di prescrizione per ixazomib (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee Con ixazomib sono stati segnalati casi di rash (vedere paragrafo 4.8). I casi di rash devono essere gestiti con cure di supporto o, se di grado pari o superiori a 2, con una modifica della dose, (vedere paragrafo 4.2). Epatotossicità Con ixazomib sono stati segnalati casi infrequenti di danno epatico da farmaci, danno epatocellulare, steatosi epatica, colestasi epatica ed epatotossicità (vedere paragrafo 4.8). È necessario monitorare con regolarità i livelli degli enzimi epatici e modificare la dose in presenza di sintomi di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). Gravidanza Le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento con ixazomib. Se ixazomib viene utilizzato in gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante la terapia con ixazomib, è necessario che sia informata dei potenziali rischi esistenti per il feto. Le donne in età fertile devono adottare metodi di contraccezione altamente efficaci durante la terapia con ixazomib e per 90 giorni dopo la fine del trattamento (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali devono adottare in aggiunta un metodo contraccettivo di barriera. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile In pazienti che assumevano ixazomib si è verificata la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). PRES è un disturbo neurologico raro, reversibile, che si può manifestare con crisi epilettiche, ipertensione, cefalea, alterazioni della coscienza e disturbi del visus. Per confermare la diagnosi, sono utilizzate indagini radiologiche cerebrali, in preferenza la Risonanza Magnetica Nucleare. Sospendere ixazomib nei pazienti che sviluppano PRES. Potenti Induttori del CYP3A Gli induttori potenti del CYP3A possono ridurre l’efficacia di ixazomib; pertanto, evitare la co-somministrazione di potenti induttori quali carbamazepina, fenitoina, rifampicina e iperico (Hypericum perforatum) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Se la co-somministrazione con un potente induttore del CYP3A non può essere evitata, monitorare strettamente il paziente per confermare che la malattia sia sotto controllo.

Interazioni farmacocinetiche Inibitori del CYP La co-somministrazione di ixazomib e claritromicina, un potente inibitore del CYP3A, non ha provocato alterazioni clinicamente significative durante l’esposizione sistemica a ixazomib. La C_max di ixazomib è diminuita del 4% e l’AUC è aumentata dell’11%. Pertanto, non sono necessarie modifiche della dose quando ixazomib viene co-somministrato con potenti inibitori del CYP3A. La co-somministrazione di ixazomib e potenti inibitori del CYP1A2 non ha provocato alterazioni clinicamente significative durante l’esposizione sistemica a ixazomib, in base ai risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione. Pertanto, non sono necessarie modifiche della dose quando ixazomib viene co-somministrato con potenti inibitori del CYP1A2. Induttori del CYP La co-somministrazione di ixazomib e rifampicina ha ridotto la C_max di ixazomib del 54% e l’AUC del 74%. Pertanto, la co-somministrazione di potenti induttori del CYP3A e ixazomib non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Effetti di ixazomib su altri medicinali Ixazomib non è un inibitore reversibile o tempo-dipendente dei CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4/5. Ixazomib non ha indotto l’attività enzimatica di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 né la corrispondente comparsa di proteine immunoreattive. Non si ritiene che ixazomib dia luogo a interazioni tra farmaci tramite l’inibizione o l’induzione dei CYP. Interazioni basate su proteine di trasporto Ixazomib è un substrato a bassa affinità della P-gp. Ixazomib non è un substrato di BCRP, MRP2 o delle OATP epatiche. Ixazomib non è un inibitore di P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2-K. Non si ritiene che ixazomib dia luogo a interazioni tra farmaci mediate da proteine di trasporto. Contraccettivi orali Quando ixazomib viene somministrato in associazione con desametasone, noto per essere un induttore debole-moderato del CYP3A4, o con altri enzimi e altre proteine di trasporto, è necessario prendere in considerazione il rischio di una riduzione dell’efficacia della contraccezione orale. Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali devono adottare in aggiunta un metodo contraccettivo di barriera.

Poiché ixazomib viene somministrato in associazione con lenalidomide e desametasone, fare riferimento ai rispettivi RCP per ulteriori effetti indesiderati. Riassunto del profilo di sicurezza I dati presentati di seguito sono i dati aggregati sulla sicurezza dello studio pivotale globale di fase III C16010 (n = 720) e dello studio in doppio cieco, controllato con placebo, C16010 China Continuation Study (n = 115). Le reazioni avverse segnalate più di frequente (≥ 20%) nei 417 pazienti trattati con il regime contenente ixazomib e nei 418 pazienti nel regime con placebo sono state: diarrea (39% vs 32%), trombocitopenia (33% vs 21%), neutropenia (33% vs 30%), stipsi (30% vs 22%), neuropatia periferica (25% vs 20%), nausea (23% vs 18%), edema periferico (23% vs 17%), vomito (20% vs 10%) e infezioni delle vie aeree superiori (21% vs 16%). Le reazioni avverse serie segnalate in ≥ 2% dei pazienti hanno incluso trombocitopenia (2%) e diarrea (2%). Tabella delle reazioni avverse Per classificare la frequenza di una reazione avversa al farmaco (ADR) si applicano le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classificazione per sistemi ed organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate per frequenza, iniziando dalle reazioni avverse più frequenti. Entro ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse nei pazienti trattati con ixazomib in associazione con lenalidomide e desametasone (tutti i gradi, Grado 3 e Grado 4)

Classificazione per sistemi e organi / Reazioni avverse	Reazioni avverse(tutti i gradi)	Reazioni avverse di Grado 3	Reazioni avverse di Grado 4
Infezioni ed infestazioni
Infezioni delle vie aeree superiori	Molto comune	Non comune
Herpes zoster	Comune	Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Trombocitopenia*	Molto comune	Molto comune	Comune
Neutropenia*	Molto comune	Molto comune	Comune
Patologie del sistema nervoso
Neuropatie periferiche*	Molto comune	Comune
Patologie gastrointestinali
Diarrea	Molto comune	Comune
Nausea	Molto comune	Comune
Vomito	Molto comune	Non comune
Stipsi	Molto comune	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash*	Molto comune	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mal di schiena	Molto comune	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema periferico	Molto comune	Comune

Nota: le reazioni avverse al farmaco incluse sotto forma di termini preferiti si basano sulla versione 16.0 di MedDRA. *Il termine descrive un raggruppamento di termini preferiti. Descrizione di reazioni avverse selezionate Interruzioni del trattamento Per ogni reazione avversa, meno dell’1% dei pazienti nel regime con ixazomib ha interrotto l’assunzione di uno o più dei tre medicinali. Trombocitopenia Durante il trattamento, il 3% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib e l’1% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo hanno presentato una conta piastrinica ≤ 10.000/mm³. Meno dell’1% dei pazienti ha presentato una conta piastrinica ≤ 5.000/mm³ durante il trattamento con entrambi i regimi. La presenza di trombocitopenia ha comportato l’interruzione di uno o più dei tre farmaci in < 1% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib e nell’1% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo. La trombocitopenia non ha causato un aumento della frequenza degli eventi emorragici o delle trasfusioni di piastrine. Tossicità gastrointestinali La presenza di diarrea ha comportato l’interruzione di uno o più dei tre medicinali nell’1% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib e in meno dell’1% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo. Rash Si sono verificati casi di rash nel 18% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib rispetto al 10% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo. La forma di rash più comune segnalata in entrambi i regimi è stata di tipo maculo-papulare e maculare. Un rash di Grado 3 è stato segnalato nel 2% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib rispetto all’1% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo. La comparsa di rash ha comportato l’interruzione di uno o più dei tre medicinali in meno dell’1% dei pazienti con entrambi i regimi. Neuropatia periferica Si sono verificati casi di neuropatia periferica nel 25% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib rispetto al 20% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo. Sono state segnalate reazioni avverse di neuropatia periferica di Grado 3 r nel 2% dei pazienti in entrambi i regimi. La reazione segnalata con maggiore frequenza è stata la neuropatia periferica sensoriale (nel 16% e nel 12% dei pazienti trattatirispettivamente con il regime contenente ixazomib e placebo). Con nessuno dei due regimi sono stati segnalati casi frequenti di neuropatia periferica motoria (< 1%). La presenza di neuropatia periferica ha comportato l’interruzione di uno o più dei tre farmaci nell’1% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib rispetto a meno dell’1% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo. Patologie dell’occhio Nonostante siano state segnalate patologie dell’occhio con molti differenti termini preferiti, la loro frequenza in forma aggregata è risultata del 24% fra i pazienti trattati con il regime contenente ixazomib e del 15% fra i pazienti trattati con il regime contenente placebo. Le reazioni avverse più comuni sono state: visione offuscata (5% nel regime con ixazomib e 4% nel regime con placebo), secchezza oculare (4% nel regime con ixazomib e 1% nel regime con placebo), congiuntivite (5% nel regime con ixazomib e 1% nel regime con placebo) e cataratta (4% nel con ixazomib e 5% nel con placebo). Reazioni avverse di Grado 3 sono state segnalate nel 2% dei pazienti per entrambi i regimi. Altre reazioni avverse Fuori dallo studio di fase III sono state segnalate raramente le seguenti reazioni avverse serie: dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), sindrome di Stevens-Johnson, mielite trasversa, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, sindrome da lisi tumorale e porpora trombotica trombocitopenica. In base ai dati aggregati raccolti dallo studio pivotale globale di fase III C16010 (n = 720) e dallo studio in doppio cieco, controllato con placebo C16010 China Continuation Study (n = 115), nei regimi con ixazomib e con placebo si sono verificate con frequenza simile le seguenti reazioni avverse: affaticamento (26% vs 24%), riduzione dell’appetito (12% vs 9%), ipotensione (4% per entrambi i trattamenti), scompenso cardiaco^† (3% per entrambi i trattamenti), aritmia^† (12% vs 11%) e compromissione epatica con alterazioni enzimatiche^† (8% vs 6%). La frequenza di eventi avversi severi (Grado 3-4) di ipokaliemia è stata maggiore nel regime contenente ixazomib (5%) rispetto al regime contenente placebo (< 1%). Tra i pazienti in terapia con l’associazionedi ixazomib, lenalidomide e desametasone sono stati segnalati rari casi di polmonite di origine micotica o virale con conseguente exitus. ^† Quesiti MedDRA standardizzati (SMQ) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Poiché ixazomib viene somministrato in associazione con lenalidomide e desametasone, fare riferimento ai rispettivi RCP per ulteriori informazioni su fertilità, gravidanza e allattamento. Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile I pazienti e le pazienti in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nei 90 giorni successivi al trattamento. Ixazomib non è raccomandato in donne potenzialmente fertili che non usano misure contraccettive. Quando ixazomib viene somministrato in associazione con desametasone, noto per essere un induttore debole-moderato del CYP3A4, o con altri enzimi ed altre proteine di trasporto, è necessario prendere in considerazione il rischio di una riduzione dell’efficacia della contraccezione orale. Pertanto, le donne che utilizzano contraccettivi ormonali orali devono adottare in aggiunta un metodo contraccettivo di barriera. Gravidanza Ixazomib non è raccomandato durante la gravidanza poiché può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Pertanto le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento con ixazomib. Non esistono dati relativi all’uso di ixazomib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Ixazomib viene somministrato in associazione con lenalidomide, un farmaco strutturalmente affine alla talidomide, nota sostanza teratogena per l’uomo e responsabile di difetti congeniti severi potenzialmente letali. Se la lenalidomide viene assunta durante la gravidanza, è prevedibile un effetto teratogeno nell’uomo. Tutte le pazienti devono attenersi alle condizioni previste dal Piano di prevenzione della gravidanza, tranne in caso di dati attendibili che dimostrino la mancanza di fertilità. Fare riferimento al vigente RCP aggiornato della lenalidomide. Allattamento Non è noto se ixazomib o suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non sono disponibili dati sugli animali. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso e pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con ixazomib. Ixazomib viene somministrato in associazione con lenalidomide e, a causa dell’uso di lenalidomide, l’allattamento deve essere interrotto. Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità con ixazomib (vedere paragrafo 5.3).

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

NINLARO 2,3 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 2,3 mg di ixazomib (sotto forma di 3,3 mg di ixazomib citrato) NINLARO 3 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 3 mg di ixazomib (sotto forma di 4,3 mg di ixazomib citrato) NINLARO 4 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 4 mg di ixazomib (sotto forma di 5,7 mg di ixazomib citrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

NINLARO 2,3 mg capsule rigide Contenuto delle capsule Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Talco Involucro delle capsule Gelatina Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Inchiostro di stampa Gommalacca Propilenglicole Idrossido di potassio Ossido di ferro nero (E172) NINLARO 3 mg capsule rigide Contenuto delle capsule Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Talco Involucro delle capsule Gelatina Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro nero (E172) Inchiostro di stampa Gommalacca Propilenglicole Idrossido di potassio Ossido di ferro nero (E172) NINLARO 4 mg capsule rigide Contenuto delle capsule Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Talco Involucro delle capsule Gelatina Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Inchiostro di stampa Gommalacca Propilenglicole Idrossido di potassio Ossido di ferro nero (E172)

Non sono noti antidoti specifici in caso di sovradosaggio di ixazomib. I dati clinici a disposizione sono limitati, ma nello studio randomizzato controllato sono state riportate dosi fino a 12 mg. In caso di sovradosaggio, tenere sotto osservazione il paziente per la comparsa di reazioni avverse (paragrafo 4.8) e fornire adeguate terapie di supporto.