Nimbex 2 2 5 fiale da 10 ml 2 mg/ml

Nimbex deve essere somministrato solo con la supervisione di anestesisti o di clinici che hanno familiarità con l’uso e l’attività degli agenti bloccanti neuromuscolari. Devono essere disponibili apparecchiature per l’intubazione tracheale, per il mantenimento della ventilazione dei polmoni e per l’adeguata ossigenazione arteriosa. Nimbex non deve essere mescolato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con un’emulsione iniettabile di propofol o con soluzioni alcaline come il tiopentone sodico (vedere paragrafo 6.2). Nimbex non contiene conservanti antimicrobici ed è destinato all’uso in un singolo paziente. Monitoraggio In comune con gli altri bloccanti neuromuscolari, si raccomanda il monitoraggio della funzione neuromuscolare durante l’uso di Nimbex, al fine di valutare in ciascun paziente la dose necessaria per un blocco neuromuscolare adeguato. Sommistrazione per iniezione (bolo e.v.) Dosaggio negli adulti Intubazione tracheale La dose raccomandata di Nimbex per l’intubazione tracheale negli adulti è di 0,15 mg/kg di peso corporeo. Questa dose determina condizioni buone/eccellenti per l’intubazione tracheale 120 secondi dopo somministrazione di Nimbex a seguito dell’induzione dell’anestesia con propofol. Dosi più alte accorciano i tempi di induzione del blocco neuromuscolare. La tabella 1 riassume i dati medi di farmacodinamica seguenti alla somministrazione di Nimbex, alle dosi di 0,1-0,4 mg/kg di peso corporeo in pazienti adulti sani durante l’anestesia oppioide (tiopentone/fentanil/midazolam) o con propofol. Tabella 1: dati medi di farmacodinamica a seguito di un intervallo di dosi di cisatracurio

Dose iniziale di Nimbex mg/kg (peso corporeo)	Tipo di anestesia	Tempo (minuti) per la riduzione del 90% di T1*	Tempo (minuti) alla massima riduzione del T1*	Tempo (minuti) per il recupero spontaneo del 25% di T1*
0,1	oppioide	3,4	4,8	45
0,15	propofol	2,6	3,5	55
0,2	oppioide	2,4	2,9	65
0,4	oppioide	1,5	1,9	91

* Risposta come singola contrazione (single twitch) o primo componente della serie di quattro (train of four) del muscolo adduttore del pollice dopo stimolazione elettrica sopramassimale del nervo ulnare. L’anestesia con enflurano o isoflurano può prolungare il tempo di efficacia clinica di una dose iniziale di Nimbex fino al 15%. Mantenimento Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di Nimbex. Una dose di 0,03 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con oppioide o propofol, generalmente protrae il blocco neuromuscolare clinicamente efficace di circa 20 minuti. Consecutive dosi supplementari non determinano un progressivo prolungamento dell’effetto. Recupero spontaneo Una volta iniziato, il recupero spontaneo e la sua velocità sono indipendenti dalla dose di Nimbex somministrata. Durante l’anestesia oppioide o con propofol i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 13 e 30 minuti. Antagonismo farmacologico Il blocco neuromuscolare prodotto con Nimbex può essere facilmente antagonizzato con dosi standard di agenti anticolinesterasici. I tempi medi del recupero dal 25 al 75% ed il pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 0,7) sono rispettivamente di circa 4 e 9 minuti dopo la somministrazione di agenti antagonisti intorno al 10% del recupero di T1. Dosaggio nei pazienti pediatrici Intubazione tracheale (per i pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni): come per gli adulti, la dose di Nimbex raccomandata nell’intubazione è di 0,15 mg/kg di peso corporeo, somministrata rapidamente in 5-10 secondi. Questa dose produce condizioni per l’intubazione tracheale da buone ad eccellenti nei 120 secondi successivi all’iniezione di Nimbex. I dati di farmacodinamica relativi a questa dose sono indicati nelle tabelle 2, 3 e 4. Nimbex non è stato valutato per l’intubazione nella Classe III-IV ASA dei pazienti pediatrici. Esistono dati limitati circa l’utilizzo di Nimbex in pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età sottoposti ad interventi chirugici di una certa importanza o di lunga durata. Nei pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni di età, Nimbex ha una più breve durata clinica efficace ed un più rapido profilo di recupero spontaneo rispetto a quello osservato negli adulti sottoposti alle stesse condizioni anestetiche. Sono state osservate piccole differenze nel profilo farmacodinamico tra le fasce di età da 1 a 11 mesi e da 1 a 12 anni che vengono riassunte nelle tabelle 2 e 3. Tabella 2: Pazienti pediatrici di età compresa da 1 a 11 mesi

Dose iniziale di Nimbex mg/kg (peso corporeo)	Tipo di anestesia	Tempo (minuti) per la riduzione del 90% di T1	Tempo (minuti) alla massima riduzione del T1	Tempo (minuti) per il recupero spontaneo del 25% di T1
0,15	alotano	1,4	2,0	52
0,15	oppioide	1,4	1,9	47

Tabella 3: Pazienti pediatrici di età compresa da 1 a 12 anni

Dose iniziale di Nimbex mg/kg (peso corporeo)	Tipo di anestesia	Tempo (minuti) per la riduzione del 90% di T1	Tempo (minuti) alla massima riduzione del T1	Tempo (minuti) per il recupero spontaneo del 25% di T1
0,15	alotano	2,3	3,0	43
0,15	oppioide	2,6	3,6	38

Quando non è richiesto l’impiego di Nimbex per l’intubazione: può essere usata una dose inferiore a 0,15 mg/Kg. Nella tabella 4 vengono riportati i dati di farmacodinamica per dosi di 0,08 e 0,1 mg/Kg per pazienti pediatrici di età da 2 a 12 anni: Tabella 4: Pazienti pediatrici di età compresa da 2 a 12 anni

Dose iniziale di Nimbex mg/kg (peso corporeo)	Tipo di anestesia	Tempo (minuti) per la riduzione del 90% di T1	Tempo (minuti) alla massima riduzione del T1	Tempo (minuti) per il recupero spontaneo del 25% di T1
0,08	alotano	1,7	2,5	31
0,1	oppioide	1,7	2,8	28

La somministrazione di Nimbex dopo quella di suxametonio non è stata valutata nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.5). L’alotano potrebbe prolungare la durata clinicamente efficace di una dose di Nimbex fino al 20%. Non sono disponibili informazioni sull’uso di Nimbex in bambini durante anestesia con altri anestetici fluorocarburi alogenati, ma ci si può attendere che tali agenti prolunghino la durata di efficacia clinica di una dose di Nimbex. Mantenimento (pazienti pediatrici da 2 a 12 anni): il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di Nimbex. Nei pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, una dose di 0,02 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con alotano, generalmente protrae il blocco neuromuscolare clinicamente efficace di circa 9 minuti. Dosi supplementari consecutive di Nimbex non determinano un progressivo prolungamento dell’effetto. Non esistono dati sufficienti per raccomandare una dose di mantenimento nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età. Tuttavia, dati molto limitati da studi clinici in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni, suggeriscono che una dose di mantenimento di 0,03 mg/kg può prolungare l’efficacia clinica del blocco neuromuscolare per un periodo fino a 25 minuti durante l’anestesia con oppioidi. Recupero spontaneo Una volta iniziato il recupero del blocco neuromuscolare, la velocità di recupero è indipendente dalla dose di Nimbex somministrata. Durante l’anestesia con oppioide o alotano, i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 11 e 28 minuti. Antagonismo farmacologico Il blocco neuromuscolare prodotto con Nimbex può essere rapidamente antagonizzato con dosi standard di agenti anticolinesterasici. I tempi medi di recupero dal 25 al 75% ed il pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 0,7) sono rispettivamente di circa 2 e 5 minuti dopo la somministrazione di agenti antagonisti intorno al 13% del recupero di T1. Somministrazione in infusione Dosaggio negli adulti e nei bambini da 2 a 12 anni Il mantenimento del blocco neuromuscolare può essere ottenuto con l’infusione di Nimbex. Una velocità di infusione di 3 mcg/kg di peso corporeo/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata per riportare la riduzione del T1 tra l’89 e il 99% dopo i segni di recupero spontaneo. Dopo un periodo iniziale di stabilizzazione del blocco neuromuscolare, un’infusione di 1-2 mcg/kg di peso corporeo/min (0,06-0,12 mg/kg/ora) dovrebbe essere idonea a mantenere il blocco in questa fascia nella maggior parte dei pazienti. Una riduzione della velocità d’infusione fino al 40% può essere necessaria quando Nimbex è somministrato durante anestesia con isoflurano o enflurano (vedere paragrafo 4.5). La velocità di infusione deve essere regolata in base alla concentrazione di Nimbex nella soluzione infusionale, al grado desiderato di blocco neuromuscolare ed al peso del paziente. La tabella 5 fornisce delle linee guida per la somministrazione di Nimbex (non diluito). Tabella 5: Velocità di infusione di Nimbex 2 - Soluzione iniettabile 2 mg/ml

Peso del paziente (kg)	Dose (g/kg/min) 1,0 1,5 2,0 3,0				Velocità di infusione
20	0,6	0,9	1,2	1,8	ml/ora
70	2,1	3,2	4,2	6,3	ml/ora
100	3,0	4,5	6,0	9,0	ml/ora

L’ infusione continua di Nimbex a velocità costante non è stata associata con l’incremento progressivo o la riduzione dell’effetto bloccante neuromuscolare. Il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, dopo la sospensione dell’infusione di Nimbex, procede in maniera paragonabile al recupero dopo la somministrazione di una dose singola. Dosaggio nei neonati al di sotto di un mese di età L’uso di Nimbex nei neonati non è raccomandato in quanto non è stato studiato in tale popolazione di pazienti. Dosaggio negli anziani Nei pazienti anziani non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti Nimbex ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti giovani adulti ma, come con altri bloccanti neuromuscolari, può presentare una induzione leggermente più lenta. Dosaggio in pazienti con ridotta funzionalità renale Nei pazienti con insufficienza renale non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti Nimbex ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzionalità renale normale ma può presentare una induzione leggermente più lenta. Dosaggio in pazienti con ridotta funzionalità epatica Nei pazienti con insufficienza epatica grave non sono necessarie variazioni di dose. In questi pazienti Nimbex ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzionalità epatica normale ma può presentare una induzione leggermente più rapida. Dosaggio in pazienti con malattie cardiovascolari Quando somministrato come iniezione rapida in bolo (da 5 a 10 secondi) in pazienti adulti con gravi malattie cardiovascolari (Classi I-III New York Heart Association) sottoposti a "bypass" coronarico, Nimbex, nei dosaggi studiati [fino a 0,4 mg/kg (8xED95) inclusi], non è stato associato ad effetti cardiovascolari significativi dal punto di vista clinico. Tuttavia, esistono dati limitati per dosi superiori a 0,3 mg/kg in tale popolazione di pazienti. Nimbex non è stato valutato nei bambini sottoposti ad interventi di cardiochirurgia. Dosaggio nei pazienti ricoverati nelle Unità di Terapia intensiva (UTI) Nimbex è stato somministrato in bolo e/o in infusione a pazienti adulti ricoverati nelle Unità di Terapia Intensiva. Una velocità iniziale di infusione di Nimbex di 3 g/kg di peso corporeo/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata nei pazienti adulti ricoverati nelle Unità di Terapia Intensiva. Si può presentare un’ampia variabilità tra pazienti nei dosaggi richiesti e questi possono aumentare o diminuire con il tempo. Negli studi clinici la velocità media di infusione è stata di 3 g/kg/min (range da 0,5 a 10,2 g/kg di peso corporeo/min ovvero da 0,03 a 0,6 mg/kg/ora). La tabella 6 fornisce le linee guida per l’infusione di Nimbex 5 mg/ml per via iniettiva. Il tempo mediano per il pieno spontaneo recupero dopo infusione prolungata (fino a 6 giorni) di Nimbex nei pazienti ricoverati nelle Unità di Terapia Intensiva è stato di 50 minuti. Velocità di infusione di Nimbex 5 - Soluzione iniettabile 5 mg/ml

Peso del paziente (kg)	Dose (g/kg/min) 1,0 1,5 2,0 3,0				Velocità di infusione
70	0,8	1,2	1,7	2,5	ml/ora
100	1,2	1,8	2,4	3,6	ml/ora

Il profilo del recupero dopo infusione di Nimbex nei pazienti ricoverati nelle Unità di Terapia Intensiva è indipendente dalla durata dell’infusione.

Nimbex è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità al cisatracurio, all’atracurio o all’acido benzensolfonico.

Informazioni specifiche sul prodotto Il cisatracurio paralizza i muscoli respiratori così come gli altri muscoli scheletrici, ma non ha nessuno effetto sulla coscienza o sulla soglia del dolore. Nimbex, pertanto, deve essere somministrato soltanto da, o sotto la supervisione di anestesisti o altri medici che abbiano familiarità con l’uso e l’azione dei bloccanti neuromuscolari. Devono essere disponibili una strumentazione adeguata per l’intubazione endotracheale, la ventilazione polmonare ed idonea ossigenazione arteriosa. Si deve usare cautela quando si somministra Nimbex a pazienti che hanno presentato ipersensibilità ad altri bloccanti neuromuscolari poiché è stato riportato un elevato tasso di sensibilità crociata (maggiore del 50%) tra bloccanti neuromuscolari (vedere paragrafo 4.3). Il cisatracurio non ha significative proprietà di blocco gangliare e vagale. Pertanto Nimbex non ha effetti significativi sulla frequenza cardiaca e non contrasta la bradicardia prodotta da molti agenti anestetici o da stimolazione vagale durante l’intervento chirurgico. Pazienti con miastenia grave ed altre malattie neuromuscolari presentano un aumento della sensibilità ai bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti. Una dose iniziale non superiore a 0,02 mg/kg di Nimbex è raccomandata in questi pazienti. Gravi alterazioni dell’equilibrio acido-base e/o idro-elettrolitico possono aumentare o ridurre la sensibilità dei pazienti ai bloccanti neuromuscolari. Non ci sono informazioni sull’utilizzo di Nimbex in neonati di età inferiore ad un mese poiché esso non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con storia di ipertermia maligna. Studi nel maiale predisposto all’ipertermia maligna indicano che il cisatracurio non provoca tale sindrome. Non sono stati effettuati studi con il cisatracurio in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici con ipotermia indotta (da 25° a 28°C). Come con altri bloccanti neuromuscolari la velocità di infusione richiesta per mantenere un adeguato miorilassamento in queste condizioni potrebbe essere significativamente ridotta. Il cisatracurio non è stato studiato in pazienti con ustioni; comunque, come con altri bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, la possibilità di un incremento delle dosi richieste e di una riduzione della durata di azione deve essere considerata quando il cisatracurio è somministrato a questi pazienti. Nimbex è una soluzione ipotonica e non deve essere usato nello stesso set infusionale di una trasfusione ematica. Pazienti ricoverati in Unità di Terapia Intensiva (UTI): Quando somministrata a dosi elevate in animali da laboratorio, la laudanosina, un metabolita del cisatracurio e dell’atracurio, è stata associata con ipotensione transitoria, e in alcune specie, con effetti eccitatori cerebrali. Nelle specie animali più sensibili, tali effetti si verificavano a concentrazioni plasmatiche di laudanosina simili a quelle che sono state osservate in alcuni pazienti ricoverati in UTI a seguito di infusione prolungata di atracurio. In accordo con le previste dosi infusionali ridotte di cisatracurio, le concentrazioni di laudanosina nel plasma sono approssimativamente pari ad un terzo di quelle presenti dopo infusione di atracurio. Si sono manifestati rari casi di crisi convulsive in pazienti ricoverati nelle Unità di Terapia Intensiva a seguito di somministrazione di atracurio ed altri agenti. Tali pazienti presentavano di solito una o più condizioni patologiche predisponenti a crisi convulsive (per esempio trauma cranico, encefalopatia ipossica, edema cerebrale, encefalite virale, uremia). Una relazione causale con la laudanosina non è stata stabilita.

Molti farmaci, inclusi i seguenti, hanno dimostrato di influenzare l’entità e/o la durata dell’effetto dei bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti: Effetto aumentato: anestetici come l’enflurano, l’isoflurano e l’alotano (vedere paragrafo 4.2), la ketamina e altri bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti o altri farmaci come gli antibiotici (inclusi gli aminoglicosidi, le polimixine, la spectinomicina, le tetracicline, la lincomicina e la clindamicina), farmaci antiaritmici (inclusi il propranololo, i calcio-antagonisti, la lidocaina, la procainamide, la chinidina), diuretici (inclusi furosemide e forse tiazidi, mannitolo e acetazolamide), sali di magnesio e di litio, bloccanti gangliari (trimetafano, esametonio). Raramente certi farmaci possono aggravare o rendere manifesta una miastenia grave latente o indurre una sindrome miastenica; un aumento della sensibilità ai bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti può essere conseguente a tale sviluppo. Tali farmaci comprendono diversi antibiotici, beta-bloccanti (propranololo, oxprenololo), farmaci antiaritmici (procainamide, chinidina), farmaci antireumatici (clorochina, D-penicillamina), trimetafano, clorpromazina, steroidi, fenitoina e litio. La somministrazione di suxametonio per prolungare gli effetti dei bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti può determinare un blocco complesso e prolungato che può essere difficile da antagonizzare con gli anticolinesterasici. Riduzione dell’effetto: Un effetto ridotto è stato osservato nei pazienti in terapia cronica con fenitoina o carbamazepina. Il trattamento con farmaci anticolinesterasici, comunemente utilizzati nel trattamento della malattia di Alzheimer, come ad esempio il donepezil, può accorciare la durata e ridurre l’entità del blocco neuromuscolare con cisatracurio. Nessun effetto: La somministrazione precedente di suxametonio non ha effetti sulla durata del blocco neuromuscolare conseguente a dosi in bolo di Nimbex o sulla velocità di infusione necessaria.

Allo scopo di determinare la frequenza da molto comune a non comune degli eventi avversi, sono stati utilizzati dati provenienti da risultati di sintesi degli studi clinici. La seguente convenzione è stata usata per la classificazione degli eventi avversi in termini di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000).

Dati provenienti da studi clinici
Patologie cardiache
Comune	Bradicardia
Patologie vascolari
Comune	Ipotensione
Non comune	Arrossamenti cutanei
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Broncospasmo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune	Rash
Dati post-marketing
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro	Reazione anafilattica
Sono state osservate reazioni anafilattiche di diverso livello di gravità dopo la somministrazione di agenti bloccanti neuromuscolari. Molto raramente, si sono riscontrate reazioni anafilattiche gravi in pazienti a cui è stato somministrato Nimbex contemporaneamente a uno o più agenti anestetici.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro	Miopatia, debolezza muscolare
Sono stati riportati alcuni casi di debolezza muscolare e/o miopatia in seguito all’uso prolungato di miorilassanti in pazienti gravi ricoverati in UTI. La maggior parte dei pazienti venivano contemporaneamente trattati con corticosteroidi. Questi eventi sono stati riportati raramente in associazione con Nimbex e non è stato stabilito un nesso causale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Nimbex in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrionale/fetale, e/o sul parto e/o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Nimbex non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Allattamento Non ci sono informazioni riguardanti l’escrezione del cisatracurio o dei suoi metaboliti nel latte materno umano. Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito vedere paragrafo 6.3

Cisatracurio 2 mg pari a cisatracurio besilato 2,68 mg per 1 ml Una fiala da 2,5 ml contiene 5 mg di cisatracurio Una fiala da 5 ml contiene 10 mg di cisatracurio Una fiala da 10 ml contiene 20 mg di cisatracurio Una fiala da 25 ml contiene 50 mg di cisatracurio Cisatracurio 5 mg pari a cisatracurio besilato 6,70 mg per 1 ml Un flacone da 30 ml contiene 150 mg di cisatracurio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Soluzione di acido benzensolfonico 32% p/v; acqua per preparazioni iniettabili.

Sintomi e segni Il principale effetto del sovradosaggio con Nimbex è rappresentato da una paralisi muscolare prolungata con le relative conseguenze. Trattamento In questi casi è essenziale mantenere la ventilazione polmonare e l’ossigenazione arteriosa fino a quando non si sia ristabilita una respirazione spontanea adeguata. Può essere necessaria una sedazione completa, poiché Nimbex non altera lo stato di coscienza. Il recupero può essere accelerato dalla somministrazione di agenti anticolinesterasici somministrati