Nibestan 25 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister pvc/pvdc/al

Pazienti adulte e anziane: La dose raccomandata di NIBESTAN è di una compressa rivestita con film (25 mg) da assumere per via orale una volta al giorno, dopo un pasto. Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento con NIBESTAN deve proseguire fino a completamento di una terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale (tamoxifene seguito da NIBESTAN) di cinque anni o di durata inferiore in caso di recidiva del tumore. In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata, il trattamento con NIBESTAN deve proseguire fino a quando è evidente la progressione del tumore. Non sono richiesti aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica o renale (vedere paragrafo 5.2). Bambini e adolescenti: L’ uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

NIBESTAN è controindicato: - nelle donne in pre-menopausa, - nelle donne in gravidanza o durante l'allattamento, - nelle pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

NIBESTAN non deve essere somministrato alle donne in stato endocrino di pre-menopausa. Pertanto, se ritenuto appropriato da un punto di vista clinico, lo stato di post-menopausa dovrà essere verificato dosando i livelli di LH, FSH e di estradiolo. NIBESTAN deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale. NIBESTAN è un potente agente che riduce il livello di estrogeni. Una riduzione della densità minerale ossea e una maggiore incidenza di fratture sono stati osservati dopo la somministrazione (vedere paragrafo 5.1). Durante il trattamento adiuvante con NIBESTAN, le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte ad un controllo della densità minerale ossea valutata con densitometria ossea all'inizio del trattamento. Sebbene non siano disponibili dati sufficienti a mostrare gli effetti di una terapia per il trattamento della riduzione della densità minerale ossea, causata da exemestane, il trattamento dell’osteoporosi deve essere iniziato nelle pazienti a rischio. Le pazienti trattate con NIBESTAN devono essere attentamente monitorate.

Studi condotti in vitro hanno mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldochetoreduttasi (vedere paragrafo 5.2) e non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica, l’inibizione specifica del CYP 3A4 da parte del ketoconazolo, non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica dell'exemestane. In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP450, somministrata alla dose di 600 mg/die e una dose singola di 25 mg di exemestane, l’AUC dell’exemestane è stata ridotta del 54% e la C_max del 41%. Poichè la rilevanza clinica di tale interazione non è stata valutata, la somministrazione concomitante di farmaci quali rifampicina, anticonvulsivanti (es. fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti Hypericum perforatum (Erba di San Giovanni) noti per indurre il CYP3A4, può ridurre l’efficacia di NIBESTAN. NIBESTAN deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso la via del CYP3A4 e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Non esiste alcuna esperienza clinica relativa all’uso concomitante di NIBESTAN con altri farmaci antitumorali. NIBESTAN non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

Exemestane è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici condotti con exemestane somministrato a una dose standard di 25 mg/die e gli effetti indesiderati sono stati generalmente di gravità da lieve a moderata. L’incidenza di interruzioni a causa di eventi avversi è stata del 7.4% nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sottoposte a trattamento adiuvante con exemestane dopo terapia adiuvante con tamoxifene. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state vampate di calore (22%), artralgia (18%) e stanchezza (16%). L’incidenza di interruzioni a causa di eventi avversi nella popolazione totale di pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata è stato 2.8%. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state vampate di calore (14%) e nausea (12%). La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche da deprivazione estrogenica (p. es. vampate di calore). Le reazioni avverse sotto elencate sono suddivise per classe sistemico organica e frequenza. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a ≤ 1/100), raro (≥1/10,000 a <1/1000), molto raro (<1/10,000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: Leucopenia; ^(**) Raro: Trombocitopenia; ^(**) Non nota: Riduzione della conta linfocitaria. ^(**) Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune Anoressia. Disturbi psichiatrici. Molto comune: Insonnia; Comune: Depressione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: Cefalea; Comune: Capogiri, sindrome del tunnel carpale; Non comune: Sonnolenza. Patologie vascolari. Molto comune: Vampate di calore. Patologie gastrointestinali. Molto comune: Nausea; Comune: Dolore addominale, vomito, stipsi, dispepsia, diarrea. Patologie epatobiliari. Non comune: Epatite^(†), epatite colestatica^(†), aumento degli enzimi epatici^(†), aumento della biliribuna ematica^(†), aumento della fosfatasi alcaline ematiche. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: Aumento della sudorazione; Comune: Rash, alopecia. Patologie ossee e del sistema muscoloscheletrico. Molto comune: Dolori muscoloscheletrici e delle articolazioni; Comune: Osteoporosi, fratture. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: Affaticamento; Comune: Dolore, edema periferico; Non comune: Astenia. ^(*) Include: atralgia, e con minore frequenza dolore agli arti, osteoartrite, dolore dorsale, artrite, mialgia e rigidità delle articolazioni ^(**) Raramente sono state riportate trombocitopenia e leucopenia in pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata. Un’occasionale riduzione dei linfociti è stata osservata in circa il 20% dei pazienti che ricevevano exemestane, soprattutto in pazienti con linfocitopenia preesistente; tuttavia il valore medio dei linfociti in questi pazienti non si era modificato in modo significativo nel tempo e non è stato osservato nessun aumento corrispondente di infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati in pazienti trattati in studi di carcinoma mammario in fase precoce. ^(†) Frequenza calcolata secondo la legge di 3/X. Patologie del sistema emolinfopoietico: In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata raramente sono stati segnalati casi di trombocitopenia e leucopenia. Una diminuzione occasionale del numero dei linfociti è stata osservata in circa il 20% delle pazienti che ricevevano exemestane, in particolare in quelle con linfopenia preesistente. Tuttavia, in tali pazienti i valori medi dei linfociti non si sono modificati in maniera significativa nel tempo e non è stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati in pazienti trattate negli studi relativi al carcinoma mammario in fase iniziale. Patologie epatobiliari: E' stato osservato un aumento dei parametri dei test di funzionalità epatica, compresi gli enzimi, la bilirubina e la fosfatasi alcalina. La tabella sottostante mostra la frequenza degli eventi avversi e delle patologie sopra specificati nello studio di carcinoma mammario in fase iniziale (IES), indipendentemente dalla causalità, segnalati nelle pazienti che ricevevano il farmaco in studio e fino a 30 giorni dalla fine della terapia.

Eventi avversi e patologie	Exemestane	Tamoxifene
	(N = 2249)	(N = 2279)
Vampate di calore	491 (21.8%)	457 (20.1%)
Stanchezza	367 (16.3%)	344 (15.1%)
Mal di testa	305 (13.6%)	255 (11.2%)
Insonnia	290 (12.9%)	204 (9.0%)
Aumento della sudorazione	270 (12.0%)	242 (10.6%)
Ginecologici	235 (10.5%)	340 (14.9%)
Capogiri	224 (10.0%)	200 (8.8%)
Nausea	200 (8.9%)	208 (9.1%)
Osteoporosi	116 (5.2%)	66 (2.9%)
Emorragie vaginali	90 (4.0%)	121 (5.3%)
Altro tumore primario	84 (3.6%)	125 (5.3%)
Vomito	50 (2.2%)	54 (2.4%)
Disturbi visivi	45 (2.0%)	53 (2.3%)
Tromboembolismo	16 (0.7%)	42 (1.8%)
Fratture osteoporotiche	14 (0.6%)	12 (0.5%)
Infarto del miocardio	13 (0.6%)	4 (0.2%)

Nello studio IES, la frequenza di cardiopatia ischemica nei gruppi di trattamento con exemestane e tamoxifene è stato di 4.5% e 4.2%, rispettivamente. Non è stata notata alcuna differenza significativa per qualsiasi evento cardiovascolare, quali ipertensione (9.9% contro 8.4%), infarto del miocardio (0.6% contro 0.2%) e insufficienza cardiaca (1.1% contro 0.7%). Nello studio IES, l’exemestane è stato associato ad una maggiore incidenza di ipercolesterolemia, rispetto al trattamento con tamoxifene (3.7% contro 2.1%). In un altro studio randomizzato in doppio cieco su donne in post-menopausa con carcinoma mammario in fase iniziale a rischio basso trattate con exemestane (N=73) o placebo (N=73) per 24 mesi, l’exemestane è stato associato ad una riduzione media del 7-9% di colesterolo HDL, contro un aumento del 1% con placebo. Per di più, è stata osservata una riduzione del 5-6% di apolipoproteina A1 nel gruppo dell’exemestane, contro 0-2% nel gruppo di placebo. L’ effetto su altri parametri lipidici analizzati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina-B e lipoproteina-a) è stato molto simile nei due gruppi di trattamento. La significatività clinica di questi risultati non è chiara. Nello studio IES, è stata osservata più frequentamente ulcera gastrica nel gruppo dell'exemestane, rispetto al gruppo di tamoxifene (0.7% contro <0.1%). La maggioranza delle pazienti con ulcera gastrica trattate con exemestane hanno ricevuto una terapia concomitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o avevano una storia antecedente. Reazioni avverse dall’esperienza post-marketing Patologie epatobiliari: Epatite, epatite colestatica Poiché questi eventi sono segnalati su base volontaria da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione di causalità con l'esposizione al farmaco.

Gravidanza: Non sono disponibili dati clinici su donne in stato di gravidanza esposte a exemestane. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Pertanto, NIBESTAN è controindicato in gravidanza. Allattamento: Non è noto se l’exemestane venga escreto nel latte umano. NIBESTAN non deve essere somministrato durante l'allattamento. Donne in peri-menopausa o in età fertile: Il medico dovrà discutere la necessità di adeguati metodi contraccettivi con donne in età fertile, comprese donne in peri-menopausa o donne che sono recentamente entrate nella fase successiva alla menopausa fino a che non sia completamente stabilito il loro stato di post menopausa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di exemestane. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Mannitolo (E421), Copovidone, Crospovidone, Cellulosa Microcristallina silicizzata, Sodio Amido Glicolato (Tipo A), Magnesio Stearato (E470b). Film di rivestimento: Ipromellosa(E464), Macrogol 400, Titanio Diossido (E171).

Gli studi clinici sono stati eseguiti con la somministrazione di exemestane fino alla dose di 800 mg come dose singola a volontari sani di sesso femminile e fino alla dose di 600 mg al giorno a donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non è nota quale sia la dose singola di exemestane che potrebbe causare sintomi che mettono in pericolo la vita della paziente. Nei ratti e nei cani, la letalità è stata osservata dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2000 e 4000 volte la dose raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base di mg/m². Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico. Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la stretta osservazione della paziente.