Nexavar 200 mg compressa rivestita con film - uso orale blister (pp/alu) 112 compresse

Il trattamento con Nexavar deve avvenire sotto la supervisione di un medico con esperienza nell’uso di terapie antitumorali. Posologia La dose raccomandata di Nexavar negli adulti è di 400 mg di sorafenib (due compresse da 200 mg) due volte al giorno (equivalente a una dose totale giornaliera di 800 mg). Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico, o finché non compaiono tossicità inaccettabili. Adeguamento della posologia La gestione di sospette reazioni avverse al farmaco può richiedere l’interruzione temporanea o la riduzione del dosaggio nella terapia con sorafenib. Quando si rende necessaria una riduzione della dose durante il trattamento del carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC) e del carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, RCC) avanzato, la dose di Nexavar deve essere ridotta a due compresse da 200 mg di sorafenib una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Quando si rende necessaria una riduzione della dose durante il trattamento del carcinoma differenziato della tiroide (differentiated thyroid carcinoma, DTC), la dose di Nexavar deve essere ridotta a 600 mg di sorafenib al giorno in dosi suddivise (due compresse da 200 mg e una compressa da 200 mg a distanza di dodici ore). Se è necessaria un’ulteriore riduzione della dose, Nexavar può essere ridotto a 400 mg di sorafenib al giorno in dosi suddivise (due compresse da 200 mg a distanza di dodici ore) e, se necessario, ulteriormente ridotto ad una compressa da 200 mg una volta al giorno. Dopo il miglioramento delle reazioni avverse non ematologiche, la dose di Nexavar può essere aumentata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Nexavar nei bambini e adolescenti di età < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Popolazione anziana Per la popolazione anziana (pazienti con più di 65 anni di età) non è necessario alcun adeguamento della posologia. Compromissione renale Non è necessario alcun adeguamento della posologia per pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata o severa. Non sono disponibili dati relativi a pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2). È consigliabile il monitoraggio dell’equilibrio idro-elettrolitico in pazienti a rischio di insufficienza renale. Compromissione epatica Non è necessario alcun adeguamento della posologia per pazienti con compromissione della funzionalità epatica Child Pugh A o B (da lieve a moderata). Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione della funzionalità epatica Child Pugh C grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Per uso orale Sorafenib deve essere somministrato lontano dai pasti o con un pasto a contenuto lipidico basso o moderato. Se il paziente intende fare un pasto con alto contenuto lipidico, le compresse di sorafenib vanno prese almeno un’ora prima o due ore dopo il pasto. Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tossicità dermatologica Reazione cutanea mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) e rash rappresentano le più comuni reazioni avverse a sorafenib. Rash e reazione cutanea mano-piede sono solitamente di Grado 1 e 2, secondo i Common Toxicity Criteria (CTC), e generalmente appaiono durante le prime sei settimane di trattamento con sorafenib. La gestione della tossicità dermatologica può includere terapie topiche per alleviare la sintomatologia, temporanea interruzione del trattamento e/o una variazione del dosaggio di sorafenib, oppure in casi gravi o persistenti l’interruzione definitiva della sua somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Ipertensione In pazienti trattati con sorafenib si è osservata una maggiore incidenza d’ipertensione arteriosa. In questi pazienti l’ipertensione era solitamente da lieve a moderata, si manifestava nelle prime fasi di trattamento e rispondeva alla terapia antiipertensiva standard. La pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente e trattata, se necessario, secondo la pratica medica corrente. In caso di ipertensione grave o persistente, o di crisi ipertensive, nonostante sia stata iniziata una terapia antiipertensiva, si raccomanda di considerare l’eventuale interruzione definitiva della somministrazione di sorafenib (vedere paragrafo 4.8). Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Nexavar, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma. Ipoglicemia Durante il trattamento con sorafenib sono stati segnalati episodi d’ipoglicemia, in alcuni casi clinicamente sintomatici e che hanno necessitato di ricovero ospedaliero per perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, il trattamento con sorafenib deve essere temporaneamente interrotto. I livelli di glicemia nei pazienti diabetici devono essere controllati regolarmente per valutare se il dosaggio del medicinale antidiabetico debba essere modificato. Emorragia Il rischio di sanguinamento può aumentare a seguito della somministrazione di sorafenib. Se un episodio di sanguinamento necessita di intervento medico, si raccomanda di considerare l’eventualità di interrompere definitivamente la somministrazione di sorafenib (vedere paragrafo 4.8). Ischemia cardiaca e/o infarto In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, (studio 1, vedere paragrafo 5.1) l’incidenza di infarto o ischemia cardiaca insorti durante il trattamento era maggiore nel gruppo trattato con sorafenib (4,9%) che nel gruppo trattato con placebo (0,4%). Nello studio 3 (vedere paragrafo 5.1) l’incidenza di infarto o ischemia cardiaca insorti durante il trattamento era del 2,7% nei pazienti trattati con sorafenib e del 1,3% nei pazienti trattati con placebo. Pazienti con malattia coronarica instabile o con infarto del miocardio recente erano esclusi da questi studi. La necessità di una sospensione temporanea o definitiva del trattamento con sorafenib deve essere considerata nei pazienti che sviluppano un’ischemia cardiaca e/o un infarto (vedere paragrafo 4.8). Prolungamento dell’intervallo di QT È stato dimostrato che sorafenib prolunga l’intervallo QT/QTc (vedere paragrafo 5.1), il che può portare ad un aumentato rischio di aritmia ventricolare. Usare con prudenza sorafenib nei pazienti che hanno o possono sviluppare un prolungamento del QTc, come i pazienti con una Sindrome Congenita del QT lungo, quelli trattati con una dose cumulativa elevata di antracicline, i pazienti che assumono alcuni farmaci antiaritmici o altri medicinali che possano portare ad un prolungamento del QT, e quelli con alterazioni degli elettroliti, ad esempio ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia. Quando si utilizza sorafenib in questi pazienti, devono essere effettuati controlli periodici elettrocardiografici e dosaggio degli elettroliti (magnesio, potassio e calcio) durante il periodo di trattamento. Perforazione gastrointestinale La perforazione gastrointestinale è un evento non comune ed è stato segnalato in meno del 1% dei pazienti che assumono sorafenib. In alcuni casi non vi era associazione con un tumore intra-addominale evidente. In caso di perforazione gastrointestinale la somministrazione di sorafenib deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (Child Pugh C). In tali pazienti l’esposizione potrebbe risultare aumentata poiché sorafenib è eliminato principalmente attraverso la via epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Somministrazione concomitante di warfarin Episodi di sanguinamento non frequenti o un aumento nel valore del INR (International Normalized Ratio) sono stati segnalati in alcuni pazienti che assumevano warfarin durante la terapia con sorafenib. I pazienti in terapia con warfarin o fenprocumone devono essere monitorati regolarmente relativamente a variazioni nel tempo di protrombina, INR o episodi di sanguinamento di rilevanza clinica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Complicanze nella cicatrizzazione delle ferite Non sono stati condotti studi formali sull’effetto del sorafenib sulla cicatrizzazione delle ferite. Per ragioni precauzionali si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento con sorafenib nei pazienti che devono sottoporsi a interventi di chirurgia maggiore. L’esperienza clinica in merito al momento in cui riprendere la terapia dopo interventi chirurgici maggiori, è limitata. Pertanto la decisione di riprendere la terapia con sorafenib dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi su una valutazione clinica di adeguata guarigione delle ferite. Popolazione anziana Sono stati riportati casi di insufficienza renale. Si deve pertanto prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale. Interazione tra farmaci Si raccomanda cautela quando si somministra sorafenib con sostanze che sono metabolizzate e/o eliminate prevalentemente attraverso le vie metaboliche della UGT1A1 (es. irinotecan) o della UGT1A9 (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel (vedere paragrafo 4.5). L’associazione con neomicina o con altri antibiotici in grado di provocare gravi disturbi ecologici nella microflora gastrointestinale può portare ad una diminuzione della biodisponibilità di sorafenib (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di una diminuzione della concentrazione plasmatica di sorafenib deve essere valutato prima di iniziare un ciclo di trattamento con antibiotici. Una mortalità più elevata è stata osservata in pazienti affetti da carcinoma del polmone a cellule squamose e trattati con sorafenib in combinazione con chemioterapia a base di platino. In due studi clinici randomizzati, che hanno studiato pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC), il valore di hazard ratio (HR) relativo alla sopravvivenza complessiva (overall survival) in un sottogruppo di pazienti con carcinoma del polmone a cellule squamose è stato di 1,81 (95% CI 1,19; 2,74) nei pazienti trattati con sorafenib in aggiunta alla terapia con paclitaxel/carboplatino e di 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) nei pazienti trattati con sorafenib in aggiunta alla terapia con gemcitabina/cisplatino. Non è stata osservata una causa di morte predominante, ma nei pazienti trattati con sorafenib in aggiunta ad una terapia basata sul platino è stata osservata una maggiore incidenza di insufficienza respiratoria, emorragie ed infezioni. Avvertenze specifiche per patologia Carcinoma differenziato della tiroide (DTC) Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda ai medici di valutare con attenzione la prognosi del singolo paziente in base alle dimensioni massime della lesione (vedere paragrafo 5.1), ai sintomi correlati alla malattia (vedere paragrafo 5.1) e alla velocità di progressione. La gestione di sospette reazioni avverse al farmaco può rendere necessaria un’interruzione temporanea o una riduzione della dose della terapia con sorafenib. Nello studio 5 (vedere paragrafo 5.1), il 37% dei soggetti ha interrotto temporaneamente la terapia e il 35% ha ridotto la dose già nel ciclo 1 del trattamento con sorafenib. La riduzione della dose è stata solo parzialmente efficace nell’alleviare le reazioni avverse. Pertanto si raccomandano valutazioni ripetute del beneficio e del rischio, tenendo in considerazione l’attività antitumorale e la tollerabilità. Emorragia nel DTC A causa del rischio potenziale di emorragia, l’infiltrazione tracheale, bronchiale ed esofagea devono essere trattate tramite terapia locale prima che sorafenib venga somministrato a pazienti affetti da DTC. Ipocalcemia nel DTC Quando si utilizza sorafenib in pazienti con DTC, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei livelli di calcio nel sangue. Negli studi clinici, l’ipocalcemia è stata più frequente e più grave nei pazienti con DTC, in particolare in quelli con anamnesi di ipoparatiroidismo, in confronto ai pazienti con carcinoma a cellule renali o epatocarcinoma. Un’ipocalcemia di grado 3 e 4 si è manifestata nel 6,8% e 3,4% dei pazienti trattati con sorafenib affetti da DTC (vedere paragrafo 4.8). L’ipocalcemia grave deve essere corretta per prevenire complicanze quali il prolungamento dell’intervallo QT o la torsione di punta (vedere paragrafo Prolungamento dell’intervallo QT). Soppressione del TSH nel DTC Nello studio 5 (vedere paragrafo 5.1) sono stati osservati aumenti dei livelli di TSH superiori a 0,5 mU/L nei pazienti trattati con sorafenib. Quando si utilizza sorafenib in pazienti con DTC si raccomanda uno stretto monitoraggio dei livelli di TSH. Carcinoma a cellule renali I pazienti ad alto rischio, secondo la definizione del gruppo prognostico MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), non sono stati inclusi nello studio clinico di fase III sul carcinoma a cellule renali (vedere studio 1 nel paragrafo 5.1) e il rapporto beneficio-rischio in questi pazienti non è stato determinato. Informazioni sugli eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Induttori di enzimi metabolici La somministrazione di rifampicina per 5 giorni prima della somministrazione di una singola dose di sorafenib ha portato ad una riduzione media del 37% dell’AUC di sorafenib. Altri induttori del CYP3A4 e/o della glucuronizzazione (es. hypericum perforatum anche noto come “erba di San Giovanni”, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale e desametasone) possono aumentare il metabolismo di sorafenib e in questo modo ridurne la concentrazione. Inibitori del CYP3A4 Il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrato una volta al giorno per 7 giorni a volontari sani maschi non ha alterato l’AUC media di una singola dose di 50 mg di sorafenib. Questi dati suggeriscono che le interazioni clinico-farmacocinetiche del sorafenib con gli inibitori del CYP3A4 sono improbabili. Substrati del CYP2B6, del CYP2C8 e del CYP2C9 In vitro sorafenib inibisce il CYP2B6, il CYP2C8 ed il CYP2C9 con potenza pressochè uguale. Tuttavia, negli studi di farmacocinetica clinica, la somministrazione concomitante di sorafenib 400 mg due volte al giorno con ciclofosfamide, un substrato del CYP2B6, o paclitaxel, un substrato del CYP2C8, non ha portato ad un’inibizione clinicamente significativa. Questi dati suggeriscono che sorafenib, alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno, può non essere un inibitore in vivo del CYP2B6 o del CYP2C8. Inoltre, il trattamento concomitante con sorafenib e warfarin, un substrato del CYP2C9, non ha portato a cambiamenti nel PT-INR medio rispetto al placebo. Perciò, anche il rischio di un’inibizione in vivo clinicamente rilevante del CYP2C9 da parte di sorafenib può essere considerato basso. Comunque, i pazienti che assumono warfarin o fenprocumone devono tenere regolarmente sotto controllo l’INR (vedere paragrafo 4.4). Substrati di CYP3A4, CYP2D6 and CYP2C19 La somministrazione concomitante di sorafenib e midazolam, destrometorfano o omeprazolo, che sono substrati rispettivamente per i citocromi CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, non ha alterato l’esposizione a questi agenti. Questo indica che sorafenib non è né un inibitore né un induttore di questi isoenzimi del citocromo P450. Pertanto le interazioni clinico-farmacocinetiche del sorafenib con substrati di questi enzimi sono improbabili. Substrati di UGT1A1 e UGT1A9 In vitro, sorafenib inibiva la glucuronizzazione mediante UGT1A1 e UGT1A9. La rilevanza clinica di questo dato non è nota (vedi sotto e paragrafo 4.4). Studi in vitro sull’induzione degli enzimi del sistema CYP Le attività del CYP1A2 e del CYP3A4 non risultavano alterate dopo esposizione di colture di epatociti umani a sorafenib, indicando così che è improbabile che sorafenib sia un induttore del CYP1A2 e del CYP3A4. Substrati per P-gp In vitro, sorafenib ha mostrato di inibire la proteina di trasporto p-glicoproteina (P-gp). In caso di trattamento concomitante con sorafenib non si può escludere un aumento della concentrazione plasmatica di substrati per P-gp, come la digossina. Associazione con altri agenti antineoplastici In studi clinici, sorafenib è stato somministrato con una serie di altri agenti antineoplastici alla loro posologia comunemente usata, fra cui gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina,doxorubicina, irinotecan, docetaxel e ciclofosfamide. Sorafenib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di gemcitabina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino o ciclofosfamide. Paclitaxel/carboplatino • La somministrazione di paclitaxel (225 mg/m²) e carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg due volte al giorno), con l’interruzione di 3 giorni nella somministrazione di sorafenib (i due giorni precedenti ed il giorno della somministrazione di paclitaxel/carboplatino), non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di paclitaxel. • La somministrazione concomitante di paclitaxel (225 mg/m², una somministrazione ogni 3 settimane) e carboplatino (AUC=6) con sorafenib (400 mg due volte al giorno, senza interruzione della somministrazione di sorafenib) ha portato ad un aumento del 47% nell’esposizione a sorafenib, un aumento del 29% nell’esposizione al paclitaxel e ad un aumento del 50% nell’esposizione al 6-OH paclitaxel. La farmacocinetica del carboplatino non è stata influenzata. Questi dati indicano che non è necessario alcun adeguamento della posologia quando paclitaxel e carboplatino sono somministrati in concomitanza con sorafenib con l’interruzione di 3 giorni nella somministrazione di sorafenib (i due giorni precedenti ed il giorno della somministrazione di paclitaxel/carboplatino). Non è nota la rilevanza clinica dell’aumento dell’esposizione a sorafenib e paclitaxel subito dopo la somministrazione concomitante di sorafenib senza interruzione della somministrazione. Capecitabina La somministrazione concomitante di capecitabina (750-1050 mg/m² due volte al giorno, giorni 1-14 ogni 21 giorni) e sorafenib (200 o 400 mg due volte al giorno senza interruzione della somministrazione) non ha portato a cambiamenti significativi nell’esposizione a sorafenib, ma ad un aumento del 15-50% nell’esposizione a capecitabina e ad un aumento del 0-52% nell’esposizione a 5-FU. Non è nota la rilevanza clinica di questi piccoli, modesti incrementi nell’esposizione a capecitabina e 5-FU quando somministrati in concomitanza con sorafenib. Doxorubicina/Irinotecan Il trattamento concomitante con sorafenib ha indotto un aumento del 21% nell’AUC della doxorubicina. Quando somministrato con irinotecan, il cui metabolita SN-38 viene successivamente metabolizzato attraverso la via metabolica della UGT1A1, si è verificato un aumento del 67 - 120% nell’AUC del SN-38 e del 26 - 42% nell’AUC dell’irinotecan. La rilevanza clinica di questi dati è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Docetaxel Docetaxel (una dose di 75 o 100 mg/m² ogni 21 giorni) somministrato in concomitanza con sorafenib (200 mg o 400 mg due volte al giorno dal giorno 2 al giorno 19 di un ciclo di terapia di 21 giorni, con un’interruzione di 3 giorni in corrispondenza con la somministrazione di docetaxel) ha indotto un aumento nella AUC e nella C_max di docetaxel rispettivamente del 36 - 80% e del 16 - 32%. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel (vedere paragrafo 4.4). Associazione con altri agenti Neomicina L’associazione con neomicina, un agente antimicrobico non sistemico usato per eradicare la flora gastrointestinale, interferisce con il ricircolo enteroepatico di sorafenib (vedere paragrafo 5.2, Biotrasformazione e Metabolismo), comportando una diminuita esposizione a sorafenib. In volontari sani trattati con neomicina per 5 giorni, l’esposizione media a sorafenib diminuiva del 54%. Non sono stati studiati gli effetti di altri antibiotici, ma molto probabilmente dipenderanno dalla loro capacità di interferire con microrganismi con attività glucuronidasica.

Le reazioni avverse gravi più importanti sono state ischemia e infarto del miocardio, perforazione gastrointestinale, epatite da farmaci, emorragia e ipertensione o crisi ipertensiva. Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea, astenia, alopecia, infezione, reazione cutanea mano-piede (corrispondente in MedDRA alla “sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare”) e rash. Le reazioni avverse segnalate in diversi studi clinici o nell’utilizzo post-marketing sono riportate nella tabella 1, ordinate secondo la Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse complessivamente segnalate nei pazienti in diversi studi clinici o nell’utilizzo post-marketing.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non Nota
Infezioni ed infestazioni	Infezione	Follicolite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Linfopenia	Leucopenia, Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni cutanee e orticaria), Reazione anafilattica	Angioedema
Patologie endocrine		Ipotiroidismo	Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia, Ipofosfatemia	Ipocalcemia, Ipokaliemia, Iponatriemia, Ipoglicemia	Disidratazione
Disturbi psichiatrici		Depressione
Patologie del sistema nervoso		Neuropatia sensoriale periferica, Disgeusia	Leucoencefalopatia posteriore reversibile*		Encefalopatia°
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Tinnito
Patologie cardiache		Insufficienza cardiaca congestizia*, Ischemia e infarto del miocardio*		Prolungamento QT
Patologie vascolari	Emorragia (incluse emorragie gastrointestinali*, delle vie respiratorie* e cerebrali*) Ipertensione	Vampate	Crisi ipertensiva*		Aneurismi e dissezioni arteriose
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Rinorrea, Disfonia	Eventi simil malattie interstiziali del polmone* (polmonite, polmonite da raggi, sofferenza respiratoria acuta, etc)
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Nausea, Vomito, Costipazione	Stomatite (incluse bocca secca e glossodinia), Dispepsia, Disfagia, Reflusso gastro esofageo	Pancreatite, Gastrite, Perforazioni gastrointestinali*
Patologie epatobiliari			Aumento della bilirubina e Ittero, Colecistite, Angiocolite	Epatite da farmaci*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Secchezza della cute, Rash, Alopecia, Reazione cutanea mano-piede**, Eritema, Prurito	Cheratoacantoma/carcinoma cutaneo a cellule squamose, Dermatite esfoliativa, Acne, Desquamazione della cute, Ipercheratosi	Eczema, Eritema multiforme	Dermatite simil-attinica, Sindrome di Stevens-Johnson, Vasculite leucocitoclastica, Necrolisi epidermica tossica*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Mialgia, Spasmi muscolari		Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie		Insufficienza renale, Proteinuria		Sindrome nefrosica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Disfunzione erettile	Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Fatica, Dolore (compreso dolore alla bocca, addominale, osseo, dolore oncologico e cefalea), Febbre	Astenia, Malessere simil-influenzale, Infiammazione della mucosa
Esami diagnostici	Perdita di peso, Aumento dell’amilasi, Aumento della lipasi	Aumento transitorio delle transaminasi	Aumento transitorio della fosfatasi alcalina nel sangue anomalie dell’INR e del livello di protrombina

* Le reazioni avverse possono essere pericolose per la vita o mortali. Questi eventi sono o non comuni o meno frequenti rispetto ai non comuni. ** La reazione cutanea mano-piede corrisponde in MedDRA alla sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare ° I casi sono stati riportati nella fase post-marketing Ulteriori informazioni su alcune reazioni avverse Insufficienza cardiaca congestizia in uno studio clinico promosso dall’azienda, l’insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata come evento avverso nel 1,9% dei pazienti trattati con sorafenib (N=2276). Nello studio 11213 (RCC) eventi avversi coerenti con l’insufficienza cardiaca congestizia sono stati segnalati nell’ 1,7% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,7% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio 100554 (HCC) tali eventi sono stati segnalati nello 0,99% dei pazienti trattati con sorafenib e nel 1,1% dei pazienti trattati con placebo. Ulteriori informazioni per popolazioni particolari Negli studi clinici, determinate reazioni avverse al farmaco, come la reazione cutanea mano-piede, la diarrea, l'alopecia, il calo ponderale, l’ipertensione, l'ipocalcemia e il cheratoacantoma/carcinoma cutaneo a cellule squamose, si sono manifestate con una frequenza considerevolmente maggiore nei pazienti affetti da carcinoma tiroideo differenziato in confronto ai pazienti inclusi negli studi sul carcinoma a cellule renali o epatocellulare. Alterazioni negli esami di laboratorio nei pazienti con HCC (studio 3) e RCC (studio 1) Un aumento della lipasi e dall’amilasi è stato segnalato molto comunemente. Un aumento della lipasi di Grado 3 o 4 Common Toxicity Criteria Advers Events (CTCAE) si è verificato rispettivamente nell’11% e nel 9% dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 (RCC) e nello studio 3 (HCC), contro il 7% e il 9% dei pazienti del gruppo trattato con placebo. Un aumento dell’amilasi di Grado 3 o 4 CTCAE si è verificato rispettivamente nell’1% e nel 2% dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 e nello studio 3, contro il 3% dei pazienti di entrambe i gruppi trattati con placebo. La pancreatite clinica è stata segnalata in 2 dei 451 pazienti trattati con sorafenib (Grado 4 CTCAE) nello studio 1, in 1 dei 297 pazienti trattati con sorafenib (Grado 2 CTCAE) nello studio 3 e in 1 dei 451 pazienti (Grado 2 CTCAE) trattati con placebo nello studio 1. L’ipofosfatemia è un reperto di laboratorio molto comune, ed è stata osservata rispettivamente nel 45% e nel 35% dei pazienti trattati con sorafenib nello studio 1 e nello studio 3, contro rispettivamente il 12% e l’11% dei pazienti trattati con placebo. Ipofosfatemia di Grado 3 CTCAE (1 - 2 mg/dl) si è verificata nello studio 1 nel 13% dei pazienti trattati con sorafenib e nel 3% dei pazienti trattati con placebo, mentre nello studio 3 si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con sorafenib e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Non è stato segnalato alcun caso di ipofosfatemia di Grado 4 CTCAE (< 1 mg/dl), né nei pazienti trattati con sorafenib né in quelli trattati con placebo nello studio 1, e 1 caso nel gruppo trattato con placebo nello studio 3. L’eziologia dell’ipofosfatemia associata con sorafenib non è nota. Anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 CTCAE, comprese linfopenia e neutropenia, sono state osservate in ≥ 5% dei pazienti trattati con sorafenib. Un’ipocalcemia è stata osservata nel 12% e 26,5% dei pazienti trattati con sorafenib rispetto al 7,5% e 14,8% dei pazienti del gruppo placebo, rispettivamente, nello studio 1 e nello studio 3. La maggior parte dei casi di ipocalcemia è stata di lieve entità (grado 1 e 2 CTCAE). Un’ipocalcemia di grado 3 CTCAE (6,0 - 7,0 mg/dl) si è verificata nell’1,1% e 1,8% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,2% e 1,1% dei pazienti del gruppo placebo, e un’ipocalcemia di grado 4 CTCAE (< 6,0 mg/dl) è stata osservata nell’1,1% e 0,4% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,5% e 0% dei pazienti del gruppo placebo, rispettivamente, nello studio 1 e nello studio 3. L’eziologia dell’ipocalcemia associata a sorafenib non è nota. Negli studi 1 e 3 è stata osservata una riduzione del potassio rispettivamente nel 5,4% e 9,5% dei pazienti trattati con sorafenib, in confronto allo 0,7% e 5,9% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La maggior parte dei casi di ipokaliemia è stata di lieve entità (grado 1 CTCAE). In questi studi, una ipokaliemia di grado 3 CTCAE si è manifestata nell’1,1% e 0,4% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,2% e 0,7% dei pazienti del gruppo placebo. Non sono stati segnalati casi di ipokaliemia di grado 4 CTCAE. Alterazioni negli esami di laboratorio nei pazienti con DTC (studio 5) L’ipocalcemia è stata osservata nel 35,7% dei pazienti trattati con sorafenib in confronto all’11,0% dei pazienti del gruppo placebo. La maggior parte dei casi di ipocalcemia è stata di lieve entità. Un’ipocalcemia di grado 3 CTCAE si è verificata nel 6,8% dei pazienti trattati con sorafenib e nell’1,9% dei pazienti del gruppo placebo, mentre un’ipocalcemia di grado 4 CTCAE è stata osservata nel 3,4% dei pazienti trattati con sorafenib e nell’1,0% dei pazienti del gruppo placebo. Altre alterazioni di laboratorio clinicamente rilevanti osservate nello studio 5 sono riportate nella tabella 2. Tabella 2: Alterazioni negli esami di laboratorio emergenti dal trattamento segnalate nei pazienti con DTC (studio 5) nella fase in doppio cieco

Parametro di laboratorio (in% di campioni analizzati)	Sorafenib N=207			Placebo N=209
	Qualsiasi grado*	Grado 3*	Grado 4*	Qualsiasi grado*	Grado 3*	Grado 4*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia	30,9	0,5	0	23,4	0,5	0
Trombocitopenia	18,4	0	0	9,6	0	0
Neutropenia	19,8	0,5	0,5	12	0	0
Linfopenia	42	9,7	0,5	25,8	5,3	0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipokaliemia	17,9	1,9	0	2,4	0	0
Ipofosfatemia**	19,3	12,6	0	2,4	1,4	0
Patologie epatobiliari
Aumento della bilirubina	8,7	0	0	4,8	0	0
Aumento dell’ALT	58,9	3,4	1,0	24,4	0	0
Aumento dell’AST	53,6	1,0	1,0	14,8	0	0
Esami diagnostici
Aumento dell’amilasi	12,6	2,4	1,4	6,2	0	1,0
Aumento della lipasi	11,1	2,4	0	2,9	0,5	0

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0 ** L’eziologia dell’ipofosfatemia associata a sorafenib non è nota. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Non vi sono dati relativi all’uso di sorafenib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, incluse le malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Èstato dimostrato, nei ratti, che sorafenib e i suoi metaboliti attraversano la placenta, ed è prevedibile che sorafenib provochi effetti dannosi sul feto. Sorafenib non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che sia chiaramente necessario, e solo dopo un’attenta valutazione delle necessità della madre e del rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Allattamento Non è noto se sorafenib sia escreto nel latte materno. Nell’animale sorafenib e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Poiché sorafenib potrebbe danneggiare la crescita e lo sviluppo del neonato (vedere paragrafo 5.3), le donne devono sospendere l’allattamento al seno durante il trattamento con sorafenib. Fertilità Studi effettuati sull’animale mostrano che sorafenib può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di sorafenib (come tosilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Croscarmellosa sodica Cellulosa microcristallina Ipromellosa Sodio laurilsolfato Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa Macrogol (3350) Titanio diossido (E 171) Ferro ossido rosso (E 172)

Non ci sono trattamenti specifici in caso di sovradosaggio di sorafenib. La dose più alta del sorafenib studiata clinicamente è 800 mg due volte al giorno. Gli eventi avversi osservati in seguito a questo dosaggio erano principalmente diarrea e reazioni dermatologiche. In caso di sospetto sovradosaggio, sorafenib deve essere sospeso e, laddove necessario, iniziata una terapia di sostegno.