Navelbine 20 mg capsule molli 1 capsula

Pazienti adulti • In monoterapia, la dose raccomandata è la seguente: Prime tre somministrazioni 60 mg/m² di superficie corporea, in un’unica somministrazione settimanale. Somministrazioni successive Dopo la terza somministrazione si raccomanda di incrementare la dose di NAVELBINE capsule molli a 80 mg/m² in un’unica somministrazione settimanale, tranne in quei pazienti nei quali, durante le prime tre somministrazioni a 60 mg/m², la conta dei neutrofili risulti inferiore a 500/mm³ in un controllo o sia compresa tra 500 e 1.000/mm³ in più di un controllo.

Conta dei neutrofili durante le prime 3 somministrazioni a 60 mg/m²/settimana	Neutrofili > 1.000	Neutrofili ≥500 e < 1.000 (1 episodio)	Neutrofili ≥500 e < 1.000 (2 episodi)	Neutrofili < 500
Dose raccomandata per la 4a somministrazione	80	80	60	60

Cambiamento della dose Se, prima di ogni somministrazione alla dose di 80 mg/m², la conta dei neutrofili fosse inferiore a 500/mm³ o in più di un controllo fosse compresa fra 500 e 1.000/mm³, la somministrazione deve essere ritardata fino al ritorno alla normalità ematologica e la dose deve essere ridotta da 80 a 60 mg/m² alla settimana durante le 3 somministrazioni successive.

Conta dei neutrofili dopo la 4a somministrazione a 80 mg/m²/settimana	Neutrofili > 1.000	Neutrofili ≥500 e < 1.000 (1 episodio)	Neutrofili ≥500 e < 1.000 (2 episodi)		Neutrofili < 500
Dose raccomandata per la somministrazione successiva		80		60

È possibile incrementare nuovamente la dose da 60 a 80 mg/ m² alla settimana se non si riscontra una conta dei neutrofili inferiore a 500/mm³, o compresa tra 500 e 1.000/mm³ in più di un controllo, nel corso delle 3 somministrazioni a 60 mg/m², secondo quanto definito per le prime 3 somministrazioni. • Per i regimi combinati, la dose e lo schema posologico dovranno essere adattati al protocollo di trattamento. Sulla base degli studi clinici effettuati, la dose orale di 80 mg/m² è risultata corrispondente a 30 mg/m² della formulazione per via endovenosa e quella di 60 mg/m²/os a 25 mg/m²/ev. Questi dati hanno rappresentato la base per i regimi combinati che alternavano la forma iniettabile alla forma orale, migliorando i vantaggi per il paziente. Per i regimi combinati la dose e lo schema posologico dovranno essere adattati al protocollo di trattamento. Anche per pazienti con una superficie corporea ≥ 2 m² la dose totale non deve mai superare i 120 mg per settimana a 60 mg/m² e 160 mg per settimana a 80 mg/m². Somministrazione NAVELBINE deve essere assunta rigorosamente per via orale. Le capsule di NAVELBINE vanno assunte con un po’ d’acqua, e non devono essere né masticate, né succhiate, né dissolte. Si raccomanda l’assunzione con un po’ di cibo. Somministrazione a pazienti anziani Nell’esperienza clinica non si sono osservate differenze significative nella risposta di pazienti anziani, sebbene non si possa escludere una maggiore sensibilità in alcuni di questi pazienti. L’età non modifica la farmacocinetica di vinorelbine (vedere paragrafo 5.2). Somministrazione a bambini Poiché la sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state definite, l’utilizzo nei bambini non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1). Somministrazione a pazienti con insufficienza epatica NAVELBINE può essere somministrata ad una dose standard di 60 mg/m²/settimana in pazienti con patologia epatica lieve (bilirubina < 1,5 x ULN, e ALT e/o AST tra 1,5 e 2,5 x ULN). Nei pazienti con patologia epatica moderata (bilirubina da 1,5 a 3 x ULN, indipendentemente da ALT e AST), NAVELBINE deve essere somministrata alla dose di 50 mg/m²/settimana. La somministrazione di NAVELBINE a pazienti con grave patologia epatica non è raccomandata poiché in questa popolazione non ci sono dati sufficienti per determinare la farmacocinetica, l’efficacia e la sicurezza del prodotto medicinale (vedere paragrafi 4.4, 5.2). Somministrazione a pazienti con insufficienza renale Dal punto di vista farmacocinetico, non esiste razionale per la riduzione della dose di NAVELBINE in pazienti con insufficienza renale grave, dato il basso livello di escrezione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per la somministrazione di NAVELBINE si devono rispettare istruzioni specifiche (vedere paragrafo 6.6).

- Ipersensibilità nota al principio attivo (vinorelbine), altri alcaloidi della vinca o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Patologie che influenzino l’assorbimento in maniera significativa. - Pregressa resezione chirurgica significativa a livello dello stomaco e/o dell’intestino tenue. - Conta dei neutrofili < 1.500/mm³ o presenza di gravi infezioni in corso o recenti (nelle ultime 2 settimane). - Conta piastrinica < 100.000/mm³. - Allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Pazienti che richiedono ossigenoterapia per lungo tempo. - In combinazione con il vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenze speciali NAVELBINE deve essere prescritta da medici esperti nell’uso di chemioterapia con attrezzature per il monitoraggio dei farmaci citotossici. Se il paziente dovesse per errore masticare o succhiare la capsula, il liquido è un irritante. Procedere al risciacquo della bocca con acqua o preferibilmente con una normale soluzione salina. Se la capsula risultasse tagliata o danneggiata il liquido contenuto è un irritante e pertanto può determinare lesioni in caso di contatto con la pelle, con le mucose o con gli occhi. Le capsule danneggiate non devono essere ingerite e devono essere riportate in farmacia o al medico per poter essere distrutte in modo appropriato. In caso di contatto, lavarsi immediatamente con acqua o preferibilmente con una normale soluzione salina. In caso di vomito entro poche ore dall’assunzione del farmaco, non ripetere mai la somministrazione di questa dose. Una terapia di supporto con antagonisti 5HT₃ (es. ondansetron, granisetron) può ridurre la comparsa di questo (vedere paragrafo 4.5). NAVELBINE capsule molli è associata ad una maggiore incidenza di nausea/vomito rispetto alla formulazione endovenosa. È raccomandata una profilassi primaria con antiemetici. Questo medicinale contiene sorbitolo, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere capsule di questo medicinale. Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcool), inferiori a 100 mg per dose. Durante il trattamento si deve effettuare un rigoroso monitoraggio ematologico (determinazione dei livelli di emoglobina e conta di leucociti, neutrofili e piastrine il giorno di ogni nuova somministrazione). Il dosaggio deve essere stabilito sulla base del quadro ematologico. • In presenza di una conta di neutrofili inferiore a 1.500/mm³ e/o di una conta piastrinica inferiore a 100.000/mm³, il trattamento deve essere ritardato fino a normalizzazione del quadro ematologico. • Per incrementare la dose da 60 a 80 mg/m² alla settimana, dopo la terza somministrazione fare riferimento a quanto descritto nel paragrafo 4.2. • Se durante la terapia alla dose di 80 mg/m², si dovesse riscontrare ad un controllo ematologico una conta dei neutrofili inferiore a 500/mm³, o compresa tra 500 e 1.000/mm³ in più di un controllo, non solo la somministrazione deve essere ritardata, ma anche ridotta a 60 mg/m² alla settimana. È possibile incrementare nuovamente la dose da 60 mg/m² a 80 mg/m² alla settimana, facendo riferimento al paragrafo 4.2. Durante studi clinici in cui il trattamento era iniziato con 80 mg/m², alcuni pazienti hanno sviluppato complicanze legate ad una eccessiva neutropenia incluse quelle con uno scarso performance status. Si raccomanda pertanto di iniziare la terapia con 60 mg/m² e di aumentare ad 80 mg/m² se la dose è tollerata secondo quanto indicato nel paragrafo 4.2. In presenza di segni o sintomi di infezione, si deve effettuare un accurato controllo del paziente. Precauzioni d’impiego Si richiede particolare attenzione in caso di prescrizione a pazienti: • con anamnesi positiva per cardiopatie ischemiche (vedere paragrafo 4.8) • con uno scarso performance status. NAVELBINE non deve essere somministrata in concomitanza con trattamenti radioterapici nel caso in cui il fegato sia uno degli obiettivi della radioterapia. La somministrazione di questo prodotto è controindicata specificatamente in concomitanza con il vaccino per la febbre gialla e non ne è raccomandato l’uso in concomitanza con altri vaccini vivi attenuati. Si deve porre particolare attenzione quando si associa NAVELBINE con farmaci forti inibitori o induttori del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5) e l’associazione con fenitoina (come per tutti i citotossici) e con itraconazolo (come per tutti gli alcaloidi della vinca) non è raccomandata. NAVELBINE orale è stata studiata in pazienti con patologia epatica alle seguenti dosi: - 60 mg/m² in pazienti con patologia epatica lieve (bilirubina < 1,5 x ULN, e ALT e/o AST da 1,5 a 2,5 x ULN) - 50 mg/m² in pazienti con patologia epatica moderata (bilirubina tra 1,5 e 3 x ULN, indipendentemente dai livelli di ALT e AST). La sicurezza e la farmacocinetica della vinorelbine non cambiano in questi pazienti ai dosaggi testati. NAVELBINE orale non è stata studiata in pazienti con patologia epatica grave, pertanto l’uso in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2, 5.2). Dal punto di vista farmacocinetico, non esiste razionale per la riduzione della dose di NAVELBINE in pazienti con insufficienza renale, dato il basso livello di escrezione renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Interazioni comuni a tutti i citotossici: A causa dell’aumento di rischio di trombosi in caso di patologia tumorale, è frequente l’impiego di un trattamento anticoagulante. La grande variabilità intra-individuale della coagulazione durante la malattia e l’eventualità di interazioni fra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale richiedono, qualora si decidesse di trattare il paziente con anticoagulanti orali, un aumento della frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalized Ratio). • Uso concomitante controindicato: Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale. • Uso concomitante non raccomandato: Vaccini vivi attenuati (per il vaccino per la febbre gialla, vedere l’uso concomitante controindicato): rischio di malattia da vaccino generalizzata, che può essere fatale. Questo rischio è aumentato in pazienti già immunodepressi per la loro malattia. Si raccomanda l’uso di un vaccino inattivato, se esiste (poliomielite). Fenitoina: rischio di aggravamento delle convulsioni derivanti dalla riduzione dell’assorbimento intestinale di fenitoina causata dai farmaci citotossici o perdita di efficacia dei farmaci citotossici per l’aumentato metabolismo epatico causato dalla fenitoina. • Uso concomitante da prendere in considerazione: Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunodepressione con rischio di linfoproliferazione. Interazioni specifiche degli alcaloidi della vinca: • Uso concomitante non raccomandato: Itraconazolo: aumento della neurotossicità degli alcaloidi della vinca, a causa della diminuzione del loro metabolismo epatico. • Uso concomitante da considerare con attenzione: Mitomicina C: aumento del rischio di broncospasmo e dispnea, in rari casi è stata osservata una polmonite interstiziale. Poiché gli alcaloidi della vinca sono noti come substrati per la glicoproteina-P, e dal momento che non esistono studi specifici, si deve usare cautela quando si associa NAVELBINE con forti modulatori di questo trasportatore di membrana. Interazioni specifiche della vinorelbine: La combinazione di NAVELBINE con altri farmaci con tossicità nota a livello del midollo osseo può aggravare gli effetti avversi mielodepressivi. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica quando NAVELBINE viene somministrata insieme al cisplatino. Comunque, nel corso di terapia con NAVELBINE in combinazione con cisplatino, è stata riscontrata un’incidenza di granulocitopenia più alta di quella osservata con NAVELBINE in monoterapia. Non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando si associa NAVELBINE con diversi altri agenti chemioterapici (paclitaxel, docetaxel, capecitabina e ciclofosfamide somministrata per via orale). Poiché il citocromo CYP3A4 è principalmente coinvolto nel metabolismo di vinorelbine, l'associazione con potenti inibitori di questo isoenzima (es. ketoconazolo, itraconazolo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di vinorelbine mentre la combinazione con potenti induttori di questo isoenzima (es. rifampicina, fenitoina) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di vinorelbine. Farmaci antiemetici come gli antagonisti 5HT₃ (ondansetron, granisetron) non modificano la farmacocinetica di NAVELBINE capsule molli (vedere paragrafo 4.4). Un aumento dell’incidenza della neutropenia di grado 3/4 è stato suggerito da uno studio clinico di fase I in cui vinorelbine somministrata per via endovenosa era stata associata a lapatinib. In questo studio la dose raccomandata di vinorelbine al giorno 1 e al giorno 8 era di 22,5 mg/m² in uno schema posologico di 3 settimane in associazione con una somministrazione giornaliera di 1.000 mg di lapatinib. Questo tipo di associazione deve essere somministrato con cautela. Il cibo non modifica la farmacocinetica della vinorelbine.

La frequenza globale degli effetti indesiderati è stata determinata dagli studi clinici effettuati su 316 pazienti (132 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule e 184 pazienti con carcinoma mammario) che sono stati trattati con NAVELBINE secondo il regime posologico raccomandato (prime 3 somministrazioni a 60 mg/m²/settimana seguite da 80 mg/m²/settimana). Le reazioni avverse segnalate sono riportate di seguito, in base alla Classificazione per Sistemi e Organi e alla frequenza. Ulteriori reazioni avverse raccolte durante l’esperienza dopo la commercializzazione e dagli studi clinici sono state aggiunte, in accordo alla Classificazione MedDRA, con frequenza Non nota. Le reazioni sono state descritte utilizzando i criteri comuni di tossicità NCI.

Molto comune	≥1/10
Comune	≥1/100, <1/10
Non comune	≥1/1.000, <1/100
Raro	≥1/10.000, <1/1.000
Molto raro	<1/10.000
Non nota	La frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili

Effetti indesiderati riportati con NAVELBINE capsule molli: Esperienza pre-marketing: Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: depressione del midollo osseo con neutropenia, anemia e trombocitopenia, tossicità gastrointestinale con nausea, vomito, diarrea, stomatite e stipsi. Stanchezza e febbre sono inoltre state segnalate molto comunemente. Esperienza post-marketing: NAVELBINE capsule molli è utilizzata in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici quali cisplatino o capecitabina. Le classi per sistemi e organi coinvolte più frequentemente durante l’esperienza post-marketing sono: “Patologie del sistema emolinfopoietico”, “Patologie gastrointestinali” e “Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione”. Queste informazioni sono coerenti con l’esperienza pre-marketing. • Infezioni ed infestazioni Molto comuni: Infezioni batteriche, virali o micotiche senza neutropenia a diversa localizzazione G1-4: 12,7%; G3-4: 4,4%Comuni: Infezioni batteriche, virali o micotiche derivanti da depressione del midollo osseo e/o compromissione del sistema immunitario (infezioni da neutropenia) sono generalmente reversibili con un trattamento appropriato; Infezione da neutropenia: G3-4: 3,5% Non nota: Sepsi neutropenica, Setticemia complicata e a volte fatale, Grave sepsi talvolta con altre insufficienze organiche, Setticemia • Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni: Depressione midollare che si manifesta principalmente in neutropenia G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%, reversibile, e la tossicità è dose-limitante, Leucopenia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%, Anemia G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%, Trombocitopenia G1-2:10,8% Comuni: Neutropenia G4 associata a febbre oltre i 38 °C, compresa neutropenia febbrile: 2,8%, Non nota: Trombocitopenia G3-4, Pancitopenia • Patologie endocrine Non nota: Secrezione inadeguata di ormone antidiuretico (SIADH) • Disordini del metabolismo e della nutrizione: Molto comuni: Anoressia G 1-2: 34,5%; G 3-4: 4,1%; Non nota: Grave iponatriemia • Disturbi psichiatrici Comuni: Insonnia G1-2: 2,8% • Patologie del sistema nervoso: Molto comuni: Disturbi neurosensoriali G1-2: 11,1% in genere limitati alla perdita dei riflessi tendinei e non frequentemente gravi. Comuni: Disturbi neuromotori G1-4: 9,2%, G3-4: 1,3%, Cefalea: G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%, Capogiri: G1-4: 6%; G3-4: 0,6%, Disturbi del gusto: G1-2: 3,8% Non comuni: Atassia grado 3: 0,3% • Patologie dell’occhio Comuni: Compromissione della visione G1-2: 1,3% • Patologie cardiache Non comuni: Insufficienza cardiaca e disritmia cardiaca Non nota: Infarto miocardico in pazienti con anamnesi di malattie cardiache o fattori di rischio cardiaco. • Patologie vascolari Comuni: Ipertensione arteriosa G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3%, Ipotensione arteriosa G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6% • Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: Dispnea G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%, Tosse G1-2: 2,8% • Patologie gastrointestinali Molto comuni: Nausea G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3%, Vomito G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; un trattamento di supporto (come setroni rali) può ridurre l’insorgenza di nausea e vomito, Diarrea: G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7%, Stomatite: G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9%, Dolore addominale: G1-4: 14,2%, Stipsi: G1-4: 19%; G3-4: 0,9%. La prescrizione di lassativi può essere indicata in pazienti con anamnesi di stipsi e/o che hanno ricevuto un concomitante trattamento con morfina o morfinomimetici, Patologie gastriche: G1-4: 11,7% Comuni: Esofagite: G1-3: 3,8%; G3: 0,3%, Disfagia: G1-2: 2,3%; Non comuni: Ileo paralitico G3-4: 0,9% (fatale eccezionalmente). Il trattamento può essere ripreso dopo il recupero della normale motilità intestinale Non nota: Sanguinamento gastrointestinale • Patologie epatobiliari Comuni: Patologie epatiche G1-2: 1,3% Non nota: Aumento transitorio dei test di funzionalità epatica • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto comuni: Alopecia generalmente di natura lieve G1-2: 29,4% Comuni: Reazioni cutanee G1-2: 5,7% • Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: Artralgia, compreso il dolore della mascella, Mialgia G1-4: 7%, G3-4: 0,3% • Patologie renali e urinarie Comuni: Disuria G1-2: 1,6%, Altri sintomi genito-urinari: G1-2: 1,9% • Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni: Affaticamento/malessere G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%, Febbre: G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1% Comuni: Dolore, compreso quello in sede tumorale G1-4: 3,8%, G3-4: 0,6%, Brividi: G1-2: 3,8% • Esami diagnostici Molto comuni: Calo ponderale G1-4: 25%, G3-4: 0,3%, Comuni: Guadagno ponderale G1-2: 1,3% Per la formulazione endovena di Navelbine sono stati riportati i seguenti eventi avversi aggiuntivi: reazioni allergiche sistemiche, parestesia grave, debolezza agli arti inferiori,, alterazioni del battito cardiaco, arrossamento, estremità fredde, collasso, angina pectoris, broncospasmo, pneumopatia interstiziale, pancreatite, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Non ci sono sufficienti dati relativi all’uso di vinorelbine in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell’azione farmacologica del medicinale vi è un potenziale rischio di anomalie embrionali e fetali. Pertanto NAVELBINE non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il beneficio individuale atteso superi chiaramente il rischio potenziale. In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata dei rischi per il nascituro e deve essere monitorata attentamente. Deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica. Donne potenzialmente fertili Le donne potenzialmente fertili devono usare un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento e fino a tre mesi dopo il trattamento. Allattamento: Non è noto se vinorelbine viene escreta nel latte materno. L’escrezione di vinorelbine nel latte non è stata studiata negli animali da laboratorio. Non si può escludere un rischio per il neonato e pertanto l’allattamento con latte materno deve essere interrotto prima di iniziare la terapia con NAVELBINE (vedere paragrafo 4.3). Fertilità: Si consiglia agli uomini trattati con NAVELBINE di non procreare durante e per almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 4.3). Prima del trattamento si deve consigliare la conservazione dello sperma, a causa della possibilità di infertilità irreversibile come conseguenza del trattamento con vinorelbine.

Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero). Conservare nell'imballo originale sigillato.

Ogni capsula molle contiene 20 mg di vinorelbine come tartrato Ogni capsula molle contiene 30 mg di vinorelbine come tartrato Eccipienti con effetti noti: etanolo, sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Soluzione di riempimento: etanolo anidro, acqua depurata, glicerolo, macrogol 400 Capsula: gelatina, glicerolo 85%, anidrisorb 85/70 (contiene D-sorbitolo e 1,4-sorbitani), agenti coloranti E171 e E172 (rosso e/o giallo a seconda del dosaggio), trigliceridi a catena media, PHOSAL 53 MCT (fosfatidilcolina, gliceridi, etanolo). Inchiostro commestibile (E120, ipromellosa, propilenglicole).

Sintomi Il sovradosaggio con capsule molli potrebbe dar luogo a ipoplasia midollare, che può essere a volte associata a infezione, febbre, ileo paralitico e disturbi epatici. Procedura di emergenza Se il medico lo ritiene necessario, andrebbe instaurato un trattamento di supporto con trasfusioni di sangue, fattori di crescita e terapia antibiotica ad ampio spettro. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione epatica. Antidoto Non si conosce alcun antidoto per il sovradosaggio di NAVELBINE.