Navelbine 10 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flacone 1 ml

Esclusivamente per somministrazione endovenosa dopo idonea diluizione. La somministrazione intratecale di NAVELBINE può essere fatale. Istruzioni per l’uso e la manipolazione: vedere paragrafo 6.6. Si raccomanda di somministrare NAVELBINE con infusione di 6-10 minuti dopo diluizione in 20-50 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio al 5%. La somministrazione deve essere sempre seguita da un lavaggio della vena con almeno 250 ml di soluzione isotonica. Carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma mammario metastatico: In monoterapia la dose raccomandata è di 25-30 mg/m² in un’unica somministrazione settimanale. In polichemioterapia la dose raccomandata (25-30 mg/m²) viene normalmente mantenuta mentre viene ridotta la frequenza di somministrazione, ad esempio ai giorni 1 e 5 ogni 3 settimane o ai giorni 1 e 8 ogni 3 settimane, in accordo con il protocollo di trattamento. Utilizzo in pazienti anziani: Nell’esperienza clinica non si sono osservate differenze significative nei pazienti anziani (riguardo al tasso di risposta), ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni di questi pazienti. L’età non modifica la farmacocinetica di vinorelbine (vedere paragrafo 5.2). Utilizzo in pazienti con insufficienza epatica : La farmacocinetica di NAVELBINE non è modificata in pazienti con moderata o grave insufficienza epatica (bilirubina > 2xUNL e/o transaminasi > 5xUNL). Ciononostante come misura precauzionale si raccomanda di ridurre la dose a 20 mg/m² e di monitorare con attenzione i parametri ematologici in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Utilizzo in pazienti con insufficienza renale: Dal punto di vista farmacocinetico non esiste razionale per la riduzione della dose di NAVELBINE in pazienti con insufficienza renale, dato il basso livello di escrezione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Utilizzo nei bambini: Poiché la sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state definite, l’utilizzo nei bambini non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1).

• Ipersensibilità nota al principio attivo (vinorelbine), altri alcaloidi della vinca o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Conta neutrofili < 1.500/mm³ o gravi infezioni in corso o recenti (nelle ultime 2 settimane). • Conta piastrinica < 100.000/mm³. • In combinazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5). • Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Avvertenze speciali: NAVELBINE deve essere usata sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia antitumorale. Poiché l’inibizione del sistema ematopoietico è il rischio principale legato all’uso di NAVELBINE, un rigoroso controllo ematologico deve essere effettuato durante il trattamento (nella stessa giornata di ogni nuova somministrazione, determinare tasso di emoglobina, conta di leucociti, neutrofili e piastrine). La reazione avversa limitante la dose è principalmente la neutropenia. Questo effetto non è cumulativo, raggiunge il nadir tra i 7 ed i 14 giorni dopo la somministrazione ed è rapidamente reversibile in 5-7 giorni. In caso di conta dei neutrofili minore di 1.500/mm³ e/o di conta piastrinica inferiore a 100.000/mm³, il trattamento deve essere ritardato fino a normalizzazione del quadro ematologico. In presenza di segni o sintomi di infezione, si deve effettuare un accurato controllo del paziente. Precauzioni d’impiego: Si richiede particolare attenzione nel caso in cui la terapia sia somministrata a pazienti con anamnesi di cardiopatia ischemica (vedere paragrafo 4.8). La farmacocinetica di NAVELBINE non è modificata in pazienti con moderata o grave insufficienza epatica. Per l’adattamento del dosaggio in questo specifico gruppo di pazienti, vedere paragrafo 4.2. Non sussiste alcun razionale farmacocinetico per la riduzione della dose di NAVELBINE in pazienti con insufficienza renale, dato il basso livello di escrezione renale (vedere paragrafo 4.2). NAVELBINE non deve essere somministrata in concomitanza con radioterapia nel caso in cui il campo di trattamento includa il fegato. Questo prodotto è controindicato specificatamente in concomitanza con il vaccino per la febbre gialla e non ne è raccomandato l’uso in concomitanza con altri vaccini vivi attenuati. Si deve porre particolare attenzione quando si associa NAVELBINE con farmaci forti inibitori o induttori del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5 - Interazioni specifiche di vinorelbine) e l’associazione con fenitoina (come per tutti i citotossici) e con itraconazolo (come per tutti gli alcaloidi della vinca) non è raccomandata. Evitare accuratamente ogni contatto con gli occhi: se il contatto avviene con il prodotto sotto pressione c’è il rischio di grave irritazione e ulcerazione della cornea. In caso di contatto con gli occhi, praticare immediatamente un lavaggio abbondante con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). La malattia polmonare interstiziale è stata riportata più frequentemente nella popolazione giapponese. Si deve fare particolare attenzione con questa specifica popolazione.

Interazioni comuni a tutti i citotossici: A causa dell’aumento di rischio di trombosi in caso di patologia tumorale, è frequente l’impiego di un trattamento anticoagulante. La grande variabilità intra-individuale della coagulazione durante la malattia e l’eventualità di interazioni fra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale richiedono, qualora si decidesse di trattare il paziente con anticoagulanti orali, un aumento della frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalized Ratio). • Uso concomitante controindicato: Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3). • Uso concomitante non raccomandato: Vaccini vivi attenuati (per il vaccino per la febbre gialla, vedere l’uso concomitante controindicato): rischio di malattia da vaccino generalizzata, che può essere fatale. Questo rischio è aumentato in pazienti già immunodepressi per la loro malattia. Si raccomanda l’uso di un vaccino inattivato, se esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4). Fenitoina: rischio di aggravamento delle convulsioni derivanti dalla riduzione dell’assorbimento intestinale di fenitoina causata dai farmaci citotossici o perdita di efficacia dei farmaci citotossici per l’aumentato metabolismo epatico causato dalla fenitoina. • Uso concomitante da prendere in considerazione: Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunodepressione con rischio di linfoproliferazione. Interazioni specifiche degli alcaloidi della vinca . • Uso concomitante non raccomandato: Itraconazolo: aumento della neurotossicità degli alcaloidi della vinca, a causa della diminuzione del loro metabolismo epatico. • Uso concomitante da considerare con attenzione: Mitomicina C: aumento del rischio di broncospasmo e dispnea, in rari casi si è osservata polmonite interstiziale. Poiché gli alcaloidi della vinca sono noti come substrati per la glicoproteina P e dal momento che non esistono studi specifici, si deve usare particolare cautela quando NAVELBINE viene associata con forti modulatori di questo trasportatore di membrana. Interazioni specifiche di vinorelbine : • La combinazione di NAVELBINE con altri farmaci con tossicità nota a livello del midollo osseo può aggravare gli effetti avversi mielodepressivi. • Poiché il citocromo CYP3A4 è principalmente coinvolto nel metabolismo di vinorelbine, l'associazione con potenti inibitori di questo isoenzima (es. ketoconazolo, itraconazolo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di vinorelbine, mentre la combinazione con potenti induttori di questo isoenzima (es. rifampicina, fenitoina) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di vinorelbine. • L’associazione NAVELBINE-cisplatino per diversi cicli di trattamento non mostra alcuna interazione reciproca nei parametri farmacocinetici. Comunque, nel corso di terapia con NAVELBINE in combinazione con cisplatino, è stata riscontrata un’incidenza di granulocitopenia più alta di quella osservata con NAVELBINE in monoterapia. Un aumento dell’incidenza della neutropenia di grado 3/4 è stato suggerito da uno studio clinico di fase I in cui vinorelbine somministrato per via endovenosa era stata associata a lapatinib. In questo studio la dose raccomandata di vinorelbine al giorno 1 e al giorno 8 era di 22,5 mg/m² in uno schema posologico di 3 settimane in associazione con una somministrazione giornaliera di 1.000 mg di lapatinib. Questo tipo di associazione deve essere somministrato con cautela.

Le reazioni avverse riportate in più di un caso isolato sono elencate di seguito, in base alla Classificazione per Sistemi e Organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10), comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e molto rari (< 1/10.000), in accordo alla convenzione MedDRA sulla frequenza ed alla Classificazione per Sistemi e Organi. Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate sono: depressione del midollo osseo con neutropenia, anemia, disturbi neurologici, tossicità gastrointestinale con nausea, vomito, stomatite e stitichezza, aumenti transitori dei test di funzionalità epatica, alopecia e flebite locale. Ulteriori reazioni avverse raccolte durante l’esperienza dopo la commercializzazione e dagli studi clinici sono state aggiunte, in accordo alla Classificazione MedDRA, con frequenza Non nota. Informazioni dettagliate sulle reazioni avverse: Le reazioni sono descritte utilizzando la classificazione WHO (grado 1=G1; grado 2=G2; grado 3=G3; grado 4=G4; grado 1-4= G 1-4; grado 1-2=G1-2; grado 3-4=G3-4). • Infezioni ed infestazioni. Comuni: Infezioni batteriche, virali o fungine a diversa localizzazione (respiratoria, urinaria, tratto gastrointestinale, etc.) di intensità da lieve a moderata e di solito reversibili con un appropriato trattamento. Non comuni: Grave sepsi talvolta con altre insufficienze organiche, Setticemia; Molto rari: Setticemia complicata e talvolta fatale; Non nota: Sepsi neutropenia, Infezione neutropenica G3-4.• Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comuni: Depressione midollare che si manifesta principalmente come neutropenia (G3: 24,3%; G4: 27,8%) reversibile in 5-7 giorni e non cumulabile nel tempo, Anemia (G3-4: 7,4%); Comuni: Trombocitopenia (G3-4: 2,5%) può manifestarsi ma raramente di intensità grave; Non nota:Neutropenia febbrile, Pancitopenia, Leucopenia G1-4. • Disturbi del sistema immunitario. Non nota: Reazioni allergiche sistemiche come anafilassi, shock anafilattico o reazione di tipo anafilattoide. • Patologie endocrine. Non nota: Secrezione inadeguata di ormone antidiuretico (SIADH). • Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Rari: Grave iponatriemia; Non nota: Anoressia. • Patologie del sistema nervoso. Molto comuni: Disturbi neurologici che includono la perdita dei riflessi osteotendinei profondi (G3-4: 2,7%).Dopo trattamenti prolungati è stata riportata debolezza agli arti inferiori. Non comuni: Lo sviluppo di gravi parestesie con sintomatologia sensoriale e motoria è infrequente. Questi effetti sono generalmente reversibili. Non nota: Cefalea, Capogiri, Atassia. • Patologie cardiache. Rari: Cardiopatia ischemica (angina pectoris, infarto miocardico a volte fatale); Molto rari: Tachicardia, palpitazioni e disturbi del ritmo cardiaco; Non nota: Insufficienza cardiaca. • Patologie vascolari. Non comuni: Ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, rossore e freddo alle estremità; Rari: Grave ipotensione, collasso. • Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.Non comuni: Dispnea e broncospasmo possono manifestarsi in associazione al trattamento con NAVELBINE, così come con altri alcaloidi della vinca; Rari: È stata riportata pneumopatia interstiziale a volte fatale; Non nota: Tosse G1-2. • Patologie gastrointestinali. Molto comuni: Stomatiti (G1-4:15% con NAVELBINE in monoterapia). Nausea e vomito (G 1-2: 30,4% e G3-4: 2,2%). Una terapia con antiemetici può ridurne la comparsa. La stipsi è il sintomo principale (G3-4: 2,7%) che raramente progredisce fino ad ileo paralitico con NAVELBINE in monoterapia e (G3-4: 4,1%) con la combinazione di NAVELBINE e altri agenti chemioterapici. Comuni: Può comparire diarrea di norma da lieve a moderata; Rari: Ileo paralitico, il trattamento può essere ricominciato dopo il recupero della normale funzionalità intestinale. È stata riportata pancreatite. Non nota: Sanguinamento gastrointestinale, Grave diarrea, Dolore addominale. • Patologie epatobiliari. Molto comuni: Sono stati riportati aumenti transitori dei test di funzionalità epatica (G 1-2) senza sintomatologia clinica (SGOT in 27,6% e SGPT in 29,3%); Non nota: Patologia epatica. • Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comuni: Può manifestarsi alopecia, di solito di natura lieve (G3-4: 4,1% con NAVELBINE in monoterapia); Rari: Sono state riportate reazioni cutanee generalizzate con NAVELBINE; Non nota: Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare. • Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comuni: Artralgia inclusi dolori mascellari e mialgia. • Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comuni: Reazioni nel sito d’iniezione quali eritema, dolore urticante, decolorazione della vena, flebiti locali (G3-4: 3,7% con NAVELBINE in monoterapia); Comuni: Astenia, affaticamento, febbre, dolori in diverse sedi inclusi dolori al petto e in sede tumorale sono comparsi in pazienti in trattamento con NAVELBINE; Rari: Si è osservata necrosi locale. L’accurato posizionamento dell’ago o del catetere e l’infusione in bolo seguita da un lavaggio abbondante della vena possono ridurre questi effetti. Non nota: Brividi G1-2. • Esami diagnostici. Non nota: Calo ponderale. Per la formulazione orale di Navelbine sono stati riportati i seguenti eventi avversi aggiuntivi: disordini neuromotori, disordini del gusto, deficit visivo, insonnia, disfagia, esofagite, aumento di peso, disuria, altri sintomi genito-urinari. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: Non ci sono sufficienti dati relativi all’uso di vinorelbine in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell’azione farmacologica del medicinale vi è un potenziale rischio di anomalie embrionali e fetali. Pertanto NAVELBINE non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il beneficio individuale atteso superi chiaramente il rischio potenziale. In caso di gravidanza durante il trattamento la paziente deve essere informata dei rischi per il nascituro e deve essere monitorata attentamente. Deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica. Donne potenzialmente fertili: Le donne potenzialmente fertili devono usare un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento e fino a tre mesi dopo il trattamento. Allattamento: Non è noto se vinorelbine venga escreto nel latte materno. L’escrezione di vinorelbine nel latte non è stata studiata negli animali da laboratorio. Non si può escludere un rischio per il neonato e pertanto l’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare la terapia con NAVELBINE (vedere paragrafo 4.3). Fertilità: Si consiglia agli uomini trattati con NAVELBINE di non procreare durante e per almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento. Prima del trattamento si deve consigliare di conservare lo sperma, a causa della possibilità di una infertilità irreversibile come conseguenza del trattamento con vinorelbine.

Conservare tra +2°C e +8°C (in frigorifero), al riparo dalla luce (vedere paragrafo 6.3). Non congelare.

Principio attivo	FORMULAZIONE
	10 mg/1ml	50 mg/5 ml
vinorelbine tartrato (mg)	13.85	69.25
pari a vinorelbine (INN) base (mg)	10.00	50.00

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acqua per preparazione iniettabile

Sintomi Il sovradosaggio con NAVELBINE potrebbe dar luogo a ipoplasia midollare, che può essere a volte associata a infezione, febbre e ileo paralitico. Procedura di emergenza Deve essere istituito, secondo il giudizio del medico, un trattamento generale di supporto con trasfusioni di sangue, fattori di crescita e terapia con antibiotici ad ampio spettro a discrezione del medico. Antidoto Non è noto alcun antidoto in caso di sovradosaggio di NAVELBINE.